CN101338004B - 一种杀菌聚合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种聚合物及其制备方法，该聚合物是由丙烯醛、丙烯酸、低烷烯基二酸或多元酸经共聚形成的的分子量大于1000的三元共聚物(丙烯醛、丙烯酸、低烷烯基二酸或多元酸)。
Description
技术领域：
本发明涉及一种杀菌聚合物及其制备方法，该聚合物是由丙烯醛、丙烯酸、或低烷烯基二酸或多元酸经共聚形成的的分子量大于1000的三元共聚物。
背景技术：
丙烯醛聚合物的研究最早见于澳大利亚格拉哈姆等于1988年申请的专利CN87108390，该专利中介绍了具有抗微生物活性的聚丙烯醛聚合物，聚合物的形成可以消除丙烯醛的低分子量的毒性和刺激性气味，同时保留了丙烯醛的生物活性。但由于聚丙烯醛极差的溶解性使它的应用受到限制，在专利CN1875039中用加入聚乙二醇加热的方法促使聚丙烯醛使其溶解，但溶解过程非常费时且稳定性差，在专利AU-A-11686/95中还提到用过氧化氢氧化使部分缩醛基氧化成羧基来提高其稳定性。在专利CN1291895中用丙烯酸和丙烯醛共聚来增加其溶解性，但随着丙烯醛比例的增加溶解性会降低，该专利中又提到用表面活性剂、酸化剂等提高聚合物的化学稳定性，在专利CN1347425、CN1617733中通过加入聚乙二醇、酚、多元醇和/或链烷醇的方法提高聚(丙烯醛、丙烯酸)的稳定性和杀菌活性，但根据实验研究发现，加入聚乙二醇、多元醇和/或链烷醇等后生物活性几乎没有增加。原有的缺陷依然存在，该类聚合物化学结构包括如下几种重复单元：
其中R为H，n为1或大于1的整数；
发明内容：
本发明的目的在于提供一种新的聚合物及其制备方法以克服上述缺陷。
本发明提供一种杀菌聚合物，该聚合物是由丙烯醛，丙烯酸，低烷烯基二酸或低烷烯基多元酸经共聚形成的的分子量为1000-10000的三元共聚物，结构包括如下任一单元的重复聚合结构或如下几种单元或全部单元的任意重复共聚结构，但并不局限于下列单元：
结构中m，n为1或大于1的整数，R为H、或-R1COOH，其中R1为C0～C10烷基、烯烷基以及具有双键的多元酸烷基；优选为C0～C5的烷基，更优选为C0～C2的烷基，最优选的R为(-CH2COOH)。
本发明的聚合物优选其中羧基的含量为0.15～7.5摩尔/公斤；分子量为1000～10000之间的聚合物，优选为1000～5000之间。
本发明的聚合物，其制备原料为：丙烯醛，丙烯酸和具有双键的多元酸，其中具有双键的多元酸为顺丁烯二酸、反丁烯二酸或戊烯二酸及其异构体。
优选的本发明的原料为丙烯酸，丙烯醛，和反(顺)丁烯二酸。
最优选的为丙烯酸，丙烯醛，反丁烯二酸。三者的摩尔比例为丙烯酸：丙烯醛：反丁烯二酸＝0-100：0-100：0-100，优选的为丙烯酸：丙烯醛：反丁烯二酸＝1-100：1-100：1-100，进一步优选的为丙烯酸：丙烯醛：反丁烯二酸＝1-98：1-50：1-50。更优选的三者的摩尔比例为丙烯酸：丙烯醛：反丁烯二酸＝40-90：10-50：1-10。特别优选的三者的摩尔比例为丙烯酸：丙烯醛：反丁烯二酸＝50-70：20-40：5-9。最优选的三者的摩尔比例为丙烯酸：丙烯醛：反丁烯二酸＝63：30：7。
本发明的优选的聚合物可以采用如下方法制备：将丙烯醛，丙烯酸和反丁烯二酸加入无水甲醇，通氮气排气，再加入过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流，反应液变为棕色粘稠液，减压浓缩至干，制得聚丙烯酸-丙烯醛-反丁烯二酸。
本发明还包括含有本发明聚合物的药物组合物，该组合物含有本发明的聚合物作为活性成分，以及药学上可接受的载体。本发明的聚合物可以与其他活性成分组合使用，作为抗菌或抗球虫的增效剂，只要它们不产生拮抗性。
本发明的药物组合物可配制成任何一种适宜的剂型，例如：口服制剂(如片剂、胶囊剂、口服液、混悬剂、丸剂、颗粒剂)，局部制剂(例如软膏、溶液和栓剂等)。本发明组合物可按照本领域中熟知的方法进行制备。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、矫味剂等；可制成缓释或控释制剂的缓控释载体等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。
本发明另一目的是在于提供本发明的聚合物在制备抗动物和人类细菌和寄生虫感染的药物中的应用。
本发明的聚合物的使用剂量可以根据活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，因此，本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，可以根据本发明聚合物或者组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明治疗感染的目的。有效剂量可以按照医生或药师的指导，以单一剂量形式给药或者以一定间隔分若干次给药或连续给药。
以上活性成分的剂量将因配方而异。然而，如果必要，也可以偏离上述用量，这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间或间隔。
