CN105884917B - 一种直链糊精基脂质体及其制备方法 - Google Patents

一种直链糊精基脂质体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种直链糊精基脂质体及其制备方法，属于淀粉精深加工领域。本发明基于直链糊精具有还原端这一特性，采用聚合度（DP）30‑35、分散性1.12‑1.25的直链糊精为原料，通过还原胺化将氨基引入到直链糊精分子的还原端，利用该端基胺化的直链糊精引发γ‑苄基‑L‑谷氨酸NCA开环聚合形成两亲性的直链糊精，并且通过纳米沉淀法制备出粒径为100‑250 nm的直链糊精基脂质体。本发明的制备工艺简单易操作，原料成本低廉易得到，且所制备的直链糊精基脂质体结构稳定性好，不易发生融合破裂，并具有良好的生物相容性、无毒性以及可生物降解等优点，在药物传递、基因治疗、生物成像、酶反应器等领域具有广阔的应用前景。

Description

一种直链糊精基脂质体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种高分子脂质体，特别涉及一种直链糊精基脂质体及其制备方法，属于淀粉精深加工领域。
背景技术
脂质体是由两亲性磷脂在水中自组装形成的一种双层膜结构，能同时包埋亲、疏水性物质，是目前深受关注的药物载体系统。但原料磷脂的分子量小、易氧化、易相变使得其脂质体膜结构稳定差，药物易泄露，限制了其应用。因此，本发明旨在利用自然界中来源广泛的生物大分子制备一种生物基高分子脂质体。
直链糊精是由支链淀粉经普鲁兰酶专一性地水解得到的线性生物大分子，可通过乙醇沉淀分级技术进行分子量的均一化处理，但其本身不具备两亲性。通过还原胺化反应可将其还原端定点修饰，原位引发NCA开环聚合反应形成两亲性直链糊精。相比与常规的疏水性修饰，端基化修饰引发的聚合反应更具有定点修饰性和分子量可控制性，可有效地获得一系列亲疏水比例不同的两亲性糊精，实现直链糊精基脂质体的制备。
发明内容
本发明的目的是针对小分子脂质体本身存在的问题，提供一种直链糊精基高分子脂质体及其制备方法。
本发明的技术方案，一种直链糊精基脂质体，包括乙胺化端基修饰的直链糊精以及由所述乙胺端基化的直链糊精为引发剂形成的两亲性直链糊精。
所述两亲性直链糊精基脂质体为通过纳米沉淀法制备得到的，粒径在100-250nm之间、双层膜厚度为7-10 nm的直链糊精基脂质体。
所述直链糊精基脂质体的制备方法，步骤为：采用乙二胺通过还原胺化反应对聚合度DP为30-35、分散系数为1.12-1.25的直链糊精进行端基氨基化修饰，之后通过该氨基化修饰的两亲性直链糊精引发γ-苄基-L-谷氨酸NCA的开环聚合反应，形成以直链糊精为亲水段、聚苄基谷氨酸为疏水段的两嵌段聚合物，然后通过纳米沉淀法制备得到所述直链糊精基脂质体。
具体步骤如下：
（1）端基乙胺化的直链糊精的制备：将乙二胺溶于二甲亚砜溶液中，得到体积浓度为0.2%-0.5%的乙二胺/DMSO溶液；加入按质量浓度计为2%-5%的直链糊精，混合均匀后置于50-60℃恒温水浴中通氮气搅拌反应48-72h，反应过程中每隔6h加入10-20mg硼氢化钠；待反应结束后用甲醇进行洗涤，过滤、干燥，获得端基乙胺化的直链糊精；
（2）两亲性直链糊精的制备：将步骤（1）获得的端基乙胺化的直链糊精作为大分子引发剂溶解于schlenk管中的无水DMSO溶液中，加入单体γ-苄基-L-谷氨酸NCA，使引发剂与单体的摩尔比为1:20-50，在25℃条件下聚合60-72h后倒入甲醇中终止反应，并用甲醇洗涤3次、过滤、35℃真空干燥48h获得两亲性直链糊精；
（3）直链糊精基脂质体的制备：将步骤（2）所得的两亲性直链糊精溶于二甲亚砜溶液中，使其浓度为8-10mg/mL，待完全溶解后加入超纯水使所获溶液中两亲性直链糊精的浓度为1-2mg/mL，200rpm搅拌20 min后用3500Da的透析袋透析，得到粒径为100-250nm的直链糊精基脂质体溶液。
所述直链糊精的制备过程为：将蜡质玉米淀粉分散于pH 5.0-6.0的0.05 mol/L的醋酸钠缓冲液中，使淀粉与缓冲液的质量/体积比为1%-5%，100℃糊化30min后置于高压灭菌锅中135℃高压糊化30min，待溶液冷却至50-60℃；加10-50 U/g普鲁兰酶进行脱支反应8-12h，沸水浴灭酶15 min，5000 rpm离心10 min得到上清液；量取与上清液相同体积的乙醇溶液，通过恒流泵以0.5 mL/min的速度将其逐渐添加到上清液中，搅拌8h 后4℃静置12h，8000 rpm 离心15 min后取上清液，继续以0.5mL/min的速度添加与上述相同体积的乙醇溶液，搅拌8h 后4℃静置12h，8000rpm 离心15min，沉淀于40℃烘箱干燥过夜获得聚合度为30-35，分散系数为1.12-1.25的直链糊精。
步骤（2）所开环聚合获得的两亲性直链糊精聚γ-苄基-L-谷氨酸的分子量在5000-6000 Da之间。
本发明的有益效果：
