CN101325955A - 用saha和培美曲塞治疗癌症的方法 - Google Patents
用saha和培美曲塞治疗癌症的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101325955A CN101325955A CNA2006800462589A CN200680046258A CN101325955A CN 101325955 A CN101325955 A CN 101325955A CN A2006800462589 A CNA2006800462589 A CN A2006800462589A CN 200680046258 A CN200680046258 A CN 200680046258A CN 101325955 A CN101325955 A CN 101325955A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- saha
- days
- day
- pemetrexed
- dosage
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Abstract
本发明涉及在有需要的患者中治疗癌症的方法,所述方法通过给予有需要的患者第一个量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物以及第二个量的抗癌药。可给予HDAC抑制剂和抗癌药以构成有效治疗量。在多个方面,HDAC抑制剂和抗癌药的作用可为相加的或协同的。
Description
发明领域
本发明涉及通过联合施用组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂与一种或多种抗癌药如,抗代谢剂治疗癌症的方法。合并的量可一起构成治疗有效量。
发明背景
癌症是这样的病症,其中细胞群体在不同程度上已经变得对于通常调控增殖和分化的控制机制没有反应。
用于临床癌症治疗的治疗剂可以分为几类,包括烷化剂、抗生素、抗代谢药、生物药、激素药物和植物来源药。
还通过诱导肿瘤细胞的末端分化尝试癌症治疗(M.B.,Roberts,A.B.和Driscoll,J.S.(1985)在癌症:肿瘤学的原理和实践(Cancer:Principles and Practice of Oncology)中,Hellman,S.,Rosenberg,S.A.和DeVita,V.T.,Jr.编著,第2版,(J.B.Lippincott,Philadelphia),第49页)。据报道,在细胞培养模型中,通过将细胞暴露于各种不同刺激来进行分化,所述刺激包括:环AMP和视黄酸(Breitman,T.R.,Selonick,S.E.和Collins,S.J.(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:2936-2940;Olsson,I.L.和Breitman,T.R.(1982)癌症研究(Cancer Res).42:3924-3927),阿柔比星和其它蒽环霉素类(Schwartz,E.L.和Sartorelli,A.C.(1982)癌症研究(Cancer Res).42:2651-2655)。有大量证据表明,肿瘤的转化不是必须破坏癌细胞分化的能力(Sporn等;Marks,P.A.,Sheffery,M.和Rifkind,R.A.(1987)癌症研究(Cancer Res).47:659;Sachs,L.(1978)自然(Nature)(Lond.)274:535)。
对于增殖的正常调节剂没有反应,并且似乎在其分化过程中的表达被阻断,仍可以被诱导以分化和停止复制的肿瘤细胞的实例很多。很多药物可以诱导各种转化的细胞系以及原发性人肿瘤移植物以表达更分化的特征。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂,诸如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)属于能够诱导肿瘤细胞生长停滞、分化和/或细胞凋亡的该类药物(Richon,V.M.,Webb,Y.,Merger,R.等,(1996)PNAS 93:5705-8)。这些化合物的靶目标能够让肿瘤细胞变为恶性细胞的固有机制,而它们在有效抑制动物肿瘤生长的剂量下似乎没有毒性(Cohen,L.A.,Amin,S.,Marks,P.A.,Rifkind,R.A.,Desai,D.,和Richon,V.M.(1999)抗癌研究(Aanticancer Research)19:4999-5006)。有几组证据表明,组蛋白乙酰化和脱乙酰化是通过其能够实现细胞转录调控的机制(Grunstein,M.(1997)自然(Nature)389:349-52)。想象这些是通过经由组蛋白对于核小体中缠绕DNA的亲合力的改变,使染色质结构改变而发生作用的。
已经鉴定出了5种组蛋白类型(称为H1、H2A、H2B、H3和H4)。组蛋白H2A、H2B、H3和H4是在核小体中发现的,而H1是位于核小体之间的接头。每个核小体在其核内含有除H1之外的两个每一类型组蛋白,H1单个地存在于核小体结构的外部。据信,当组蛋白是低乙酰化时,则组蛋白对于DNA磷酸酯骨架具有较高亲合力。该亲合力使得DNA紧紧地结合于组蛋白,并且使得DNA不能进入转录调控元件和机制。乙酰化状态的调控是经由组蛋白乙酰转移酶(HAT)与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)此两种酶复合物之间的活性平衡来进行的。想象该低乙酰化状态抑制结合的DNA的转录。该低乙酰化状态被包括HDAC酶的大的多蛋白复合物催化。特别是,已经表明,HDACs催化乙酰基从染色质核组蛋白上的除去。
除了提高疗效的目的外,联合治疗另一个目的还有可能地减少所产生组成中的各成分的剂量,以减低由较高剂量的单个成分引起的不需要的或有害的副作用。因此,迫切需要发现适宜的治疗癌症的方法,所述方法包括导致降低副作用并且有效治疗和控制恶性肿瘤的联合治疗。
发明简述
本发明是基于以下发现:组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,例如辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)可与一种或更多种抗癌药,例如,培美曲塞联合应用以提供治疗效应。
本发明涉及治疗癌症或其它疾病的方法,所述方法包括给予有需要的患者一定量的HDAC抑制剂,如SAHA和一定量的第二种抗癌药,如培美曲塞。该方法还可以任选包括给予一定量的第三种抗癌药,如,顺铂,以及任选给予一定量的第四种抗癌药。
本发明还涉及用于治疗癌症或其它疾病的药物组合,所述组合包括一定量的HDAC抑制剂,如SAHA和一定量的第二种抗癌药,如培美曲塞。该组合可任选包括一定量的第三种抗癌药,如顺铂和/或第四种抗癌药。
本发明还涉及一定量的HDAC抑制剂,如SAHA和一定量的第二种抗癌药,如培美曲塞(以及任选一定量的第三种抗癌药,如顺铂和/或第四种抗癌药),在制备用于治疗癌症或其它疾病的一种或多种药物中的应用。
本发明还涉及在患者中选择性地诱导肿瘤细胞的末端分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡,由此抑制这样的细胞增殖的方法,所述方法包括给患者一定量的HDAC抑制剂,如SAHA和一定量的第二种抗癌药,如培美曲塞(以及任选一定量的第三种抗癌药,如顺铂和/或第四种抗癌药),其中HDAC抑制剂和第二种(以及任选第三种和/或第四种)抗癌药是以有效诱导细胞的末端分化、细胞生长停滞或细胞凋亡的量给予的。
本发明还涉及选择性地诱导肿瘤细胞的末端分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡,由此抑制这样的细胞增殖的体外方法,所述方法通过使细胞与一定量的HDAC抑制剂,如,SAHA和一定量的第二种抗癌药,如,培美曲塞(以及任选一定量的第三种抗癌药,如,顺铂和/或第四种抗癌药)接触,其中HDAC抑制剂和第二种(以及任选第三种和/或第四种)抗癌药是以有效诱导细胞的末端分化、细胞生长停滞或细胞凋亡的量给予的。