本发明的聚合物增加了羧基的比重，使其溶解性增加。同时我们在体外的实验中已经测得其杀菌活性更高。
以下通过对比实验说明本发明的有益效果：
一、合成实验
对照药物(摩尔比为，丙烯酸：丙烯醛＝70：30)合成：：将新蒸馏过的丙烯醛24.55g和新蒸馏过的丙烯酸72.92g加入装有210ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入4.41g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流70小时，反应液变为棕色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得聚丙烯酸-丙烯醛命名为A1。
本发明具有代表性的药物(摩尔比为，丙烯酸：丙烯醛：反丁烯二酸＝63：30：7)的合成：将新蒸馏过的丙烯醛73.7g、新蒸馏过的丙烯酸198.8g和反丁烯二酸35.6g加入装有630ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入13.2g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流70小时，反应液变为棕色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得聚(丙烯酸、丙烯醛、反丁烯二酸)命名为A2。
二、溶解性对比实验：
分别称取由上述1、2中制得的聚(丙烯醛、丙烯酸)A1、聚(丙烯醛、丙烯酸、反丁烯二酸)A2，各2.40g，加入100ml水中，加热煮沸，观察现象并测PH；再用碳酸钠调至呈澄明液，最终将PH调为酸、碱性两组，相应的酸性溶液为B1、B2，碱性溶液为C1、C2，溶解情况结果见表1。
表1
三、毒性对比实验：
实验方法：小白鼠，体重18～22g，♀♂各半，实验前禁食12h，不禁水，小白鼠以十只为一组。将聚合物A1、A2分别配制成50％的溶液，分别以5000mg/kg体重和10000mg/kg体重两种剂量用注射器直接将溶液从口腔输送至小白鼠的胃里，因A2组聚合物10000mg/kg体重组小白鼠全部死亡，所以另外增加6500mg/kg体重、8000mg/kg体重组。给药后观察14天，实验结果见表2：
表2
四、杀菌效果对比实验：
实验方法：
1、细菌培养
将菌株划线接种于MH固体培养基培养24h，用灭菌枪头挑取单个菌落，接种于3mlMH肉汤培养基中，置于37℃恒温培养箱中培养18h。
2、细菌计数
取8支13×10mm灭菌试管依次编号为1～8，排列在试管架上。每个试管中加入灭菌的MH肉汤培养基9ml，然后在1号试管加入上述培养好的菌液1ml，混匀后，取1ml加入到2号试管中，再混匀后，取1ml加入到3号试管中，依次倍比稀释直至8号管。取5～8号试管做样品，每个试管取0.1ml菌液，涂布于灭菌的MH固体培养基培养皿中，每个样品重复操作3次。将培养皿置于37℃恒温培养箱中培养18h。取合适的培养皿样品进行计数，然后取平均值作为菌液浓度。
3、测定方法
标准菌液的准备：将培养好并计数的新鲜菌液，用MH肉汤培养基稀释，备用。
测定：取10支13×10mm灭菌试管依次编号为1～10，排列在试管架上。在1号试管加入上述调节稀释后菌液1.8ml，2～10号试管每管加入1ml菌液。取0.2ml聚合物样品加到1号试管中，混匀。从1号试管中取出1ml加到2号试管中，依次倍比稀释直至10号管，从10号管弃去1ml。将所有试管加塞，37℃培养箱培养18h后观察结果。
1)金黄色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为1.7×108cfu/ml，杀菌效果见表3。
表3
+代表杀死，代表未杀
2)大肠杆菌，大肠杆菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为5×106cfu/ml，杀菌效果见表4。
表4
+代表杀死，-代表未杀
3)绿脓杆菌，绿脓杆菌为标准菌株，菌的浓度为3.1×105cfu/ml cfu/ml，杀菌效果见表5。
表5
+代表杀死，-代表未杀
4)沙门氏菌，沙门氏菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为3.4×104cfu/ml，杀菌效果见表6。
表6
+代表杀死，-代表未杀
实验结论：
1、从表1结果可以看出A2比A1溶解性好，也就是在聚(丙烯醛、丙烯酸)中引入二元酸使原有聚合物的溶解性获得极大的提高，溶液的稳定性增加。
2、从表2中可以看出聚(丙烯醛、丙烯酸)在10000mg/kg体重的口服剂量下小白鼠死亡3只，可推测其LD50>10000mg/kg体重；聚(丙烯醛、丙烯酸、反丁烯二酸)在8000mg/kg体重的口服剂量下小白鼠死亡3只，在10000mg/kg体重的口服剂量下小白鼠10只全部死亡，可推测其LD50应在8000～10000mg/kg体重之间。聚(丙烯醛、丙烯酸、反丁烯二酸)比聚(丙烯醛、丙烯酸)毒性略增大，但两种聚合物都属于极低毒性药物。
