CN101331104B - 旋光性(4e)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸或其碱性氨基酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供能够以高收率和高光学纯度且简便的操作制得旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸、其碱性氨基酸盐或旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸酯的方法。该方法是使旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐从包含(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的旋光异构体混合物和旋光性的碱性氨基酸或其盐的溶剂溶液析出后，使旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐进行脱盐反应，获得旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸。进一步使其进行酯化反应，获得旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸酯。

Description

旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸或其碱性氨基酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及作为农药、医药品等的中间体有用的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸、其碱性氨基酸盐或旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸酯的制备方法。
背景技术
作为外消旋体等旋光异构体混合物的光学离析法，例如已知有以下的方法。
(1)从外消旋体的优先结晶法。
(2)采用光学离析试剂的非对映异构体法。
(3)利用填充了旋光性物质的柱色谱法的分馏法。
(4)利用酶反应的立规性的分馏法。
(5)采用旋光性膜的分馏法。
这些方法未确立关于旋光异构体混合物的种类与适合于该旋光异构体混合物的光学离析的方法的关系的规律性。因此，进行旋光异构体混合物的光学离析时，必须针对每种旋光异构体混合物探讨各种方法及条件，确认是否可行。
作为(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的旋光异构体混合物的光学离析法，提出了以下的方法。
(A)使用识别R体的来自猪肝脏的酯酶的利用酶反应的立规性的分馏法(参照专利文献1)。
(B)作为光学离析试剂使用作为旋光性生物碱的辛可尼丁的非对映异构体法，该方法是在外消旋体和辛可尼丁中加入三乙胺，使盐从四氢呋喃中析出，再于丙酮中进行2次重结晶的方法(参照专利文献2)。
但是，不论是哪种方法收率和光学纯度都不充分，存在操作麻烦等问题。
专利文献1：国际公开第01/09079号文本
专利文献2：国际公开第02/08172号文本
发明的揭示
本发明提供以高收率及高光学纯度且简便的操作可制备旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸、其碱性氨基酸盐或旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸酯的方法。
即，本发明的技术内容如下所述。
(1)旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐的制备方法，使旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐从包含(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的旋光异构体混合物和旋光性的碱性氨基酸或其盐的溶剂溶液(solventsolution)析出。
(2)上述(1)记载的制备方法，溶剂溶液是使(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的旋光异构体混合物和旋光性的碱性氨基酸或其盐溶于溶剂而生成的溶剂溶液，或是使通过使旋光性的碱性氨基酸或其盐作用于(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的旋光异构体混合物而生成的生成物溶于溶剂而获得的溶剂溶液。
(3)上述(1)或(2)记载的制备方法，(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的旋光异构体混合物是(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的外消旋体。
(4)上述(1)～(3)中任一项记载的制备方法，旋光性的碱性氨基酸为L-(+)-赖氨酸。
(5)上述(1)～(4)中任一项记载的制备方法，旋光性的(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸为S体。
(6)上述(1)～(5)中任一项记载的制备方法，溶剂溶液为含醇类的溶剂的溶液。
(7)上述(1)～(5)中任一项记载的制备方法，溶剂溶液为含酮类的溶剂的溶液。
(8)上述(1)～(5)中任一项记载的制备方法，溶剂溶液为含醇类及酮类的溶剂的溶液。