在本发明上下文中,联合治疗一起构成有效治疗量。另外,HDAC抑制剂和一种或更多种抗癌药的组合可提供相加或协同治疗作用。
适合用于本发明的HDAC抑制剂包括但不限于异羟肟酸衍生物如SAHA、短链脂肪酸(SCFAs)、环四肽、苯甲酰胺衍生物或亲电子酮衍生物。
可以任何顺序连续地、以任何顺序交替地、同时地或以其任何组合,实施本文所描述的治疗步骤。特别是,给予HDAC抑制剂和给予一种或多种抗癌药可同时、连续进行,或如,交替同时和连续给药。
HDAC抑制剂和第二种抗癌药(以及任选第三种抗癌药)可与一种或多种另外的HDAC抑制剂、烷化剂、抗生素、抗代谢剂、激素药物、植物来源药、抗血管生成药、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导剂、致细胞毒性剂、生物制剂、基因治疗剂、视黄醛衍生物药物(retinoid agent)、酪氨酸激酶抑制剂、辅助药物或其任何组合联合给予。
在一些实施方案中,HDAC抑制剂是SAHA和第二种抗癌药是培美曲塞,它们可与任何的一种或多种另外的HDAC抑制剂、诸如顺铂的烷化剂、抗生素、抗代谢剂、激素药物、植物来源药、抗血管生成药、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导剂、致细胞毒性剂、生物制剂、基因治疗剂、视黄醛衍生物药物、酪氨酸激酶抑制剂、辅助药物或其任何组合联合给药。
本发明的联合疗法可用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病、变态反应性疾病、于氧化应激相关性疾病、神经退行性疾病和以细胞过度增殖为特征的疾病(如,癌症)或其任何组合。
特别是,该联合疗法用于治疗疾病,诸如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肉瘤、癌、实体瘤或其任何组合。
在其它的实施方案中,SAHA与培美曲塞和任选的顺铂联合给药,如,用于治疗NSCLC或用于治疗实体瘤。
因此,在本发明的一方面,提供在有需要的患者中治疗实体瘤的方法,所述方法包括给予所述患者:i)以下列结构表示的SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸):
或其药学上可接受的盐或水合物;和ii)N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸或其药学上可接受的盐或水合物,其中SAHA和N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸或其药学上可接受的盐或水合物是以有效治疗肿瘤的量给予的。
在一个实施方案中,给予SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸)和培美曲塞(N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基)二钠盐,七水合物)。在另一个实施方案中,口服给予SAHA和静脉给予作为10分钟输液的培美曲塞。优选地,以约500mg/m2的剂量给予培美曲塞。
在本发明的另一个实施方案中,以约500mg/m2的剂量每天一次给予培美曲塞至少一个21天中的1天的治疗期。在另外的实施方案中,首先给予SAHA,随后给予培美曲塞。优选地,在给予SAHA第一天后给予培美曲塞2天。
在本发明的上下文中,在给予培美曲塞之前、期间和之后,可用一种或多种减轻或消除过敏反应的辅助药物,诸如在给予培美曲塞之前、期间和之后,用一种或多种地塞米松、叶酸和维生素B12治疗患者。在某些实施方案中,在给予培美曲塞前一天、当天和一天后,用以下方案治疗患者(i)口服2-25mg的地塞米松;(ii)在给予培美曲塞前7天开始直至至少1个治疗期的一段时期内,每天口服400-1000μg的叶酸,持续到末次给予培美曲塞后的21天;和(iii)在治疗期间首次给予SAHA前1周肌肉给予1000μg的维生素B12,其中的总治疗期包括3个或更多个21天的治疗期,在总治疗期中每隔63天给予1000μg的维生素B12。
在本发明的另一个实施方案中,以约300mg或400mg的剂量每天一次给予SAHA至少1个21天中的7天的治疗期。在另一个实施方案中,以约400mg的剂量每天一次给予SAHA至少1个21天中的14天的治疗期。在还一个实施方案中,以约400mg的剂量每天一次连续给予SAHA至少1个治疗期。
本发明还预期以约300mg、约400mg或约500mg的剂量每天一次给予SAHA至少1个21天中的7天的治疗期。还可以约600mg的剂量每天一次给予SAHA至少1个21天中的7天的治疗期,或以约700mg的剂量每天一次给予至少1个21天中的7天的治疗期。或者,还可以约800mg的剂量每天一次给予SAHA至少1个21天中的7天的治疗期。
在另一个实施方案中,以约200mg的剂量每天二次给予SAHA至少1个7天中的3天的治疗期。可给予SAHA至少1个7天中的3天的治疗期1周,随后停药2周,或至少1个7天中的3天的治疗期2周,随后停药1周。在另外的实施方案中,可给予SAHA至少1个7天中的3天的治疗期,其中每周重复给药。
在本发明的另一个实施方案中,以约300mg的剂量每天二次给予SAHA至少1个7天中的3天的治疗期。可给予SAHA至少1个7天中的3天的治疗期1周,随后停药2周,或至少1个7天中的3天的治疗期2周,随后停药1周。在另外的实施方案中,给予SAHA至少1个7天中的3天的治疗期,其中每周重复给药。
可以总日剂量最高至300mg给予SAHA和以总日剂量最高至500mg/m2给予培美曲塞。还可以总日剂量最高至400mg给予SAHA和以总日剂量最高至500mg/m2给予培美曲塞。或者可以总日剂量最高至600mg给予SAHA和以总日剂量最高至500mg/m2给予培美曲塞。
本发明的另一个方面提供药用组合物,所述组合物包括:由以下结构式表示的辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA):
或其药学上可接受的盐或水合物和ii)N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸或其药学上可接受的盐或水合物,以及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
可将该组合物配制成口服或静脉给药的形式。当将该组合物配制成口服给药的形式时,该组合物可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂,所述赋形剂包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一个实施方案中,该药用组合物包括:i)SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸)和ii)培美曲塞(N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸)二钠盐,七水合物)。
除非另有定义,本文所使用的所有技术和科学术语具有与属于本发明领域的普通专业技术人员通常理解的相同的含义。尽管在实施本发明中可使用与本文所描述的相似或等同的方法和材料,仍在以下对适宜的方法和材料进行描述。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过全文引用特别结合于本文。一旦有矛盾,包括定义在内本说明书将限制。另外,本文所描述的材料、方法和实施例仅是说明性的,并不意欲受到限制。
本发明的其它特点和优势将由以下的详细描述和权利要求体现并且包括在其中。
发明详述
已出乎意料地发现,如本文所描述的,包括给予HDAC抑制剂和一种或更多种抗癌药的联合治疗程序,可提供改善的治疗作用。每一种治疗(给予HDAC抑制剂和给予一种或更多种抗癌药)用于提供在治疗学上有效的治疗。
本发明涉及在有需要的患者中治疗癌症或其它疾病的方法,所述方法通过在一个治疗程序中给予有需要的患者一定量的HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物,和在另一个治疗程序中,给予一定量的一种或更多种抗癌药(如,酪氨酸激酶抑制剂、烷化剂、抗生素、抗代谢剂、植物来源药和辅助药物),其中所述量在一起构成有效治疗量。HDAC抑制剂和一种或更多种抗癌药的癌症治疗效应可为,如,相加的或协同的。