3、从表3、表4、表5和表6中两种聚合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌和沙门氏菌的杀菌结果可以看出在酸性条件下聚(丙烯醛、丙烯酸、反丁烯二酸)与聚(丙烯醛、丙烯酸)的杀菌效果相当，但在碱性条件下，聚(丙烯醛、丙烯酸、反丁烯二酸)比聚(丙烯醛、丙烯酸)的杀菌效果好。而且无论哪种聚合物的杀菌效果在酸性条件下都比在碱性条件下的杀菌效果更好。本发明聚合物对人工诱导肉鸡大肠杆菌病治疗试验
试验材料：本发明聚合物由青岛康地恩集团提供；牛至油预混剂(购于潍坊加加牧业科技有限公司)，硫酸丁胺卡那(购于齐鲁制药有限公司)。
试验动物：选用500只1日龄初生重相近、精神活泼健康的AA+肉鸡。全程在育雏笼内饲养。饲料为自配粉料，自由饮水和采食，24h光照。
感染菌株：鸡埃希氏菌大肠杆菌O78(CVCC4904)标准菌株，购于中国兽药监察所。
实验：分组：取350只21日龄试验鸡随机分为10个组，每组35只鸡。
接种：每只鸡腹腔注射大肠埃希氏菌菌液1mL，诱导鸡发病。待鸡发病后投药治疗。
表7药物分组及剂量
| 编号 | 药物 | PH值 | 剂量 |
| 第一组 | 聚合物A2 | 7.18 | 500PPM饮水，连用7天，每日2次 |
| 第二组 | 聚合物A2 | 7.18 | 400PPM饮水，连用7天，每日2次 |
| 第三组 | 聚合物A2 | 7.18 | 300PPM饮水，连用7天，每日2次 |
| 第四组 | 聚合物A2 | 7.18 | 200PPM饮水，连用7天，每日2次 |
| 第五组 | 聚合物A1 | 7.11 | 400PPML饮水，连用7天，每日2次 |
| 第六组 | 硫酸丁胺卡那 | 210PPM(丁胺卡那)饮水，连用7天，每日2次 | |
| 第七组 | 硫酸丁胺卡那+聚合物A2 | 210PPM(丁胺卡那)+300PPM饮水，连用7天，每日2次 | |
| 第八组 | 牛至油 | 100PPM拌料，连用7天，每日2次 | |
| 第九组 | 感染不给药组 | ||
| 第十组 | 不感染不给药 |
试验组于24日龄攻毒，攻毒后12h在饮水中加入不同剂量的药物，连续用药7d，每日2次。
测定指标：计算各药物试验组死亡率、治愈率、有效率。
死亡率：凡在试验期间出现鸡大肠杆菌病的典型症状并死亡，心脏、肝脏可分离出大肠杆菌，判定为感染死亡，按死亡数计算死亡率；
治愈率：凡在试验期间，经饮水给药后精神状态恢复正常，不再出现食欲下降或不食，排黄色稀便等症状等临床症状均属治愈。根据治愈鸡数计算治愈率。
有效率；用药后，治愈的和没有死亡但有临床症状的鸡均为有效，按试验结束时存活鸡只数计算有效率。
结果：聚合物A2与聚合物A1、硫酸丁胺卡那、硫酸丁胺卡那+聚合物A2以及牛至油对大肠杆菌治疗效果的比较见表8。
表8
| 组别 | 一组 | 二组 | 三组 | 四组 | 五组 | 六组 | 七组 | 八组 | 九组 | 十组 | 鸡死亡数(只) | 剩余鸡数(只) |
| 药品名 | 聚合物A2 | 聚合物A2 | 聚合物A2 | 聚合物A2 | 聚合物A1 | 硫酸丁胺卡那霉素 | 硫酸丁胺卡那+聚合物A2 | 牛至油 | 感染不给药组 | 不感染不给药 | ||
| 总数 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 | 350 | |
| 攻毒后0～12h死亡 | 1 | 3 | 1 | 3 | 1 | 4 | 1 | 4 | 0 | 0 | 18 | 332 |
| 开始用药鸡只数 | 34 | 32 | 34 | 32 | 34 | 31 | 34 | 31 | 35 | 35 | 332 | |
| 用药第一天死亡数 | 1 | 1 | 2 | 4 | 1 | 4 | 1 | 1 | 1 | 0 | 16 | 316 |
| 用药第二天死亡数 | 0 | 0 | 2 | 2 | 1 | 0 | 0 | 1 | 2 | 0 | 8 | 308 |
| 用药第三天死亡数 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 5 | 303 |
| 用药第四天死亡数 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 | 3 | 300 |
| 用药第五天死亡数 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 | 3 | 297 |
| 用药第六天死亡数 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 | 3 | 294 |
| 用药第七天死亡数 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 2 | 292 |
| 用药期死亡总数(25～32日龄) | 1 | 1 | 6 | 7 | 3 | 4 | 2 | 3 | 13 | 0 | 40 | |
| 停药后死亡数(33-42日龄) | 0 | 0 | 1 | 0 | 3 | 2 | 0 | 3 | 2 | 0 | 11 | 281 |