(9)旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐的制备方法，使通过上述(1)～(8)中任一项记载的制备方法获得的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐溶于溶剂，获得旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸的溶剂溶液后，使旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐从该溶剂溶液析出。
(10)旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的制备方法，使通过上述(1)～(9)中任一项记载的制备方法获得的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐进行脱盐反应。
(11)旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐的制备方法，使旋光性的碱性氨基酸作用于通过上述(10)记载的制备方法获得的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸。
(12)旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的制备方法，使旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸和L-(+)-赖氨酸的盐进行脱盐反应。
(13)(S)-(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的制备方法，使(S)-(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸和L-(+)-赖氨酸的盐进行脱盐反应。
(14)旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸酯的制备方法，使醇类与通过上述(10)或(12)记载的制备方法获得的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸反应。
(15)上述(14)记载的制备方法，旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸为S体。
(16)旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸和碱性氨基酸的盐。
(17)(S)-(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸和L-(+)-赖氨酸的盐。
本发明能够以高收率及高光学纯度且简便的操作制备旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸、其碱性氨基酸盐或旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸酯。
实施发明的最佳方式
本发明的(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸(以下称为4-戊烯酸衍生物)、其碱性氨基酸(以下称为4-戊烯酸衍生物盐)及(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸酯(以下称为4-戊烯酸酯衍生物)的制备可通过依次进行以下的(a)～(f)的各工序而实施。
(a)调制包含4-戊烯酸衍生物的旋光异构体混合物及旋光性的碱性氨基酸或其盐的溶剂溶液。
(b)使旋光性的4-戊烯酸衍生物盐从该溶剂溶液析出。
(c)根据需要使在所述(b)工序获得的旋光性4-戊烯酸衍生物盐再次析出。
(d)根据需要使在所述(b)或(c)工序获得的4-戊烯酸衍生物盐的析出物进行脱盐反应，获得旋光性4-戊烯酸衍生物。
(e)根据需要精制在所述(d)工序获得的旋光性4-戊烯酸衍生物。
(f)使在所述(d)或(e)工序获得的旋光性4-戊烯酸衍生物与醇类进行酯化反应，获得旋光性4-戊烯酸酯衍生物。
所述(a)工序中，例如通过(a-1)或(a-2)的方法调制溶剂溶液。
(a-1)使4-戊烯酸衍生物的旋光异构体混合物和旋光性的碱性氨基酸或其盐溶于溶剂，使溶剂溶液生成。
(a-2)使旋光性的碱性氨基酸或其盐作用于4-戊烯酸衍生物的旋光异构体混合物而生成的生成物溶于溶剂。
作为(a)工序中的4-戊烯酸衍生物的旋光异构体混合物，可例举4-戊烯酸衍生物的R体和S体的混合物(特好的是作为R体和S体的1∶1(摩尔比)混合物的外消旋体)。此外，该旋光异构体混合物中可含有作为4位异构体的(4Z)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的旋光异构体的1或2种以上。
4-戊烯酸衍生物的外消旋体例如可通过国际公开第2004/052828号文本记载的方法制备。
作为旋光性碱性氨基酸，可例举旋光性赖氨酸、旋光性精氨酸、旋光性组氨酸等。从易获得及成本的角度考虑，优选L-(+)-赖氨酸。
L-(+)-赖氨酸或其盐可以无水物、一水合物、水合物、50％水溶液、一盐酸盐、二盐酸盐等形态获得。
相对于旋光异构体混合物所含的具有目标立体结构的4-戊烯酸衍生物的量，旋光性碱性氨基酸或其盐的量较好为0.1～5倍摩尔，更好为0.8～3倍摩尔，再好为0.9～2倍摩尔。例如，对外消旋体进行光学离析时，外消旋体总量的1/2倍摩尔为具有目标立体结构的4-戊烯酸衍生物的量。