（1）通过本发明的制备方法，使得亲水性较强的直链糊精呈现两亲性，且两亲性的比例可以通过聚合反应的程度来控制，拓展了淀粉的应用，而且工艺简单易操作，疏水段部分具有良好的生物相容性。
（2）本发明的直链糊精基脂质体具有典型的双层膜结构，相比于传统的脂质体不易氧化，结构稳定，制备方法简单、易进行多功能化的组装。
（3）本发明制备的直链糊精基脂质体生物相容性好、无毒性以及可生物降解，在药物传递、基因治疗以及生物成像方面具有广阔的应用前景，并可以进一步制备成一种催化油水界面反应的酶反应器。
（4）采用端基胺化的直链糊精作为大分子引发剂，通过引发NCA开环聚合反应一步合成两亲性直链糊精，无需另外添加其他试剂，反应简单，可有效调控亲疏水比例从而实现直链糊精基脂质体的制备。
具体实施方式
下文将对本发明的技术方案作更为详尽的解释说明。但是，应当理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
如前所述，鉴于现有技术的诸多不足，本案发明人经过长期而深入的研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，详见下文。
本发明的一个方面提供了一种直链糊精基脂质体的制备方法，其原理是基于直链糊精具有还原端这一特性，采用聚合度为30-35，分散性为1.12-1.25的直链糊精为原料，通过还原胺化将氨基引入到直链糊精分子的还原端，并利用该端基胺化的直链糊精引发γ-苄基-L-谷氨酸NCA开环聚合形成两亲性的直链糊精，然后通过纳米沉淀法制备出粒径为100-250 nm的直链糊精基脂质体。
在较为具体的实施案例之中，所述制备方法包括如下具体步骤：
实施例1
所述直链糊精的制备过程为：将蜡质玉米淀粉分散于pH 5.0的0.05 mol/L的醋酸钠缓冲液中，使淀粉与缓冲液的质量/体积比为5%，100℃糊化30min后置于高压灭菌锅中135℃高压糊化30min，待溶液冷却至50℃；加50U/g普鲁兰酶进行脱支反应12h，沸水浴灭酶15min，5000 rpm离心10 min得到上清液；量取与上清液相同体积的乙醇溶液，通过恒流泵以0.5mL/min的速度将其逐渐添加到上清液中，搅拌8h后4℃静置12h，8000 rpm离心15min后取上清液，继续以0.5mL/min的速度添加与上述相同体积的乙醇溶液，搅拌8h后4℃静置12h，8000rpm离心15min，沉淀于40℃烘箱干燥过夜获得聚合度为35，分散系数为1.25的直链糊精。
（1）端基乙胺化的直链糊精的制备：将乙二胺溶于DMSO溶液中使其浓度为0.5%，加入5%的直链糊精，混合均匀后置于50℃恒温水浴中通氮气搅拌反应48h，反应过程中每隔6h加入15 mg硼氢化钠，待反应结束后用甲醇进行洗涤，过滤、干燥备用；
（2）两亲性直链糊精的制备：取干燥的端基乙胺化直链糊精溶于schlenk管中的无水DMSO溶液中，加入单体γ-苄基-L-谷氨酸NCA，使引发剂与单体的摩尔比为1:20，室温聚合60h后用甲醇终止反应，50%甲醇洗涤3次、过滤、35℃真空干燥48h获得两亲性直链糊精。
（3）直链糊精基脂质体的制备：称取两亲性直链糊精溶解在二甲亚砜溶液中，使其浓度为8-10mg/mL，将溶液置于漩涡振荡器中混合5 min后，用注射器缓慢匀速注入超纯水使其浓度为2mg/mL，200rpm搅拌20 min后，然后在纯水中用3500Da的透析袋透析除去二甲亚砜，得到直链糊精基脂质体溶液。
经透射电镜和激光粒度仪观察分析得到直链糊精基脂质体的平均粒径为150nm，双层膜厚度为7-10nm。
实施例2
所述直链糊精的制备过程为：将1%（w/v）蜡质玉米淀粉分散于pH6.0的0.05 mol/L的醋酸钠缓冲液中，100℃糊化30min，135℃再糊化30min，待溶液冷却至60℃，加10U/g 普鲁兰酶进行脱支反应8h，灭酶、离心取上清液，将上清用乙醇沉淀分级法进行分离获得的数均聚合度为30、分散系数为1.12的直链糊精备用。
（1）端基乙胺化的直链糊精的制备：将乙二胺溶于DMSO溶液中使其浓度为0.2%，加入2%的直链糊精，混合均匀后置于50℃恒温水浴中通氮气搅拌反应48h，反应过程中每隔6h加入10 mg硼氢化钠，待反应结束后用甲醇进行洗涤，过滤，干燥备用；
（2）两亲性直链糊精的制备：取干燥的端基乙胺化直链糊精溶于schlenk管中的无水DMSO溶液中，加入单体γ-苄基-L-谷氨酸NCA，使引发剂与单体的摩尔比为1:50，室温聚合72h后用甲醇终止反应，50%甲醇洗涤、过滤、真空干燥获得两亲性直链糊精。
（3）直链糊精基脂质体的制备：称取两亲性直链糊精溶解在二甲亚砜溶液中，使其浓度为10mg/mL，将溶液置于漩涡振荡器中混合5min后，用注射器缓慢匀速注入超纯水使其浓度为1mg/mL，200rpm搅拌20 min后在纯水中用3500Da的透析袋透析除去二甲亚砜，得到直链糊精基脂质体溶液。
经透射电镜和激光粒度仪观察分析得到直链糊精基脂质体的平均粒径为200 nm，双层膜厚度为7-10 nm。