本发明还涉及在有需要的患者中治疗癌症或其它疾病的方法,所述方法通过在一个治疗程序中给予有需要的患者一定量的辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或其药学上可接受的盐或水合物,而在另一个治疗程序中,给予一定量的一种或更多种抗癌药(如,酪氨酸激酶抑制剂、烷化剂、抗生素、抗代谢剂、植物来源药和辅助药物),其中所述量在一起构成有效治疗量。SAHA和一种或更多种抗癌药的癌症治疗效应可为,如,相加的或协同的。
在一个方面,该方法包括在第一个治疗程序中给予需要的患者第一个量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂,如,SAHA或其药学上可接受的盐或水合物,和另一个量的第二种抗癌药,如,培美曲塞。该方法可任选包括给予第三种抗癌药,如,顺铂,和任选的第四种抗癌药。本发明还涉及用于治疗癌症或其它疾病的药物组合。在一个方面,该药物组合包括第一个量的HDAC抑制剂,如,SAHA或其药学上可接受的盐或水合物和一定量的第二种抗癌药,如,培美曲塞或其药学上可接受的盐或水合物(以及任选第三种抗癌药,如,顺铂和/或第四种抗癌药)。第一个和第二个量(以及任选第三个和/或第四个量)可构成有效治疗量。
本发明还涉及应用一定量的HDAC抑制剂和一定量的第二种抗癌药(以及任选一定量的第三种和/或第四种抗癌药)用于制备治疗癌症或其它疾病的药物。在一个方面,所述药物包括第一个量的HDAC抑制剂,如,SAHA或其药学上可接受的盐或水合物和一定量的第二种抗癌药,如,培美曲塞或其药学上可接受的盐或水合物(以及任选第三种抗癌药,如,顺铂和/或第四种抗癌药)。
鉴于与两种治疗相关的用药程式,本发明的联合疗法提供治疗上的优势。例如,用HDAC抑制剂治疗可导致在用抗癌药时看不到的特殊毒性,反之亦然。如此,该差异化毒性可允许以所述毒性不存在或最小时的剂量给予每一种治疗,这样与联合疗法一起提供治疗剂量而避免合并药物中各成分的毒性。再有,当达到治疗作用时,作为联合治疗的结果是增强或是协同的,例如,显著好于相加治疗作用,可减少每一药物的剂量,甚至还很大程度地降低相关的毒性。
定义
与本发明相关的各种语法形式的术语“治疗”是指预防(例如化学预防)、治愈、逆转、减弱、减轻、最小化、抑制或停止疾病状态、疾病进程、疾病病原体(例如细菌或病毒)或其它异常状态的有害作用。例如,治疗可涉及减轻疾病的症状(即不必是所有症状)或减弱疾病的进程。由于某些本发明方法涉及病原体的物理除去,本领域技术人员将认识到在下述情况下同样有效:本发明化合物在暴露于病原体之前或暴露于病原体的同时给予本发明化合物(预防治疗),以及在暴露于病原体之后(甚至是痊愈后)给予本发明化合物。
如本文所用,治疗癌症是指在哺乳动物,例如人中,部分或完全抑制、延迟或预防包括癌症转移的癌症的进程;抑制、延迟或预防包括癌症转移的癌症的复发;或者预防癌症的发作或恶化(化学预防)。此外,本发明方法打算用于癌症病人的化学预防性治疗。然而,本发明方法在其它哺乳动物的癌症治疗中也可能有效。
本发明的“抗癌药”包括本文描述的那些,包括这样的抗癌药的任何药学上可接受的盐或水合物,或者这样的抗癌药的任何游离酸、游离碱或其它游离形式,以及下列非限制性实例:A)极性化合物(Marks等(1987);Friend,C.,Scher,W.,Holland,J.W.和Sato,T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68:378-382;Tanaka,M.,Levy,J.,Terada,M.,Breslow,R.,Rifkind,R.A.和Marks,P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)72:1003-1006;Reuben,R.C.,Wife,R.L.,Breslow,R.,Rifkind,R.A.和Marks,P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73:862-866);B)维生素D和视黄酸衍生物(Abe,E.,Miyaura,C.,Sakagami,H.,Takeda,M.,Konno,K.,Yamazaki,T.,Yoshika,S.和Suda,T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)78:4990-4994;Schwartz,E.L.,Snoddy,J.R.,Kreutter,D.,Rasmussen,H.和Sartorelli,A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.Cancer Res.24:18;Tanenaga,K.,Hozumi,M.和Sakagami,Y.(1980)癌症研究(Cancer Res).40:914-919);C)甾族激素(Lotem,J.和Sachs,L.(1975)Int.J.Cancer 15:731-740);D)生长因子(Sachs,L.(1978)自然(Nature)(Lond.)274:535,Metcalf,D.(1985)科学(Science),229:16-22);E)蛋白酶(Scher,W.,Scher,B.M.和Waxman,S.(1983)Exp.Hematol.11:490-498;Scher,W.,Scher,B.M.和Waxman,S.(1982)Biochem.&Biophys.Res.Comm.109:348-354);F)肿瘤促进剂(Huberman,E.和Callaham,M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:1293-1297;Lottem,J.和Sachs,L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:5158-5162);和G)DNA或RNA合成抑制剂(Schwartz,E.L.和Sartorelli,A.C.(1982)癌症研究(Cancer Res).42:2651-2655,Terada,M.,Epner,E.,Nudel,U.,Salmon,J.,Fibach,E.,Rifkind,R.A.和Marks,P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)75:2795-2799;Morin,M.J.和Sartorelli,A.C.(1984)癌症研究(Cancer Res).44:2807-2812;Schwartz,E.L.,Brown,B.J.,Nierenberg,M.,Marsh,J.C.和Sartorelli,A.C.(1983)癌症研究(Cancer Res).43:2725-2730;Sugano,H.,Furusawa,M.,Kawaguchi,T.和Ikawa,Y.(1973)Bibl.Hematol.39:943-954;Ebert,P.S.,Wars,I.和Buell,D.N.(1976)癌症研究(Cancer Res).36:1809-1813;Hayashi,M.,Okabe,J.和Hozumi,M.(1979)Gann 70:235-238)。
本文所用术语“治疗有效量”意指限定联合治疗中治疗剂的合并的量。该合并的量将实现所需的生物反应。在本发明中,所需生物反应是在哺乳动物,例如人中部分或完全抑制、延迟或预防包括癌症转移的癌症的进程;抑制、延迟或预防包括癌症转移的癌症的复发;或者癌症的发作或恶化(化学预防)。
本文所用术语“联合治疗”、“联合疗法”、“合并治疗”或“组合治疗”可交替使用,并且是指用至少两种不同治疗剂来治疗患者。根据本发明的一个方面,如本文所述的用第一种治疗剂,如SAHA或另一个HDAC抑制剂治疗患者。第二种治疗剂可以是抗代谢剂,如,培美曲塞,或如本文描述的任何其它临床上确立的抗癌药(例如另一种HDAC抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、烷化剂、抗生素、植物来源药或辅助药物)。组合治疗可包括第三种或甚至更多的治疗剂。联合治疗可以连续或并行地进行。