作为溶剂，可例举水及有机溶剂。溶剂可以是单独1种溶剂也可以是2种以上的混合溶剂。
作为有机溶剂，较好的是不与4-戊烯酸衍生物、旋光性的碱性氨基酸、4-戊烯酸衍生物盐反应的溶剂。
溶剂优选采用与在后述的析出及结晶化操作中使用的溶剂相同的溶剂。
作为有机溶剂，例如可例举苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃(THF)、二甲氧基甲烷等醚类，甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基丙醇、1，1-二甲基乙醇等醇类，乙二醇、二甘醇等二醇类，乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，二甲亚砜等亚砜类，氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等卤化烃类，丙酮、2-丁酮等酮类等。
从可使旋光性4-戊烯酸衍生物盐有效地析出的角度考虑，有机溶剂优选单独的醇类溶剂、单独的酮类溶剂或醇类和酮类的混合溶剂。
作为醇类，更好的是碳数1～4的醇类，特好的是甲醇、乙醇、1，1-二甲基乙醇或2-丙醇。
作为酮类，特好的是丙酮。
作为有机溶剂使用醇类时，较好的是1种或2种以上的醇类、它们和水的混合溶剂或者它们和酮类和水的混用溶剂。使用甲醇时，从可减少溶剂量的角度考虑，优选单独使用甲醇。此外，使用乙醇、1，1-二甲基乙醇或2-丙醇时，优选作为与水的混合溶剂或与丙酮及水的混合溶剂使用。
作为有机溶剂使用酮类时，较好的是酮类和水的混合溶剂或者酮类和醇类和水的混合溶剂。使用丙酮时，优选作为与水的混合溶剂使用，特好的是作为与水及2-丙醇的混合溶剂使用。
使用醇类和水的混合溶剂时的混合比因醇的种类而异，但通常相对于醇类水的用量较好是超过0容量％且为20容量％以下。
乙醇和水的混合溶剂中，相对于乙醇水的用量较好是超过0容量％且为10容量％以下。2-丙醇和水的混合溶剂中，相对于2-丙醇水的用量较好为2容量％～15容量％。
使用酮类和水的混合溶剂时的混合比因酮的种类而异，但通常相对于酮类水的用量较好是超过0容量％且为20容量％以下。丙酮和水的混合溶剂中，相对于丙酮水的用量较好为2容量％～15容量％。
使用酮类和醇类和水的混合溶剂时的混合比因酮类及醇类的种类而异，但通常相对于酮类水的用量较好是超过0容量％且20容量％以下，相对于酮类醇类的用量较好是超过0容量％且不足100容量％。丙酮和2-丙醇和水的混合溶剂中，相对于丙酮水的用量较好是2容量％～15容量％，相对于丙酮2-丙醇的用量较好是5容量％～不足100容量％。
有机溶剂通常相对于具有目标立体结构的4-戊烯酸衍生物较好是使用2～200倍质量的量，更好的是4～50倍质量的量。
为了有效地进行光学离析，溶剂溶液可含有碱。
作为碱，可例举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等有机碱。
相对于旋光异构体混合物所含的具有目标立体结构的4-戊烯酸衍生物，碱的量较好为0.1～10倍摩尔，更好为0.2～4倍摩尔。
作为所述(b)工序的析出方法，例如可例举(b-1)或(b-2)的方法。
(b-1)利用旋光性4-戊烯酸衍生物盐在溶剂中的溶解度因温度而造成的差异的方法。
(b-2)使溶剂的一部分从溶剂溶液蒸发的方法。
作为(b)工序，优选(b-1)的方法。析出物可以是结晶，也可以是非结晶或它们的混合物。此外，本发明的(b)工序优选为使(S)-4-戊烯酸衍生物和L-(+)-赖氨酸的盐析出的工序。
Figure S2006800472631D00061
所述(c)工序是任意进行的工序，最好在所述(b)工序获得的旋光性4-戊烯酸衍生物盐析出物的光学纯度比所希望的纯度低时进行。特别是作为旋光异构体混合物使用了外消旋体时，由于存在光学纯度下降的倾向，因此最好实施(c)工序。此外，本发明的(c)工序优选为使(S)-4-戊烯酸衍生物和L-(+)-赖氨酸的盐再析出的工序。
(c)工序中，使(b)工序获得的析出物溶于溶剂，获得4-戊烯酸衍生物盐的溶剂溶液后，使旋光性4-戊烯酸衍生物盐从该溶剂溶液析出。在该工序生成的析出物可以是结晶、非结晶或它们的混合物中的任1种，优选结晶。
作为溶剂，可例举与(a)工序及(b)工序的溶剂相同的溶剂，优选使用醇类或醇类和水的混合溶剂。这些溶剂的优选形态与(a)工序记载的溶剂相同。(c)工序中的溶剂可以是与(a)工序及(b)工序的溶剂相同的溶剂，也可以是不同的溶剂，优选相同的溶剂。
所述(d)工序中的脱盐反应按照(d-1)或(d-2)的方法进行。
(d-1)使旋光性4-戊烯酸衍生物盐和强酸接触的方法。
(d-2)使旋光性4-戊烯酸衍生物盐和碱反应的方法。
作为强酸，可例举盐酸、硫酸、硝酸等。
作为碱，可例举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠等。
脱盐反应优选按照(d-1)的方法进行。
(d-1)的方法可以在水介质中进行。水的量以充分溶解生成的强酸和碱性氨基酸的盐的量为宜。
此外，本发明的(d)工序较好是使(S)-4-戊烯酸衍生物和L-(+)-赖氨酸的盐进行脱盐反应的工序。
(d)工序获得的旋光性4-戊烯酸衍生物的大部分作为油状物分离，一部分溶于水相。溶于水相的旋光性4-戊烯酸衍生物可用有机溶剂萃取。作为有机溶剂，例如可例举己烷、环己烷等烃类，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，乙酸乙酯等酯类，乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等醚类等。
所述(e)工序是根据需要对所述(d)工序获得的旋光性4-戊烯酸衍生物进行精制的工序。