Claims (5)

1.一种直链糊精基脂质体的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）端基乙胺化的直链糊精的制备：将乙二胺溶于二甲亚砜溶液中，得到体积浓度为0.2%-0.5%的乙二胺/DMSO溶液；加入按质量浓度计为2%-5%的直链糊精，混合均匀后置于50-60℃恒温水浴中通氮气搅拌反应48-72h，反应过程中每隔6h加入10-20mg硼氢化钠；待反应结束后用甲醇进行洗涤，过滤、干燥，获得端基乙胺化的直链糊精；
（2）两亲性直链糊精的制备：将步骤（1）获得的端基乙胺化的直链糊精作为大分子引发剂溶解于schlenk管中的无水DMSO溶液中，加入单体γ-苄基-L-谷氨酸NCA，使引发剂与单体的摩尔比为1:20-50，在25℃条件下聚合60-72h后倒入甲醇中终止反应，并用甲醇洗涤3次、过滤、35℃真空干燥48h获得两亲性直链糊精；
（3）直链糊精基脂质体的制备：将步骤（2）所得的两亲性直链糊精溶于二甲亚砜溶液中，使其浓度为8-10mg/mL，待完全溶解后加入超纯水使所获溶液中两亲性直链糊精的浓度为1-2mg/mL，200rpm搅拌20 min后用3500Da的透析袋透析，得到粒径为100-250nm的直链糊精基脂质体溶液。
2.根据权利要求1所述直链糊精基脂质体的制备方法，其特征在于步骤为：采用乙二胺通过还原胺化反应对聚合度DP为30-35、分散系数为1.12-1.25的直链糊精进行端基氨基化修饰；之后通过该氨基化修饰的两亲性直链糊精引发γ-苄基-L-谷氨酸NCA的开环聚合反应，形成以直链糊精为亲水段、聚苄基谷氨酸为疏水段的两嵌段聚合物；然后通过纳米沉淀法制备得到所述直链糊精基脂质体。
3.根据权利要求2所述直链糊精基脂质体的制备方法，其特征在于所述直链糊精的制备过程为：将蜡质玉米淀粉分散于pH 5.0-6.0的0.05 mol/L的醋酸钠缓冲液中，使淀粉与缓冲液的质量/体积比为1%-5%，100℃糊化30min后置于高压灭菌锅中135℃高压糊化30min，待溶液冷却至50-60℃；加10-50 U/g普鲁兰酶进行脱支反应8-12h，沸水浴灭酶15min，5000 rpm离心10 min得到上清液；量取与上清液相同体积的乙醇溶液，通过恒流泵以0.5 mL/min的速度将其逐渐添加到上清液中，搅拌8h 后4℃静置12h，8000 rpm 离心15min后取上清液，继续以0.5mL/min的速度添加与上述相同体积的乙醇溶液，搅拌8h 后4℃静置12h，8000rpm 离心15min，沉淀于40℃烘箱干燥过夜获得聚合度为30-35，分散系数为1.12-1.25的直链糊精。
4.根据权利要求1所述直链糊精基脂质体的制备方法，其特征在于：步骤（2）所开环聚合获得的两亲性直链糊精聚γ-苄基-L-谷氨酸的分子量在5000-6000 Da之间。
5.用权利要求1所述方法制备的直链糊精基脂质体，其特征在于：所述两亲性直链糊精基脂质体为通过纳米沉淀法制备得到的，粒径在100 -250nm之间、双层膜厚度为7-10 nm的直链糊精基脂质体。
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