| 用药后总死亡数(26-42日龄) | 1 | 1 | 7 | 7 | 6 | 6 | 2 | 6 | 15 | 0 | 51 | |
| 剩余鸡只数 | 33 | 31 | 27 | 25 | 28 | 25 | 32 | 25 | 20 | 35 | 281 | |
| 正常鸡只数 | 28 | 25 | 20 | 16 | 25 | 18 | 26 | 17 | 11 | 35 | 221 | |
| 病弱鸡只数 | 5 | 6 | 7 | 9 | 3 | 7 | 6 | 8 | 9 | 0 | 60 | |
| 死亡率(％) | 2.94 | 3.13 | 20.59 | 21.88 | 17.65 | 19.35 | 5.88 | 19.35 | 42.86 | 0 |
| 治愈率(％) | 82.35 | 78.13 | 58.82 | 50.00 | 73.53 | 58.06 | 76.47 | 54.84 | 31.43(自愈) | 0 | ||
| 有效率(％) | 97.06 | 96.87 | 79.41 | 78.12 | 82.35 | 80.65 | 94.12 | 80.65 |
注：死亡率＝用药后至出栏鸡总死亡只数/用药前鸡只数；治愈率＝用药后至出栏正常鸡只数/用药前鸡只数；有效率＝用药后至出栏剩余鸡只数/用药前鸡只数；病弱鸡表现为：精神萎靡、羽毛松乱或垂翼、两眼闭合、食欲减退、消瘦、关节肿大，不能站立，体重在1000g。
结论：由表8可以看出：
1.表8中第二组和第五组分别为等剂量聚合物A2和聚合物A1组，结果显示：A2组和A1组的死亡率分别为3.13％、17.65％，治愈率分别为78.13％、73.53％，有效率分别为：96.87％、82.35％，聚合物A2的效果明显优于聚合物A1。
2.表8中第一组、第二组、第六组和第八组中可以看出，使用聚合物A2剂量在400PPM以上，死亡率远低于210PPM的硫酸丁胺卡那组和100PPM的牛至油组，治疗效果和有效率也明显优于硫酸丁胺卡那组和牛至油组，具显著差异；聚合物A2在300PPM组效果和210PPM的硫酸丁胺卡那霉素和100PPM的牛至油相当，无显著差异。
3.表8中第六组和第七组比较显示聚合物A2对硫酸丁胺卡那霉素在治疗大肠杆菌病具有显著增效作用。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
对照药：(丙烯酸：丙烯醛(mol)＝95：5)：将新蒸馏过的丙烯醛3.25g和新蒸馏过的丙烯酸79.27g加入装有520ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入4.74g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流50小时，反应液变为淡黄色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得聚(丙烯酸、丙烯醛)命名为A3。
本发明药(丙烯酸：丙烯醛：反丁烯二酸(mol)＝90：5：5)：将新蒸馏过的丙烯醛3.89g、新蒸馏过的丙烯酸90.08g和反丁烯二酸8.06g加入装有590ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入5.04g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流50小时，反应液变为淡黄色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得聚(丙烯酸、丙烯醛、反丁烯二酸)命名为A4。
溶解性对比实验：
结果见表9。
表9
毒性对比实验：
结果见表10：
表10
杀菌效果对比实验：
1)金黄色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为2.5×106cfu/ml，杀菌效果见表11。
表11
+代表杀死，-代表未杀
2)大肠杆菌，大肠杆菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为2×108cfu/ml，杀菌效果见表12。
表12
+代表杀死，-代表未杀
3)绿脓杆菌，绿脓杆菌为标准菌株，菌的浓度为1.7×105cfu/ml cfu/ml，杀菌效果见表13。
表13
+代表杀死，-代表未杀
4)沙门氏菌，沙门氏菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为1.9×105cfu/ml，杀菌效果见表14。
表14
+代表杀死，-代表未杀
实施例2
对照药(丙烯酸：丙烯醛(mol)＝90：10)：将新蒸馏过的丙烯醛7.04g和新蒸馏过的丙烯酸81.43g加入装有530ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入5.47g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流50小时，反应液变为淡黄色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得聚(丙烯酸、丙烯醛)A5。