(e)工序较好是采用进行再次的盐化反应及脱盐反应的下述方法。即，较好是利用使旋光性的碱性氨基酸作用于旋光性4-戊烯酸衍生物，获得旋光性4-戊烯酸衍生物盐后，使旋光性4-戊烯酸衍生物盐进行脱盐反应，获得旋光性4-戊烯酸衍生物的方法的工序。
所述(f)工序是使在(d)或(e)工序获得的旋光性4-戊烯酸衍生物与醇类反应，获得旋光性4-戊烯酸酯衍生物的工序。
作为醇类，较好是碳数6以下的醇或者亚烷基部分的碳数在4以下且全部碳数为14以下的芳烷醇，更好的是低级链烷醇(碳数4以下的醇)，特好的是甲醇或乙醇。
作为酯化的方法，广泛使用一般的脱水缩合的方法。例如可例举在酸或脱水剂的存在下使反应进行的方法等。酯化反应具体较好是在旋光性4-戊烯酸衍生物中添加醇类，搅拌后添加酸的方法。
醇类的量相对于旋光性4-戊烯酸衍生物较好是1～1×102倍摩尔，特好是1～50倍摩尔。作为酸，较好是硫酸、盐酸、对甲苯磺酸等，特好是硫酸。
酯化反应中，为了防止外消旋化，最好是调节酸的量和反应温度。酸的量相对于旋光性4-戊烯酸衍生物较好为0.1～20倍摩尔。反应温度较好为50～150℃，更好为50～110℃。
所述(b)、(c)、(d)、(e)的各工序的废液等中包含的4-戊烯酸衍生物可回收再利用。例如，(i)(b)工序中使S体的碱性氨基酸盐析出后，回收废液所含有的R体，根据需要精制，作为中间体利用；(ii)S体被要求作为中间体时，由于废液中含有大量R体，所以回收该R体并外消旋化，作为旋光异构体混合物再用于S体的制备。
可以在(d)工序的废液中添加强碱(例如，氢氧化钠溶液等)，通过萃取法等回收旋光性的碱性氨基酸。
利用本发明的制备方法获得的旋光性4-戊烯酸衍生物盐是新化合物，作为农药、医药品等的中间体有用。作为该4-戊烯酸衍生物盐的(S)-4-戊烯酸衍生物和L-(+)-赖氨酸的盐作为农药、医药品等的中间体更为有用。
由本发明的制备方法获得的旋光性4-戊烯酸衍生物的光学纯度较好是97％以上，更好是98％以上，再更好是99％以上。
实施例
以下，例举实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不限定于此进行解释。
以下，如无特别说明，“％”是指“质量％”。
实施例中，气相色谱法简称为GC。
化合物的结构通过与公知的数据进行比较而决定。
光学纯度采用柱Lipodex E 50m×0.25mm(德国MN(Macherey-Nagel)公司制)通过GC测定。
NMR谱采用300MHz的装置测定，内标采用四甲基硅烷。化学位移以ppm表示，s表示单峰，t表示三重峰，m表示多重峰，偶合常数(J)的单位为Hz。
[例1]
在玻璃制茄形烧瓶中装入L-(+)-赖氨酸·一水合物(2.7g，16.5mmol)的无水乙醇(90mL)悬浊液。在该悬浊液中加入4-戊烯酸衍生物的外消旋体(5.3g，30mmol)，在搅拌的同时于90℃加热回流1小时，调制溶剂溶液。加热结束后，在搅拌溶剂溶液的同时放冷至室温，有白色固体析出。于7℃附近再搅拌一晚。
滤取白色固体，用乙醇和叔丁基甲基醚的混合溶剂(乙醇/叔丁基甲基醚＝1∶1(容量比))洗涤，减压干燥，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(3.75g，11.6mmol)。来自外消旋体的收率为39％。
在玻璃制茄形烧瓶中装入(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(3.75g)，再加入2mol/L盐酸(12mL)，用叔丁基甲基醚(10mL×2次)萃取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤后减压浓缩，获得(S)-4-戊烯酸衍生物(2.00g，11.3mmol)。来自4-戊烯酸衍生物的外消旋体的收率为38％。
在将(S)-4-戊烯酸衍生物(10mg)溶于乙酸乙酯(0.5mL)而得的溶液中加入甲醇(0.3mL)，室温下搅拌的同时加入0.60mol/L三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(0.15mL)。室温下搅拌30分钟后在氮气流下使溶剂蒸发，获得浓缩物。用乙酸乙酯稀释该浓缩物，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为98.3％，R体的光学纯度为1.7％。
[例2]
在玻璃制管形瓶中装入4-戊烯酸衍生物的外消旋体(1.76g，10mmol)。在该外消旋体中加入L-(+)-赖氨酸酐(1.46g，10mmol)及甲醇(4mL)，在热板上加热直至沸腾的同时搅拌，调制溶剂溶液。加热结束后，在搅拌溶剂溶液的同时放冷至室温，有白色固体析出。
滤取白色固体，用甲醇和叔丁基甲基醚的混合溶剂(甲醇/叔丁基甲基醚＝1∶1(容量比))洗涤，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐。
在玻璃制管形瓶中装入(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(全量)，再加入2mol/L盐酸(4mL)，用叔丁基甲基醚(2mL×3次)萃取。减压浓缩有机层，获得(S)-4-戊烯酸衍生物(469mg，2.66mmol)。来自4-戊烯酸衍生物的外消旋体的收率为27％。
对(S)-4-戊烯酸衍生物(10mg)实施与例1同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为92.5％，R体的光学纯度为7.5％。
[例3]