本文使用的“类视黄醇(retinoid)”或“视黄醛衍生物药物”(如3-甲基TTNEB)包括结合一种或多种类视黄醇受体的任何合成、重组或天然存在的化合物,所述化合物包括这样的活性剂的任何药学上可接受的盐或水合物,以及这样活性剂的任何游离酸、游离碱或其它游离形式。
“酪氨酸激酶抑制剂”(例如,埃罗替尼(Erlotinib))包括任何结合一种或多种酪氨酸激酶(例如,受体酪氨酸激酶)或者降低一种或多种酪氨酸激酶的活性或水平的任何合成、重组或天然存在的活性剂,所述活性剂包括这样的抑制剂的任何药学上可接受的盐或水合物,以及这样的抑制剂的任何游离酸、游离碱或其它游离形式。包括作用于EGFR(ErbB-1;HER-1)的酪氨酸激酶抑制剂。还包括特异性地作用于EGFR的酪氨酸激酶抑制剂。本文提供酪氨酸激酶抑制剂的非限制性实例。
“辅助药物”是指用于提高抗癌药有效性或者用于预防或治疗与抗癌药有关的病症的任何化合物,所述与抗癌药有关的病症是例如低血细胞计数、过敏反应、中性白细胞减少、贫血、血小板减少、高血钙症、粘膜炎、瘀伤、出血、中毒、疲劳、疼痛、恶心和呕吐。
本文所陈述的“HDAC抑制剂”(例如,SAHA)包括任何合成、重组或天然存在的抑制剂,包括这样的抑制剂的任何药用盐或水合物,以及这样的抑制剂的任何游离酸、游离碱或其它游离形式。本文所用的“异羟肟酸衍生物”是指作为异羟肟酸衍生物的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂类。本文提供了抑制剂的具体实例。
本文所用术语“病患”或“患者”是指治疗的接受者。包括哺乳动物和非哺乳动物患者。在具体实施方案中,患者是哺乳动物,例如人、犬、鼠、猫、牛、绵羊、猪或山羊。在特定实施方案中,患者是人。
本文所用术语“间断”或“间歇地”是指以规则或不规则间隔停止和开始。
术语“水合物”包括但不限于半水合物、单水合物、二水合物、三水合物等。
组蛋白脱乙酰基酶和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)包括催化从核小体核心组蛋白的氨基末端尾部的赖氨酸残基脱去乙酰基的酶。这样,HDACs与组蛋白乙酰基转移酶(HATs)一起调节组蛋白的乙酰化状态。组蛋白乙酰化影响基因表达,而HDACs的抑制剂,诸如基于异羟肟酸的杂化极性化合物辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)在体外诱导转化细胞的生长停滞、分化和/或凋亡,并且在体内抑制肿瘤生长。
根据结构同源性,可将HDACs分为三类。第I类HDACs(HDACs1、2、3和8)与酵母RPD3蛋白具有相似性,它们位于核中并在与转录共抑制子有关的复合物中被发现。第II类HDACs(HDACs 4、5、6、7和9)类似于酵母HDA1蛋白,它们均位于细胞核和细胞质亚细胞部位。第I和第II类HDACs都被基于异羟肟酸的HDAC抑制剂,诸如SAHA所抑制。第III类HDACs形成结构关系较远的NAD依赖性酶类,它们与酵母SIR2蛋白有关,但不被基于异羟肟酸的HDAC抑制剂所抑制。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或HDAC抑制剂,是在体内、体外或者体内和体外都能抑制组蛋白脱乙酰化的化合物。这样,HDAC抑制剂抑制至少一种组蛋白脱乙酰基酶的活性。作为抑制至少一种组蛋白的脱乙酰化作用的结果,乙酰化的组蛋白增加,而乙酰化的组蛋白的聚集是评价HDAC抑制剂活性的适合的生物学标志。因此,可检测乙酰化组蛋白聚集的方法可用于测定本化合物的HDAC抑制活性。应该清楚,可抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的化合物还可与其它底物结合,因此可以抑制其它生物活性分子,诸如酶。还应清楚,本发明化合物能够抑制任何前述的组蛋白脱乙酰基酶或者任何其它的组蛋白脱乙酰基酶。
例如,在接受HDAC抑制剂的患者中,可以相对于合适的对照,测定用HDAC抑制剂治疗的外周单核细胞中以及组织中的乙酰化组蛋白的聚集。
可使用例如显示抑制至少一种组蛋白脱乙酰基酶的酶分析法在体外测定特定化合物的HDAC抑制活性。再有,测定用特定组合物处理的细胞中乙酰化组蛋白的聚集可以确定化合物的HDAC抑制活性。
乙酰化组蛋白的聚集的分析是文献公知的。参见,例如Marks,P.A.等,J.Natl.Cancer Inst.,92:1210-1215,2000、Butler,L.M.等,癌症研究(Cancer Res).60:5165-5170(2000)、Richon,V.M.等,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,95:3003-3007,1998和Yoshida,M.等,J.Biol.Chem.,265:17174-17179,1990。
例如,测定HDAC抑制剂化合物活性的酶分析法可操作如下。概括地说,HDAC抑制剂化合物对纯化的人抗原表位标记的(Flag)HDAC1的亲和作用可在没有底物的存在下、在冰中将酶制品与所示量的抑制剂化合物培养约20分钟来进行测定。加入底物([3H]乙酰基-标记的得自鼠红白血病细胞衍化的组蛋白),并将总体积为30μl的样品在37℃培养20分钟。而后可以使该反应停止,提取释放的乙酸盐或酯,并通过闪烁计数测定放射性释放量。用于测定HDAC抑制剂化合物活性的备选测定方法是得自Research Laboratories,Inc.,Plymouth Meeting,PA的“HDAC荧光活性检测;药物发现试剂盒-AK-500(HDAC Fluorescent Activity Assay;Drug DiscoveryKit-AK-500)”。
如下进行体内研究。可对动物,例如小鼠腹膜内注射HDAC抑制剂化合物。可在给药后的预定时间分离选定的组织,如脑、脾脏、肝脏等。可基本按照Yoshida等在J.Biol.Chem.265:17174-17179,1990中的描述方法分离组蛋白。可使等量的组蛋白(约1μg)在15%SDS-聚丙烯酰胺凝胶上进行电泳并将其转移到Hybond-P过滤器(得自Amersham)上。可用3%牛乳封闭过滤器,并用兔纯化的多克隆抗乙酰化组蛋白H4抗体探针(αAc-H4)和抗乙酰化组蛋白H3抗体(αAc-H3)(Upstate Biotechnology,Inc.)探测滤器。用辣根过氧化酶共轭的山羊抗兔抗体(1∶5000)和SuperSignal化学发光底物(Pierce)显现乙酰化组蛋白水平。可进行平行凝胶(电泳),并用考马斯亮蓝(CB)染色,作为组蛋白的负载对照。
另外,基于异羟肟酸的HDAC抑制剂已显示出上调p21WAF1基因的表达。采用标准方法,在各种转化细胞中在与HDAC抑制剂培养2小时内诱导p21WAF1蛋白。p21WAF1基因的诱导与该基因染色质区域的乙酰化组蛋白的聚集有关。因此,可认为p21WAF1的诱导与由转化细胞中HDAC抑制剂引起的G1细胞周期静止有关。
授予某些本发明人的美国专利号5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990,公开了可用于选择性地诱导肿瘤细胞的末期分化,所述化合物具有两个被柔性亚甲基链或者被刚性苯基分隔开的极性末端基团,其中一个或两个极性末端基团是大的疏水性基团。某些化合物在与第一个疏水性基团相同的分子末端具有另外的大疏水性基团,所述基团在酶测定中将分化活性进一步提高了约100倍,在细胞分化测定中,将分化活性进一步提高了约50倍。上述专利中充分描述了合成在本发明方法和药物组合物中使用的化合物的方法,这些专利全文通过引用结合于本文。
因此,本发明在其宽泛的范围内包括含HDAC抑制剂的组合物,所述HDAC抑制剂是1)异羟肟酸衍生物;2)短链脂肪酸(SCFAs);3)环状四肽类;4)苯甲酰胺类;5)亲电性酮类;和/或任何其它类的能抑制组蛋白脱乙酰基酶的化合物,所述组合物用于抑制组蛋白脱乙酰基酶,诱导肿瘤细胞的末期分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡,和/或诱导肿瘤中肿瘤细胞的末期分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡。
