CN101357990B - 分子量可控且生物相容性好的蝌蚪形聚合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种分子量可控且生物相容性好的蝌蚪形聚合物及其制备方法。本发明中利用单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精作为大分子引发剂，在无水无氧的条件下，引发ε-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐聚合，得到基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物，其组成重量百分含量为：单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精4.3％-52.8％，ε-苄氧羰基-L-赖氨酸47.2％-95.7％。本发明蝌蚪形聚合物不仅具有能包载非水溶性药物的环糊精功能基团，而且聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的分子量可控，具有良好的生物相容性，因此可以应用在药物的控制释放和靶向传递领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用高分子材料技术领域的聚合物及其制备方法，特别涉及一种分子量可控且生物相容性好的蝌蚪形聚合物及其制备方法。
背景技术
β-环糊精是一个由7个吡喃葡萄糖组成的中空环状低聚糖化合物，具有疏水性的内腔、亲水性的外表和良好的生物相容性。它能选择结合多种客体分子，是仿酶研究中不可多得的半天然受体。近年来，将环糊精引入聚合物成为环糊精化学的研究热点之一。通过各种技术路线(如化学键合、聚合物链或基团包结、复合等)可将环糊精引入聚合物，制备得到一系列在生物医学工程、分离分析技术和环保等领域中具有广泛应用前景的新型功能材料。
经对现有技术的文献检索发现，Ma J.B.等报道了一种由单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精和聚乳酸经缩合反应得到的可生物降解的蝌蚪状聚合物(见《Journal of Controlled Release》，2005，V107，P158)。该共聚物具有亲水性的环糊精头和憎水性的聚乳酸尾构成的双亲性结构，可在水溶液中形成纳米体，有效封装蛋白质类药物。但由于聚乳酸的生物相容性不是很理想，限制了其作为药物载体在生物体内的应用。Nagata等报道了一种末端含有环糊精的多肽，并研究了其封装客体分子的pH响应性(见《Bulletin of the ChemicalSociety of Japan》，1994，V67，495)。即利用单-6-脱氧-6-氨基-环糊精的氨基引发L-谷氨酸-γ-甲酯的缩聚反应，得到了以β-环糊精为端基的包含若干L-谷氨酸-γ-甲酯单元的多肽分子，通过调节体系的pH，可实现其对客体分子从包裹到释放的转变，但该多肽的平均聚合度不能调控。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提出一种分子量可控且生物相容性好的蝌蚪形聚合物及其制备方法，即基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物及其制备方法，利用改性的端氨基β-环糊精作为引发剂，引发ε-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐的开环聚合，得到一系列分子量可控且具有良好生物相容性的以β-环糊精为头，聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸为尾的蝌蚪形聚合物。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明所涉及的分子量可控且生物相容性好的蝌蚪形聚合物，其包含的组分及重量百分含量为：单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精4.3％-52.8％，ε-苄氧羰基-L-赖氨酸47.2％-95.7％。
所述蝌蚪形聚合物，其结构式为：
即以β-环糊精为头，聚ε-苄氧羰基-L赖氨酸为尾的蝌蚪形聚合物。
本发明所涉及的分子量可控且生物相容性好的蝌蚪形聚合物的制备方法，是以单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精为大分子引发剂，ε-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐为单体，按摩尔比4/1～100/1配比，在强极性溶剂中，无水无氧条件下进行聚合反应，反应产物在乙醚中沉淀洗涤后，真空干燥，得到一系列不同分子量的基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物。
所述单体和引发剂的摩尔比介于4/1～100/1之间。
所述强极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N甲基吡咯烷酮中的一种。
所述聚合反应的温度介于0℃～40℃之间。
所述聚合反应的反应时间介于36～72小时之间。
所述聚合反应在惰性气体保护下进行。
所述基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物的分子量介于1900～26900之间。
本发明中所用引发剂单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精和单体ε-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐可以根据现有技术直接制备。