在玻璃制管形瓶中装入例2获得的光学纯度为92.5％的(S)-4-戊烯酸衍生物(424mg，2.4mmol)，再加入L-(+)-赖氨酸酐(351mg，2.4mmol)及甲醇(3mL)，在热板上加热直至沸腾的同时搅拌，调制溶剂溶液。在氮气流下浓缩溶剂溶液直至甲醇为2mL，放冷至室温，有白色固体析出。
在冰箱中冷却一晚后滤取白色固体，用甲醇和叔丁基甲基醚的混合溶剂(甲醇/叔丁基甲基醚＝1∶1(容量比))洗涤，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐。
在玻璃制管形瓶中装入(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(全量)，再加入2mol/L盐酸(2mL)，用叔丁基甲基醚(1mL×2次)萃取。减压浓缩有机层，获得(S)-4-戊烯酸衍生物(303mg，1.7mmol)。来自光学纯度92.5％的(S)-4-戊烯酸衍生物的收率为71％。
对所得的(S)-4-戊烯酸衍生物(10mg)实施与例1同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为98.5％，R体的光学纯度为1.5％。
[例4]
在玻璃制茄形烧瓶中装入L-(+)-赖氨酸·一水合物(2.7g，16.5mmol)的无水乙醇(85mL)悬浊液。在该悬浊液中加入4-戊烯酸衍生物的外消旋体(5.3g，30mmol)，在搅拌的同时于90℃加热回流1小时，调制溶剂溶液。加热结束后，在搅拌溶剂溶液的同时放冷至室温，有白色固体析出。于7℃附近再搅拌一晚。
滤取白色固体，用乙醇和叔丁基甲基醚的混合溶剂(乙醇/叔丁基甲基醚＝1∶1(容量比))洗涤，减压干燥，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(3.86g，12.0mmol)。来自外消旋体的收率为40％。
在艾本德(Eppendorf)管中装入(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(20mg)，再加入2mol/L盐酸(0.5mL)，用乙酸乙酯(0.5mL)萃取。在有机层中加入甲醇(0.15mL)，于室温下边搅拌边加入0.60mol/L三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(0.15mL)。室温下搅拌1小时后，使溶剂在氮气流下蒸发，获得浓缩物。用乙腈稀释该浓缩物，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为96.7％，R体的光学纯度为3.3％。
[例5]
在玻璃制茄形烧瓶中装入例4获得的光学纯度为96.7％的(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(3.86g，12.0mmol)，再加入甲醇(15mL)和无水乙醇(35mL)，在搅拌的同时于90℃加热回流1小时，调制溶剂溶液。加热结束后，在搅拌溶剂溶液的同时放冷至室温，有白色固体析出。于7℃附近再搅拌一晚。
滤取白色固体，用乙醇和叔丁基甲基醚的混合溶剂(乙醇/叔丁基甲基醚＝1∶1(容量比))洗涤，减压干燥，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(3.08g，9.55mmol)。来自光学纯度为96.7％的(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐的收率为80％。
在玻璃制茄形烧瓶中装入(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(3.06g)，再加入2mol/L盐酸(10mL)，用叔丁基甲基醚(10mL×2次)萃取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤后减压浓缩，获得(S)-4-戊烯酸衍生物(1.65g，9.36mmol)。来自光学纯度为96.7％的(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐的收率为78％。
对所得的(S)-4-戊烯酸衍生物(10mg)实施与例1同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为99.95％，R体的光学纯度为0.05％。
[例6]
在玻璃制茄形烧瓶中装入4-戊烯酸衍生物的外消旋体(5.3g，30mmol)。在该外消旋体中加入L-(+)-赖氨酸·一水合物(2.7g，16.5mmol)及含水乙醇(95％，25mL)，在搅拌的同时于90℃加热回流1小时，调制溶剂溶液。加热结束后，在搅拌溶剂溶液的同时放冷至室温，有白色固体析出。于7℃附近再搅拌一晚。
滤取白色固体，用乙醇和叔丁基甲基醚的混合溶剂(乙醇/叔丁基甲基醚＝1∶1(容量比))洗涤，减压干燥，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(2.33g，7.2mmol)。来自外消旋体的收率为24％。
熔点：173.5～174.5℃。
1H-NMR(CD3OD)(δ值)：0.77(6H，t，J＝6.9Hz)，1.23～1.41(2H，m)，1.50～1.64(3H，m)，1.73～1.86(3H，m)，1.94～2.05(1H，m)，2.15～2.24(1H，m)，2.89(2H，t，J＝7.2Hz)，3.62(1H，t，J＝6.0Hz)，5.74～5.95(2H，m)。