下面描述了这样的HDAC抑制剂的非限制性实例。应该理解,本发明包括本文所述的HDAC抑制剂的任何盐、晶体结构、非晶结构、水合物、衍生物、代谢物、立体异构体、结构异构体和前药,以及任何游离酸、游离碱或其他游离形式。
A.异羟肟酸衍生物,诸如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)(Richon等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95,3003-3007(1998));间-羧基肉桂酸双羟肟酰胺(bishydroxamide)(CBHA)(Richon等,上文);吡咯沙敏(Pyroxamide);曲古抑菌素类似物,诸如曲古抑菌素A(TSA)和曲古抑菌素C(Koghe等1998.Biochem.Pharmacol.56:1359-1364);水杨基双异羟肟酸(Andrews等,国际寄生虫学杂志(International J.Parasitology)30,761-768(2000));辛二酰双异羟肟酸(SBHA)(美国专利号5,608,108);壬二酸双异羟肟酸(ABHA)(Andrews等,上文);壬二酸-1-异羟肟酸-9-酰替苯胺(AAHA)(Qiu等,Mol.Biol.Cell 11,2069-2083(2000));6-(3-氯苯基脲基)己酸异羟肟酸(3Cl-UCHA);Oxamflatin[(2E)-5-[3-[(苯基磺酰基)氨基]苯基]-戊-2-烯-4-炔基异羟肟酸](Kim等致癌基因(Oncogene),18:2461 2470(1999));A-161906,Scriptaid(Su等2000癌症研究,60:3137-3142);PXD-101(Prolifix);LAQ-824;CHAP;MW2796(Andrews等,上文);MW2996(Andrews等,上文)或美国专利号5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中描述的异羟肟酸化合物。
B.环四肽,诸如Trapoxin A(TPX)-环四肽(环-(L-苯基丙氨酰基-L-苯基丙氨酰基-D-2-甲基哌啶基-L-2-氨基-8-氧代-9,10-环氧癸酰))(Kijima等,J.Biol.Chem.268,22429-22435(1993));FR901228(FK228,酯肽)(Nakajima等,Ex.Cell Res.241,126-133(1998));FR225497环四肽(H.Mori等,PCT申请WO 00/08048(2000年2月17日));杀鞭毛菌素(Apicidin)环四肽[环(N-O-甲基-L-色氨酰基-L-异亮氨酰基-D-2-甲基哌啶基-L-2-氨基-8-氧代癸酰)](Darkin-Rattray等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93,13143-13147(1996));杀鞭毛菌素Ia、杀鞭毛菌素Ib、杀鞭毛菌素Ic、杀鞭毛菌素IIa和杀鞭毛菌素IIb(P.Dulski等,PCT申请WO 97/11366);CHAP,HC-毒素环四肽(Bosch等,Plant Cell 7,1941-1950(1995));WF27082环四肽(PCT申请WO 98/48825);和Chlamydocin(Bosch等,上文)。
C.短链脂肪酸(SCFA)衍生物,诸如:丁酸钠(Cousens等,J.Biol.Chem.254,1716-1723(1979));异戊酸盐或酯(McBain等,Biochem.Pharm.53:1357-1368(1997));戊酸盐或酯(McBain等,上文);丁酸4-苯酯(4-PBA)(Lea和Tulsyan,抗癌研究(Anticancer Research),15,879-873(1995));丁酸苯酯(PB)(Wang等,癌症研究,59,2766-2799(1999));丙酸盐或酯(McBain等,上文);丁酰胺(Lea和Tulsyan,上文);异丁酰胺(Lea和Tulsyan,上文);乙酸苯酯(Lea和Tulsyan,上文);3-溴丙酸酯(Lea和Tulsyan,上文);三丁酸甘油酯(Guan等,癌症研究,60,749-755(2000));丙戊酸、丙戊酸盐和PivanexTM。
D.苯甲酰胺衍生物,诸如CI-994;MS-275[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰胺](Saito等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96,4592-4597(1999));和MS-275的3′-氨基衍生物(Saito等,上文)。
E.亲电性酮衍生物,诸如三氟甲基酮类(Frey等,Bioorganic &Med.Chem.Lett.(2002),12,3443-3447;U.S.6,511,990)和α-酮基酰胺类,诸如N-甲基-α-酮基酰胺类。
F.其它HDAC抑制剂,诸如天然产物、psammaplins和双环氧酮(Depudecin)(Kwon等1998.PNAS 95:3356-3361)。
基于异羟肟酸的HDAC抑制剂包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、间羧基肉桂酸双羟肟酰胺(CBHA)和吡咯沙敏。据显示,SAHA直接结合于组蛋白脱乙酰基酶的催化袋。SAHA诱导培养中的转化细胞的细胞周期停滞、分化和/或细胞凋亡,以及抑制啮齿类动物中的肿瘤生长。SAHA在实体瘤和血液学癌症中都有效诱导这些作用。已经显示,SAHA有效抑制动物中的肿瘤生长,但对动物没有毒性。SAHA诱导的肿瘤抑制作用与肿瘤中乙酰化组蛋白的聚集有关。在大鼠中,SAHA有效抑制致癌物(N-甲基亚硝基脲)诱发的乳腺肿瘤的恶化和持续生长。将SAHA加入食物中给大鼠施用的研究进行了130天以上。因此,SAHA是无毒的口服活性抗肿瘤剂,其作用机制与组蛋白脱乙酰基酶活性的抑制有关。
HDAC抑制剂包括在授予某些本发明人的美国专利号5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中公开的那些化合物,这些专利全文通过引用结合于本文,下面列出其非限制性实例:
具体的HDAC抑制剂包括以下面的结构式表示的辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA;N-羟基-N′-苯基辛二酰胺):
这样的化合物的其它实例和其它HDAC抑制剂可参见下列文献:1994年11月29日授权的美国专利号5,369,108、1997年12月23日公布的美国专利号5,700,811、1998年6月30日授权的美国专利号5,773,474、1999年8月3日授权的美国专利号5,932,616和2003年1月28日授权的美国专利号6,511,990,所有这些专利都授予Breslow等人;1991年10月8日授权的美国专利号5,055,608、1992年12月29日授权的美国专利号5,175,191和1997年3月4日授权的美国专利号5,608,108,所有这些专利都授予Marks等人;以及Yoshida,M.等,Bioassays 17,423-430(1995);Saito,A.,等,PNAS USA 96,4592-4597,(1999);Furamai R.等,PNAS USA 98(1),87-92(2001);Komatsu,Y.,等,癌症研究(Cancer Res).61(11),4459-4466(2001);Su,G.H.,等,Cancer Res.60,3137-3142(2000);Lee,B.I.等,癌症研究(Cancer Res).61(3),931-934;Suzuki,T.,等,J.Med.Chem.42(15),3001-3003(1999);于2001年3月15日公开的PCT申请WO 01/18171,其授予Sloan-Kettering Institute for Cancer Research和The Trustees ofColumbia University;授予Hoffmann-La Roche的公开的PCT申请WO02/246144;授予Novartis的公开的PCT申请WO 02/22577;授予Prolifix的公开的PCT申请WO 02/30879;公开的PCT申请WO01/38322(2001年5月31日公开)、WO 01/70675(2001年9月27日公开)和WO 00/71703(2000年11月30日公开),这些都授予Methylgene,Inc.;1999年10月8日公开的PCT申请WO 00/21979,其授予Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.;1998年3月11日公开的PCT申请WO 98/40080,其授予Beacon Laboratories,L.L.C.;和Curtin M.(HDAC抑制剂的目前专利法律状态Expert Opin.Ther.Patents(2002)12(9):1375-1384以及其中所引用的文献)。