本发明药(丙烯酸：丙烯醛：反丁烯二酸(mol)＝85：10：5)：将新蒸馏过的丙烯醛8.05g、新蒸馏过的丙烯酸87.91g和反丁烯二酸8.34g加入装有570ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入5.18g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流50小时，反应液变为淡黄色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得聚(丙烯酸、丙烯醛、反丁烯二酸)A6。
溶解性对比实验：
结果见表15。
表15
毒性对比实验：
结果见表16：
表16
杀菌对比实验：
1)金黄色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为5.0×107cfu/ml，杀菌效果见表17。
表17
+代表杀死，-代表未杀
2)大肠杆菌，大肠杆菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为3.5×107cfu/ml，杀菌效果见表18。
表18
+代表杀死，-代表未杀
3)绿脓杆菌，绿脓杆菌为标准菌株，菌的浓度为2.8×105cfu/ml cfu/ml，杀菌效果见表19。
表19
+代表杀死，-代表未杀
4)沙门氏菌，沙门氏菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为2.1×105cfu/ml，杀菌效果见表20。
表20
+代表杀死，-代表未杀
实施例3
对照药(丙烯酸：丙烯醛(mol)＝80：20)：将新蒸馏过的丙烯醛39.15g和新蒸馏过的丙烯酸201.24g加入装有600ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入12.78g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流60小时，反应液变为黄色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得聚(丙烯酸、丙烯醛)A7。
本发明药(丙烯酸：丙烯醛：反丁烯二酸(mol)＝72：20：8)：将新蒸馏过的丙烯醛42.99g、新蒸馏过的丙烯酸198.9g和反丁烯二酸35.58g加入装有570ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入11.73g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流60小时，反应液变为黄色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得聚丙烯酸、丙烯醛、反丁烯二酸)A8。
溶解性对比实验：
结果见表21。
表21
毒性对比实验：
结果见表22：
表22
杀菌效果对比实验：
1)金黄色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为5.8×106cfu/ml，杀菌效果见表23。
表23
+代表杀死，-代表未杀
2)大肠杆菌，大肠杆菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为2.0×107cfu/ml，杀菌效果见表24。
表24
+代表杀死，-代表未杀
3)绿脓杆菌，绿脓杆菌为标准菌株，菌的浓度为2.0×105cfu/ml cfu/ml，杀菌效果见表25。
表25
+代表杀死，-代表未杀
4)沙门氏菌，沙门氏菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为9.1×104cfu/ml，杀菌效果见表26。
表26
+代表杀死，-代表未杀
实施例4
对照药(丙烯酸：丙烯醛(mol)＝75：25)：将新蒸馏过的丙烯醛47.64g和新蒸馏过的丙烯酸183.75g加入装有540ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入11.43g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流65小时，反应液变为黄色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得聚(丙烯酸、丙烯醛)命名为A9。
本发明药(丙烯酸：丙烯醛：反丁烯二酸(mol)＝65：25：10)：将新蒸馏过的丙烯醛56.91g、新蒸馏过的丙烯酸190.23g和反丁烯二酸47.13g加入装有570ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入12.30g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流65小时，反应液变为黄色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得聚(丙烯酸、丙烯醛、反丁烯二酸)命名为A10。
溶解性对比实验：