对所得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(20mg)实施与例4同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为99.1％，R体的光学纯度为0.9％。
[例7]
在玻璃制茄形烧瓶中加入L-(+)-赖氨酸的50％水溶液(4.8g，16.5mmol)，再加入4-戊烯酸衍生物的外消旋体(5.3g，30mmol)及2-丙醇(50mL)，在搅拌的同时于90℃加热回流15分钟，调制溶剂溶液。加热结束后，在搅拌溶剂溶液的同时放冷至室温，有白色固体析出。于7℃附近再搅拌一晚。
滤取白色固体，用2-丙醇洗涤，减压干燥，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(3.85g，11.9mmol)。来自外消旋体的收率为40％。
对所得的(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(20mg)实施与例4同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为99.1％，R体的光学纯度为0.9％。
[例8]
在玻璃制四口圆底烧瓶中加入L-(+)-赖氨酸的50.7％水溶液(26.9g，93.4mmol)，再加入4-戊烯酸衍生物的外消旋体(30.0g，170mmol)及2-丙醇(226mL)，在搅拌的同时于90℃加热回流15分钟，调制溶剂溶液。加热结束后，在搅拌溶剂溶液的同时放冷至室温，有白色固体析出。于-10℃附近再搅拌一晚。
滤取白色固体，用7％含水2-丙醇洗涤，减压干燥，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(20.1g，62.2mmol)。来自外消旋体的收率为37％。
对所得的(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(20mg)实施与例4同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为99.1％，R体的光学纯度为0.9％。
[例9]
在玻璃制四口圆底烧瓶中加入(S)-4-戊烯酸衍生物-L-赖氨酸(274.1g，849mmol)，再加入35％盐酸(114mL)，用叔丁基甲基醚(741mL×2次)萃取。减压浓缩有机层，获得(S)-4-戊烯酸衍生物(148.4g，840mmol)。来自(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐的收率为99％。
在玻璃制茄形烧瓶中装入(S)-4-戊烯酸衍生物(148.0g，838mmol)，再加入甲醇(110mL)和98％硫酸(41.2mL)，在搅拌的同时于85℃加热20小时。减压下蒸除甲醇，用甲苯(225mL)萃取。有机层用水(150mL×5次)洗涤后减压浓缩，再实施减压精密蒸馏，获得(S)-4-戊烯酸衍生物的甲酯(122.9g，645mmol)。来自(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐的收率为76％。GC分析的结果是，S体的光学纯度为98.7％，R体的光学纯度为1.3％。
[例10]
在玻璃制茄形烧瓶中加入L-(+)-赖氨酸·一水合物(2.7g，16.5mmol)及水(2.1mL)，再加入4-戊烯酸衍生物的外消旋体(5.3g，30mmol)及1，1-二甲基乙醇(25mL)，在搅拌的同时于90℃加热回流10分钟，调制溶剂溶液。加热结束后，在搅拌溶剂溶液的同时放冷至室温，有白色固体析出。于室温再搅拌四晚。
滤取白色固体，用5％含水1，1-二甲基乙醇洗涤，减压干燥，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(2.91g，9.01mmol)。来自外消旋体的收率为30％。
对所得的(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(20mg)实施与例4同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为99.4％，R体的光学纯度为0.6％。
[例11]
在玻璃制茄形烧瓶中加入L-(+)-赖氨酸的50％水溶液(4.8g，16.5mmol)，再加入4-戊烯酸衍生物的外消旋体(5.3g，30mmol)及丙酮(40mL)，调制溶剂溶液。在搅拌溶剂溶液的同时于90℃加热回流30分钟，有白色固体析出。加热结束后，在搅拌白色固体的悬浊溶液的同时放冷至室温，于室温再搅拌一晚。
滤取白色固体，用2％含水丙酮洗涤，减压干燥，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(2.95g，9.15mmol)。来自外消旋体的收率为31％。
对所得的(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(20mg)实施与例4同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为98.6％，R体的光学纯度为1.4％。
[例12]
在玻璃制茄形烧瓶中加入L-(+)-赖氨酸的50％水溶液(3.95g，13.5mmol)，再加入4-戊烯酸衍生物的外消旋体(5.3g，30mmol)及丙酮(30mL)，调制溶剂溶液。在室温搅拌溶剂溶液，有白色固体析出。于室温再搅拌一晚。
滤取白色固体，用2％含水丙酮洗涤，减压干燥，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(3.02g，9.36mmol)。来自外消旋体的收率为31％。