可根据实验详述章节中显示的方法,或者根据美国专利号5,369,108、5,700,811,5,932,616和6,511,990中提出的方法(所述专利的内容通过全文引用结合于本文),或者根据本领域技术人员已知的任何其它方法来合成SAHA或任何其它HDACs。
下表中提供了HDAC抑制剂的非限制性具体实例。应当注意,本发明包括在结构上与下面显示的化合物类似的,并且能够抑制组蛋白脱乙酰基酶的任何化合物。
立体化学
许多有机化合物存在光学活性形式,其能够使平面偏振光的平面旋转。在描述光学活性化合物时,前缀D和L或者R和S用于表示围绕其手性中心的分子的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指示化合物的平面偏振光的旋转标记,(-)或l表示该化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物则是右旋的。对于给定的化学结构,除它们是彼此不可叠加的镜像以外,被称为立体异构体的这些化合物是相同的。特殊立体异构体还可以称为对映体,并且这样的异构体的混合物常被称为对映体混合物。50∶50的对映体混合物被称为外消旋混合物。
本文描述的许多化合物具有一个或多个手性中心,因此可以以不同的对映体形式存在。如果需要,手性碳可以用星号(*)标示。在本发明的结构式中,当与手性碳键合的键被描述为直线形式时,应理解为该手性碳是(R)和(S)构型的,因此该结构式包括其两种对映体及其混合物。如本领域中使用的那样,当需要说明手性碳的绝对构型时,与手性碳键合的一个键被描述为楔式(与平面上的原子键合),而与手性碳键合的另一个键被描述为虚线方式或者短平行楔形式(与平面下的原子键合)。可使用Cahn-Inglod-Prelog系统命名手性碳的(R)或(S)构型。
当本发明的HDAC抑制剂包含一个手性中心时,该化合物以两种对映体形式存在,而本发明包括这两种对映体以及对映体混合物,如特定的被称为外消旋混合物的50∶50混合物。对映体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分,例如可由以下方法来拆分:形成的非对映体盐,其可例如通过结晶来分离(参见,由David Kozma著的经由形成非对映体盐光学拆分的CRC手册(CRC Handbook of OpticalResolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma)(CRCPress,2001));形成非对映体衍生物或复合物,其可通过,例如结晶、气-液或液相层析分离;一种对映体与对映体特异性试剂的选择性反应,例如酶促酯化;或者手性环境下的气-液或液相层析,例如在结合了手性配体的手性载体,如硅石上或者在手性溶剂的存在下进行层析。应该清楚,在将所需对映体通过上述一种分离方法转化为另一种化学实体时,进一步需要释放所需对映体形式的步骤。或者,可任选使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成方法来合成特定的对映体,或者通过不对称转化反应将一种对映体转化为另一种对映体。
本发明化合物的手性碳的特定绝对构型的标示,应理解为是指所标示化合物的对映体形式是对映体过量(ee)的,或者换句话说,其基本上不含另一种对映体。例如,“R”构型的化合物基本不含“S”构型的化合物,因此相对于“S”构型是对映体过量的。相反,“S”构型的化合物基本不含“R”构型的化合物,因此相对于“R”构型是对映体过量的。本文使用的对映体过量是特定对映体以超过50%的量存在。例如对映体过量可以为约60%或更高,如约70%或更高,例如约80%或更高,如约90%或更高。在一个特定的实施方案中,当标示一种特定的绝对构型时,所述化合物的对映体过量至少为约90%。在更优选的实施方案中,化合物的对映体过量为至少约95%,如至少约97.5%,例如至少99%对映体过量。
当本发明化合物具有两个或更多个手性碳时,它可以具有两种以上的光学异构体,并可以以非对映体形式存在。例如,当具有两个手性碳时,化合物可以具有最多达4种光学异构体和2对对映体((S,S)/(R,R)和(R,S)/(S,R))。成对的对映体(例如,(S,S)/(R,R))彼此是镜像立体异构体。非镜像的立体异构体(例如(S,S)和(R,S))则是非对映体。非对映体对可通过本领域专业技术人员已知的方法,例如层析法或者结晶方法分离,并且可如上所述分离每对中的各对映体。本发明包括这样的化合物的每一种非对映体及其混合物。
除非本文另有清楚的指示,本文使用“一(a)”、“某一(an)”和“该(the)”包括单数和复数指示物。因此,例如“一种活性剂”或“一种药理学活性剂”包括单一的活性剂以及组合中的两种或多种不同的活性剂,提及“一种载体”时包括两种或更多种载体的混合物以及单一载体等。
本发明还意欲包括本文所公开的HDAC抑制剂的前药。可以采用熟悉的药学技术制备任何化合物的前药。
除上面列出的化合物外,本发明意欲包括这样的化合物的同系物和类似物的应用。在本文的上下文中,同系物是基本结构与上述化合物相似的分子,而类似物是基本生物学作用类似的分子,而不论其结构是否相似。
酪氨酸激酶抑制剂和其它疗法
近期的发展提出,除了传统的细胞毒性和激素疗法用于治疗癌症外,还有其它的疗法用于癌症的治疗。例如,多种形式的基因疗法在进行临床前试验或临床试用。另外,当前正在开发的方法是基于对肿瘤血管增生(血管生成)的抑制。此概念的目的是切断肿瘤自新产生的肿瘤血管系统的营养和氧的供应。另外,癌症疗法还试图通过诱导肿瘤细胞的终端分化。适宜的分化剂包括在以下任何一种或多种参考文献中公开的化合物,所述文献的内容通过引用结合于本文。
A)极性化合物(Marks等(1987);Friend,C.,Scher,W.,Holland,J.W.和Sato,T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68:378-382;Tanaka,M.,Levy,J.,Terada,M.,Breslow,R.,Rifkind,R.A.和Marks,P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)72:1003-1006;Reuben,R.C.,Wife,R.L.,Breslow,R.,Rifkind,R.A.和Marks,P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73:862-866);B)维生素D和视黄酸衍生物(Abe,E.,Miyaura,C.,Sakagami,H.,Takeda,M.,Konno,K.,Yamazaki,T.,Yoshika,S.和Suda,T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)78:4990-4994;Schwartz,E.L.,Snoddy,J.R.,Kreutter,D.,Rasmussen,H.和Sartorelli,A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.Cancer Res.24:18;Tanenaga,K.,Hozumi,M.