结果见表27。
表27
毒性对比实验：
结果见表28：
表28
杀菌对比实验：
1)金黄色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为8.2×106cfu/ml，杀菌效果见表29。
表29
+代表杀死，-代表未杀
2)大肠杆菌，大肠杆菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为8.4×106cfu/ml，杀菌效果见表30。
表30
+代表杀死，-代表未杀
3)绿脓杆菌，绿脓杆菌为标准菌株，菌的浓度为1.3×106cfu/ml cfu/ml，杀菌效果见表31。
表31
+代表杀死，-代表未杀
4)沙门氏菌，沙门氏菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为3.3×105cfu/ml，杀菌效果见表32。
表32
+代表杀死，-代表未杀
实施例5
对照药(丙烯酸：丙烯醛(mol)＝65：35)：将新蒸馏过的丙烯醛69.72g和新蒸馏过的丙烯酸166.44g加入装有500ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入10.98g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流75小时，反应液变为深棕色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得聚(丙烯酸、丙烯醛)命名为A11。
本发明药(丙烯酸：丙烯醛：反丁烯二酸(mol)＝55：35：10)：将新蒸馏过的丙烯醛78.12g、新蒸馏过的丙烯酸157.80g和反丁烯二酸46.23g加入装有590ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入9.48g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流75小时，反应液变为深棕色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得聚(丙烯酸、丙烯醛、反丁烯二酸)命名为A12。
溶解性对比实验：
结果见表33。
表33
毒性对比实验：
结果见表34：
表34
杀菌效果对比实验：
实验
1)金黄色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为3.2×108cfu/ml，杀菌效果见表35。
表35
+代表杀死，-代表未杀
2)大肠杆菌，大肠杆菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为1.6×107cfu/ml，杀菌效果见表36。
表36
+代表杀死，-代表未杀
3)绿脓杆菌，绿脓杆菌为标准菌株，菌的浓度为2.5×106cfu/ml cfu/ml，杀菌效果见表37。
表37
+代表杀死，-代表未杀
4)沙门氏菌，沙门氏菌为取自圈养鸡场鸡肠道分离菌，菌的浓度为9.2×104cfu/ml，杀菌效果见表38。
表38
+代表杀死，-代表未杀
实施例6
聚丙烯醛，丙烯酸，顺丁烯二酸的制备
本发明药(丙烯酸：丙烯醛：顺丁烯二酸(mol)＝80：15：5)将新蒸馏过的丙烯醛29.20g、新蒸馏过的丙烯酸200.22g和顺丁烯二酸20.16g加入装有800ml无水甲醇的三口瓶中，通氮气排气，再加入10.55g过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流75小时，反应液变为淡黄色粘稠液，减压浓缩至干，50～100℃继续维持24小时，制得数均分子量大于1000的聚(丙烯酸、丙烯醛、顺丁烯二酸)。
实施例7
聚丙烯醛，丙烯酸，反戊烯二酸的制备方法同实施例1。
实施例8
聚丙烯醛，丙烯酸，顺戊烯二酸的制备同实施例1。
Claims (5)
1.一种杀菌聚合物，所述聚合物是由丙烯酸，丙烯醛和反丁烯二酸为原料经共聚反应制成的分子量为1000-10000的三元共聚物，结构包括(A)，(C)，(D)，(E)任一单元的重复聚合结构或几种单元或全部单元的任意重复共聚结构：
结构中m，n为1或大于1的整数，R为-COOH，其中丙烯酸∶丙烯醛∶反丁烯二酸三者的摩尔比例为50-70∶20-40∶5-9。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其中丙烯酸，丙烯醛和反丁烯二酸，三者的摩尔比例为丙烯酸∶丙烯醛∶反丁烯二酸＝63∶30∶7。
3.权利要求1所述的聚合物在制备抗动物和人类细菌感染药物中的应用。
4.含有权利要求1的聚合物的药物组合物。
5.权利要求1所述的聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将丙烯醛，丙烯酸和反丁烯二酸加入无水甲醇，通氮气排气，再加入过氧化苯甲酰，在氮气保护下加热回流，反应液变为棕色粘稠液，减压浓缩至干，制得聚丙烯酸-丙烯醛-反丁烯二酸。
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