对所得的(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(20mg)实施与例4同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为99.2％，R体的光学纯度为0.8％。
[例13]
在玻璃制茄形烧瓶中加入L-(+)-赖氨酸的50％水溶液(3.95g，13.5mmol)，再加入4-戊烯酸衍生物的外消旋体(5.3g，30mmol)及2-丙醇(20mL)和丙酮(20mL)，调制溶剂溶液。在搅拌溶剂溶液的同时于80℃加热回流10分钟，有白色固体析出。加热结束后，在搅拌白色悬浊液的同时放冷至室温。于5℃附近再搅拌一晚。
滤取白色固体，用2-丙醇洗涤，减压干燥，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(4.03g，12.5mmol)。来自外消旋体的收率为42％。
对所得的(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(20mg)实施与例4同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为98.7％，R体的光学纯度为1.3％。
[例14]
在玻璃制茄形烧瓶中加入L-(+)-赖氨酸的50.8％水溶液(3.89g，13.5mmol)，再加入4-戊烯酸衍生物的外消旋体(5.3g，30mmol)及2-丙醇(3.5mL)和丙酮(21mL)，调制溶剂溶液。在搅拌溶剂溶液的同时于70℃加热回流10分钟，有白色固体析出。加热结束后，在搅拌白色悬浊液的同时放冷至室温。于5℃附近再搅拌一晚。
滤取白色固体，用2-丙醇洗涤，减压干燥，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(3.24g，10.0mmol)。来自外消旋体的收率为33％。
对所得的(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(20mg)实施与例4同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为99.2％，R体的光学纯度为0.8％。
[例15]
采用4-戊烯酸衍生物的外消旋体(100.0g，566mmol)，进行与例14同样的处理后，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(58.03g，180mmol)。来自外消旋体的收率为32％。
对所得的(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(20mg)实施与例4同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为99.0％，R体的光学纯度为1.0％。
在玻璃制茄形烧瓶中加入(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(57.53g，178mmol)，再加入15.5％硫酸(153mL)，用甲苯(133mL×2次)萃取。减压浓缩有机层，获得(S)-4-戊烯酸衍生物(31.2g，176mmol)。来自4-戊烯酸衍生物的外消旋体的收率为31％。
在玻璃制茄形烧瓶中加入(S)-4-戊烯酸衍生物(30.9g，175mmol)，再加入甲醇(21mL)及98％硫酸(8.6mL)，在搅拌的同时于85℃加热8小时。减压下蒸除甲醇，用甲苯(47mL)萃取。有机层用6％碳酸氢钠水溶液(32mL)、水(32mL)洗涤后减压浓缩，再实施减压精密蒸馏，获得(S)-4-戊烯酸衍生物的甲酯(27.7g，145mmol)。来自4-戊烯酸酯衍生物的外消旋体的收率为26％。GC分析的结果是，S体的光学纯度为99.1％，R体的光学纯度为0.9％。
[例16]
在玻璃制茄形烧瓶中加入L-(+)-赖氨酸·一水合物(2.22g，13.5mmol)及水(1.07mL)(相当于L-(+)-赖氨酸的60％水溶液)，再加入4-戊烯酸衍生物的外消旋体(5.3g，30mmol)及2-丙醇(3.5mL)和丙酮(21mL)，调制溶剂溶液。在搅拌溶剂溶液的同时于70℃加热回流15分钟，有白色固体析出。加热结束后，在搅拌白色悬浊液的同时放冷至室温。于5℃附近再静置一晚。
滤取白色固体，用2-丙醇洗涤，减压干燥，获得(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(3.56g，11.0mmol)。来自外消旋体的收率为37％。
对所得的(S)-4-戊烯酸衍生物-(L)-赖氨酸盐(20mg)实施与例4同样的前处理，进行GC分析的结果是，S体的光学纯度为98.8％，R体的光学纯度为1.2％。
产业上利用的可能性
利用本发明的制备方法，可以高光学纯度和高收率制得旋光性4-戊烯酸衍生物、4-戊烯酸衍生物盐或旋光性4-戊烯酸酯衍生物。所得的旋光性4-戊烯酸衍生物、4-戊烯酸衍生物盐或旋光性4-戊烯酸酯衍生物，特别是S体作为农药、医药品等的中间体有用。
此外，本发明的制备方法无需特殊的设备、装置和操作，能够以简单的操作制得所述衍生物，因此作为工业领域的方法有用。
这里引用2005年12月16日提出申请的日本专利申请2005-362862号及2006年6月12日提出申请的日本专利申请2006-162220号的说明书、权利要求书和说明书摘要的全部内容作为本发明的说明书的揭示。

Claims (18)