和Sakagami,Y.(1980)癌症研究(Cancer Res).40:914-919);C)甾族激素(Lotem,J.和Sachs,L.(1975)Int J. Cancer 15:731-740);D)生长因子(Sachs,L.(1978)Nature(Lond.)274:535;Metcalf,D.(1985)科学(Science),229:16-22);E)蛋白酶(Scher,W.,Scher,B.M.和Waxman,S.(1983)Exp.Hematol.11:490-498;Scher,W.,Scher,B.M.和Waxman,S.(1982)Biochem.& Biophys.Res.Comm.109:348-354);F)肿瘤促进剂(Huberman,E.和Callaham,M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:1293-1297;Lottem,J.和Sachs,L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:5158-5162);和G)DNA或RNA合成抑制剂(Schwartz,E.L.和Sartorelli,A.C.(1982)癌症研究(Cancer Res).42:2651-2655,Terada,M.,Epner,E.,Nudel,U.,Salmon,J.,Fibach,E.,Rifkind,R.A.和Marks,P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)75:2795-2799;Morin,M.J.和Sartorelli,A.C.(1984)癌症研究(CancerRes).44:2807-2812;Schwartz,E.L.,Brown,B.J.,Nierenberg,M.,Marsh,J.C.和Sartorelli,A.C.(1983)Cancer Res.43:2725-2730;Sugano,H.,Furusawa,M.,Kawaguchi,T.和Ikawa,Y.(1973)Bibl.Hematol.39:943-954;Ebert,P.S.,Wars,I.和Buell,D.N.(1976)癌症研究(Cancer Res).36:1809-1813;Hayashi,M.,Okabe,J.和Hozumi,M.(1979)Gann 70:235-238)。
供本发明使用的酪氨酸激酶抑制剂包括能够降低一种或多种酪氨酸激酶(例如,受体酪氨酸激酶)的活性或水平的所有天然的、重组的和合成的药物,所述酪氨酸激酶为,例如EGFR(ErbB-1;HER-1)、HER-2/neu(ErbB-2)、HER-3(ErbB-3)、HER-4(ErbB-4)、盘状(discoidin)域受体(DDR)、肝配蛋白受体(EPHR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、肝细胞生长因子受体(HGFR)、胰岛素受体(INSR)、白细胞酪氨酸激酶(Ltk/Alk)、肌肉特异性激酶(Musk)、转化生长因子受体(如TGF-β-RI和TGF-β-RII)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。对于受体酪氨酸激酶,抑制剂包括内源性或修饰的配体,例如表皮生长因子(如EGF)、神经生长因子(如NGF-α、NGF-β、NGF-γ)、调蛋白(如HRGα、HRGβ)、转化生长因子(如TGFα、TGFβ)、表皮调节素(epiregulins)(如EP)、双调蛋白(如AR)、β细胞调蛋白(betacellulins)(如BTC)、肝素结合EGF-样生长因子(如HB-EGF)、神经调节蛋白(如NRG-1、NRG-2、NRG-4、NRG-4,也称为神经胶质生长因子)、乙酰胆碱受体诱导活性(ARIA)和感觉运动神经元衍生的生长因子(SMDGF)。
其它抑制剂包括DMPQ(5,7-二甲氧基-3-(4-吡啶基)喹啉二盐酸盐)、氨基金雀异黄素(4′-氨基-6-羟基黄酮)、Erbstatin类似物(2,5-二羟基甲基肉桂酸酯、2,5-二羟基肉桂酸甲酯)、伊马替尼(GleevecTM、GlivecTM;STI-571;4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐)、LFM-A13(2-氰基-N-(2,5-二溴苯基)-3-羟基-2-丁烯酰胺)、PD153035(ZM 252868;4-[(3-溴苯基)氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐)、Piceatannol(反式-3,3′,4,5′-四羟基均二苯代乙烯、4-[(1E)-2-(3,5-二羟基苯基)乙烯基]-1,2-苯二酚)、PP1(4-氨基-5-(4-甲基苯基)-7-(叔丁基)吡唑并[3,4-d]嘧啶)、PP2(4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(叔丁基)吡唑并[3,4,d]嘧啶)、培妥珠单抗(Pertuzumab)(OmnitargTM;rhuMAb2C4),SU4312(3-[[4-(二甲基氨基)苯基]亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)、SU6656(2,3-二氢-N,N-二甲基-2-氧代-3-[(4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-5-磺酰胺)、贝伐单抗(rhuMAb VEGF)、司马沙尼(Semaxanib)(SU5416),SU6668(Sugen,Inc.)和ZD6126(Angiogene Pharmaceuticals)。包括EGFR抑制剂,如,西妥昔单抗(Erbitux;IMC-C225;MoAb C225)和吉非替尼(IRESSATM;ZD1839;ZD1839;4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉)、ZD6474(AZD6474)和EMD-72000(马妥珠单抗(Matuzumab))、帕妥珠单抗(Panitumab)(ABX-EGF;MoAbABX-EGF)、ICR-62(MoAb ICR-62)、CI-1033(PD183805;N-[-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺)、拉帕替尼(Lapatinib)(GW572016),AEE788(吡咯并嘧啶;Novartis)、EKB-569 (Wyeth-Ayerst)和EXEL 7647/EXEL 09999(EXELIS)。还包括厄洛替尼(Erlotinib)和衍生物,例如;NSC718781、CP-358774、OSI-774、R1415;以下结构式表示的N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺:
或其药学上可接受的盐或水合物(例如甲磺酸盐、一盐酸盐)。
用于治疗肺癌(例如NSCLC)的药物包括上述抑制剂,以及培美曲塞()、硼替咪唑()、Tipifarnib、洛那法尼(Lonafarnib)、BMS214662、普啉司他(Prinomastat)、BMS275291、Neovastat、ISIS3521(AffinitakTM;LY900003)、ISIS 5132、奥利默森钠(Oblimersen)(G3139)和羧基氨基三唑(Carboxyamidotriazole)(CAI)(参见,例如Isobe T,等,Semin.Oncol.32:315-328,2005)。
其它药物也可供本发明使用,例如,用于辅助治疗。这样的辅助药物可用于提高抗癌药有效性或者用于预防或治疗与抗癌药有关的病症,诸如低血细胞计数、中性白细胞减少症、贫血、血小板减少症、高钙血、粘膜炎、瘀伤、出血、中毒(如,亚叶酸)、疲劳、疼痛、恶心和呕吐。药物包括用于刺激血红细胞生成的依泊汀α(如, )、用于刺激中性白细胞生成的G-CSF(粒细胞集落刺激因子;非格司亭(filgrastim),例如)、用于刺激几种白细胞,包括巨噬细胞生成的GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子),以及用于刺激血小板生成的IL-11(白介素-11,如)。