本发明的原理是：先用β-环糊精与对甲苯磺酰氯反应得到(6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精；再与乙二胺反应得到单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精；该含有单伯胺基团的β-环糊精可以引发ε-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐的开环聚合。其聚合机理是伯胺作为亲核试剂，进攻ε-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐，使其开环链增长，如果没有副反应发生，聚合物能够随着单体含量增加成线性的增长，如下反应式所示。该反应体系对杂质(如反应物的纯度和水等)非常敏感，少量的杂质就会诱发副反应的发生。反应过程中严格的除水和惰性气体保护，尽量减少副反应的发生，从而得到了分子量可控的最终产物。同时，本发明制得的蝌蚪形聚合物中，作为头的β-环糊精有着很好的生物相容性，为尾的聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸是生物降解高分子，对生物体无毒，无免疫源性，也具有良好的生物相容性。综上所述，本发明制得的蝌蚪形聚合物分子量可控且生物相容性好。
其中，R、R’分别为：
本发明合成了基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L赖氨酸的蝌蚪形聚合物，并通过核磁共振，凝胶色谱和荧光显微镜等确认了产物。
本发明利用单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精引发ε-苄氧羰基-L-赖氨酸内酸酐开环聚合，得到一系列不同分子量且具有良好生物相容性的以β-环糊精为头，聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸为尾的蝌蚪形聚合物。基于β-环糊精单元的功能性，该蝌蚪形聚合物可以有效的进行分子识别，包载疏水性药物，因此可以应用在药物的控制释放和靶向传递领域。
附图说明
图1为实施例3～6制备得到的基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物的核磁共振氢谱(溶剂：DMSO-d6)；
图2为实施例3～6制备的一系列基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物的细胞培养照片；
其中，A是基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物G1；B是基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物G2；C是基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物G3；D是基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物G4。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的实施例作详细说明：下述实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精的合成。
搅拌下，将30g(16.4mmol)β-环糊精溶于250mL水中，然后加入10mL氢氧化钠水溶液(8.2mol/L)并冷却至0℃，再缓慢滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液(2.3mol/L)，滴加完毕后在室温下继续反应2小时。然后用稀盐酸(2.6moI/L)中和至溶液pH＝6，过滤得沉淀物单(6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精粗产品，用高纯水重结晶两次后，在50℃下真空干燥48小时，得到白色粉末状的(6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精12.3g，产率为58.2％。
取30mL乙二胺于三口烧瓶中，加入上述制得的(6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精5.0g，通氮气保护，75℃下搅拌反应4小时后，冷却至室温，产物在大量丙酮中沉淀洗涤，然后在50℃下真空干燥72小时，得到淡黄色的单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精4.1g，产率为89.8％。
实施例2ε-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐的合成
将10gε-苄氧羰基-L-赖氨酸和5g三光气溶于150mL四氢呋喃中，在氮气保护下，50℃下反应1小时，自然冷却后，产物在大量石油醚中沉淀，然后在石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中重结晶三次，50℃真空干燥后得到白色块状的ε-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐5.2g，产率为88.6％。
实施例3基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物G1的合成
在无水无氧条件下，将76mg(0.0646mmol)单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精和2.0g(6.5mmol)N-苄氧羰基赖氨酸环内酸酐溶于70mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在室温和氮气保护下反应48小时，将反应产物用乙醚沉淀、抽滤、洗涤，在60℃真空干燥得目标产物1.4g，产率为79.1％。附图1中的G1是该产物的1H NMR图谱，溶剂为DMSO-d6，其中各个峰的归属在图谱中予以标明；该产物的分子量数据见表1。
实施例4基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L赖氨酸的蝌蚪形聚合物G2的合成