1.旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐的制备方法，其特征在于，使旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐从包含(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的旋光异构体混合物和旋光性的碱性氨基酸或其盐的溶剂溶液析出。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶剂溶液是使(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的旋光异构体混合物和旋光性的碱性氨基酸或其盐溶于溶剂而生成的溶剂溶液，或是使通过使旋光性的碱性氨基酸或其盐作用于(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的旋光异构体混合物而生成的生成物溶于溶剂而获得的溶剂溶液。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的旋光异构体混合物是(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的外消旋体。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，旋光性的碱性氨基酸为L-(+)-赖氨酸。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，旋光性的(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸为S体。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶剂溶液为含醇类的溶剂的溶液。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶剂溶液为含酮类的溶剂的溶液。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶剂溶液为含醇类及酮类的溶剂的溶液。
9.旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐的制备方法，其特征在于，进行权利要求1～8中任一项所述的制备方法，将所得的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐溶于溶剂，获得旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸的溶剂溶液后，使旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐从该溶剂溶液析出。
10.旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的制备方法，其特征在于，进行权利要求1～9中任一项所述的制备方法，将所得的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐进行脱盐反应。
11.旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐的制备方法，其特征在于，使旋光性的碱性氨基酸作用于通过权利要求10所述的制备方法获得的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸。
12.旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的制备方法，其特征在于，进行权利要求1～9中任一项所述的制备方法，将所得的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐进行脱盐反应，使所得的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸和L-(+)-赖氨酸的盐进行脱盐反应。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸为S体。
14.旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸酯的制备方法，其特征在于，进行权利要求1～9中任一项所述的制备方法，将所得的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸的碱性氨基酸盐进行脱盐反应，再使醇类与所得的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸反应。
15.如权利要求14所述的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述碱性氨基酸为L-(+)-赖氨酸。
16.如权利要求14所述的旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸酯的制备方法，其特征在于，旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸为S体。
17.旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸和碱性氨基酸的盐。
18.如权利要求17所述的盐，其特征在于，旋光性(4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸为S体。
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