在无水无氧条件下，将240mg(0.2039mmol)单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精和2.0g(6.5mmol)N-苄氧羰基赖氨酸环内酸酐溶于70mL无水N，N-二甲基乙酰胺中，在室温和氮气保护下反应48小时，将反应产物用乙醚沉淀、抽滤、洗涤，在60℃真空干燥得目标产物1.3g，产率为54.7％。附图1中的G2是该产物的1H NMR图谱，溶剂为DMSO-d6，其中各个峰的归属在图谱中予以标明；该产物的分子量数据见表1。
实施例5基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L赖氨酸的蝌蚪形聚合物(G3)的合成
在无水无氧条件下，将763mg(0.6483mmol)单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精和2.0g(6.5mmol)N-苄氧羰基赖氨酸环内酸酐溶于70mL无水二甲基亚砜中，在室温和氮气保护下反应48小时，将反应产物用乙醚沉淀、抽滤、洗涤，在60℃真空干燥得目标产物1.3g，产率为52.8％。附图1中的G3是该产物的1H NMR图谱，溶剂为DMSO-d6，其中各个峰的归属在图谱中予以标明；该产物的分子量数据见表1。
实施例6基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物(G4)的合成
在无水无氧条件下，将1.879g(1.6313mmol)单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精和2.0g(6.5mmol)N-苄氧羰基赖氨酸环内酸酐溶于70mL无水N-甲基吡咯烷酮中，在室温和氮气保护下反应48小时，将反应产物用乙醚沉淀、抽滤、洗涤，在60℃真空干燥得目标产物1.6g，产率为44.1％。附图1中的G4是该产物的1H NMR图谱，溶剂为DMSO-d6，其中各个峰的归属在图谱中予以标明；该产物的分子量数据见表1。
表1：实施例3～6制备得到的基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物的分子量数据
| 聚合物样品 摩尔比 分子量M<sub>n</sub> 分子量M<sub>n</sub> 理论分子量 分子量分布 [M/I] (GPC) (<sup>1</sup>H NMR) M<sub>n</sub> PDI |
| G1 100 26900 — 27400 1.5 |
| G2 40 10100 19500 11700 1.5 |
| G3 10 60004 600 3800 1.7 |
| G4 4 1900 2100 2200 1.4 |
实施例7基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物的生物相容性实例：
通过旋涂法，将不同分子量的基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物分别制成薄膜，然后置于培养皿中，用紫外灯灭菌24小时；用含10％胎牛清的高糖型德百科改性培养液(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)在上述膜上培养海拉细胞(Hela cells)，37℃下培养72小时，培养环境的二氧化碳含量保持在5％(二氧化碳培养箱MCO-15AC)；然后用吖啶橙/溴化乙啶双染色法对细胞进行染色，具体步骤是：先吸出原来的培养液，用磷酸盐缓冲液(0.01mol)冲洗细胞三次后，在培养皿中加入磷酸盐缓冲液，然后用吖啶橙(5g/mL)和溴化乙啶(5g/mL)对细胞进行染色，染色后将染料和磷酸盐缓冲液吸出，再用磷酸盐缓冲液冲洗三次后，把四组样品分别置于荧光显微镜下观察。吖啶橙/溴化乙啶双染色法的原理是：吖啶橙能够进入拥有正常细胞膜的细胞中，与DNA结合显绿色/黄绿色荧光。附图2是这四组样品的荧光显微镜照片，照片中白色的椭圆是荧光显微镜照片中呈现绿色的细胞核，这是正常细胞核生长的形状，说明所用样品对细胞没有毒性，细胞可以在上面生长，表明本发明中的蝌蚪形聚合物具有良好的生物相容性。
Claims (5)
1.一种分子量可控且生物相容性好的蝌蚪形聚合物，其特征在于，包含的组分及重量百分含量分别为：单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精4.3％-52.8％，ε-苄氧羰基-L-赖氨酸47.2％-95.7％。
2.一种如权利要求1所述的分子量可控且生物相容性好的蝌蚪形聚合物的制备方法，其特征在于，以单(6-(2-氨乙基)胺-6-脱氧)-β-环糊精为大分子引发剂，ε-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐为单体，按摩尔比4/1～100/1配比，在强极性溶剂中，无水无氧条件下进行聚合反应，反应产物在乙醚中沉淀洗涤后，真空干燥，得到基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物；
所述聚合反应，其温度介于0℃～40℃之间，其时间介于36～72小时之间。
3.根据权利要求2所述的分子量可控且生物相容性好的蝌蚪形聚合物的制备方法，其特征是，所述强极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种。
4.根据权利要求2所述的分子量可控且生物相容性好的蝌蚪形聚合物的制备方法，其特征是，所述聚合反应，在惰性气体保护下进行。
5.根据权利要求2所述的分子量可控且生物相容性好的蝌蚪形聚合物的制备方法，其特征是，所述基于β-环糊精和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸的蝌蚪形聚合物的分子量介于1900～26900之间。
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