亚叶酸(例如,亚叶酸钙,Roxane Laboratories,Inc.,Columbus,OH)可以用作叶酸拮抗剂的解毒药。亚叶酸钙用于降低甲氨蝶呤的毒性和抵消减弱的甲氨蝶呤清除的作用,并且抵消由于疏忽造成的叶酸拮抗剂过量毒性和其作用。给予药后,亚叶酸被吸收并进入减少的叶酸盐的全身池。在给予亚叶酸后,所见到的血浆和血清叶酸盐活性增加的主要是由于5-甲基四氢叶酸所致。为了参加应答利用叶酸,亚叶酸不需要通过酶即二氢叶酸还原酶还原。亚叶酸钙是以下式结构表示的N-[4-[[(2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的钙盐:
烷化剂
烷化剂的实例包括,但不限于双氯乙胺类(氮芥,如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、乌拉莫司汀)、吖丙啶类(如,塞替派)、烷基酮磺酸酯类(如,白消安)、亚硝基脲类(如,卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星)、非典型烷化剂(六甲蜜胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)、铂化合物(卡铂和顺铂)。这些化合物与磷酸基、氨基、羟基、巯基(sulfhydryl)、羧基和咪唑基反应。
顺铂(如-AQ,Bristol-Myers Squibb Co.,Princeton,NJ)是一种含有铂中心原子的重金属络合物,其中该铂中心原子被两个氯原子和两个氨分子以顺式位置环绕。顺铂的抗癌机制不清楚,但一般接受的是,其通过形成DNA加合物起作用。据信,顺铂结合至核DNA并干扰正常转录和/或DNA复制机制。由于顺铂-DNA加合物并不有效通过细胞机制产生作用,此导致细胞死亡。通过凋亡或坏死可使细胞死亡,而该两个机制可在肿瘤细胞群中发挥功能。顺铂的化学名称是顺式-二氨合二氯化铂(如,顺式-二氨合二氯化铂(II)),如由下式结构表示的那样:
环磷酰胺(如Baxter Healthcare Corp.,Deerfield,IL)与氮芥在化学上相关。通过微粒体混合功能氧化酶的作用使环磷酰胺转化为活性的烷化代谢物。这些代谢物可干扰快速增殖的恶性细胞的生长。认为该作用的机制涉及肿瘤细胞DNA的交联作用。可获得的作为的环磷酰胺一水合物,如由下式结构表示的那样,其化学名是2-[二(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己二烯(oxazaphosphorine)2-氧化物一水合物:
奥沙利铂(如EloxatinTM,Sanofi-Synthelabo,Inc.,纽约,NY)是一种有机铂络合物,其中铂原子与1,2-二氨基环己胺(DACH)络合,并且用草酸盐配位体作为离去基团。在生理条件下,奥沙利铂经非酶转化为活性衍生物,形成链间的和链内的铂-DNA交联。在两个邻近的鸟嘌呤(GG)、邻近的腺嘌呤-鸟嘌呤(AG)和被插入核苷(GNG)分开的鸟嘌呤的N7位形成交联。这些交联抑制癌症和非癌细胞中的DNA复制和转录。如由下式结构所示,奥沙利铂的化学名是顺式-[(1R,2R)-1,2-环己烷二胺-N,N′][草酸根合(oxalato)(2-)-O,O′]铂:
在生理条件下,这些药物离子化并产生结合于易受影响的核酸和蛋白质的正电离子,导致细胞周期停滞和/或细胞死亡。烷化剂是细胞周期非特异性药物,因为它们不依赖特异的细胞周期而独立发挥作用。氮芥类和烷基酮磺酸酯对抗处于G1或M期的细胞作用最有效。亚硝基脲类、氮芥类和环乙亚胺类(aziridines)减弱从G1期和S期至M期的进程。Chabner和Collins编辑.(1990)“癌症化疗:原理和实践(Cancer Chemotherapy:Principles和Practice)”,Philadelphia:JBLippincott。
烷化剂有效对抗很多种肿瘤疾病,其在治疗白血和淋巴瘤以及实体瘤方面具有显著的活性。该组药物在临床上常规用于治疗急性和慢性白血病;霍奇金氏(Hodgkin′s)病;非霍奇金氏淋巴瘤;多发性骨髓瘤;原发性脑瘤;乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、子宫颈癌、头和颈部癌和恶性黑色素瘤。
抗生素药物
抗生素(如,细胞毒性抗生素)通过直接抑制DNA或RNA合成起作用,因而在整个细胞周期有效。抗生素药物的实例包括蒽环霉素类(如,多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和蒽二酮)、丝裂霉素C、博来霉素、放线菌素D和普卡霉素(plicatomycin)。这些抗生素通过靶向不同的细胞成分而干扰细胞生长。例如,一般相信蒽环类霉素在转录活性DNA的区域中干扰DNA拓扑异构酶II的作用,导致DNA解链。
伊达比星(如,IamycinPharmacia & Upjohn Co.,Kalamazoo,MI)是多柔比星的DNA插入性类似物,其对核酸合成具有抑制作用并且与拓扑异构酶II相互作用。如以下式结构所示,伊达比星盐酸盐的化学名是5,12-并四苯二酮,9-乙酰基-7-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-来苏(lyxo)-吡喃己糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,9,11-三羟基盐酸盐,(7S-顺式):
多柔比星(如,阿霉素,Ben Venue Laboratories,Inc.,Bedford,OH)是一种从波塞链霉菌表灰变种(Streptomyces peucetius var.caesius)培养物中分离出的细胞毒性蒽环类抗生素。多柔比星结合至核酸,推测是通过平坦的蒽环核特异性插入DNA双螺旋。多柔比星包含通过位于第7个环原子上的糖苷键连接至氨基糖的并四苯醌核,柔糖(daunosamine)。如以下式结构所示,多柔比星盐酸盐的化学名是(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-来苏-吡喃己糖基)-氧基]-8-羟乙酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐:
一般相信博来霉素与铁螯合,且形成活化络合物,然后它与DNA的碱基结合,导致解链和细胞死亡。
抗生素药物已用作多种肿瘤性疾病,包括乳腺癌、肺癌、胃癌和甲状腺癌、淋巴瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤和肉瘤的治疗药物。
抗代谢药
抗代谢药(即抗代谢剂)是一类干扰对癌细胞的生理机能和增殖至关重要的代谢过程的药物。增殖活跃的癌细胞需要不断合成大量核酸、蛋白质、脂质和其它重要的细胞成分。
许多抗代谢物抑制嘌呤或嘧啶核苷合成或抑制DNA复制的酶。某些抗代谢剂还干扰核糖核苷和RNA合成和/或氨基酸代谢以及蛋白质合成。通过干扰重要的细胞成分合成,抗代谢剂可使癌细胞生长延迟或停滞。抗有丝分裂剂包括在这类中。抗代谢药剂的实例包括,但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯基嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉曲滨(2-CDA)、天冬酰胺酶、吉西他滨和培美曲塞。
吉西他滨(如,HCl,Eli Lilly和Co.,Indianapolis,IN)是一种表现为抗肿瘤活性的核苷类似物。吉西他滨表现出细胞期特异性,主要在DNA合成(S-期)时杀死细胞并且还阻断细胞通过G1/S期边界的进程。吉西他滨在细胞内由核苷酶激酶代谢为活性的二磷酸(dFdCDP)核苷和三磷酸(dFdCTP)核苷。吉西他滨的细胞毒性作用归结于二磷酸核苷和三磷酸核苷两种作用的组合,导致DNA合成的抑制。吉西他滨引发核小体内DNA碎裂,此为程序性细胞死亡的特征之一。如下式结构所示,盐酸吉西他滨的化学名是2′-去氧-2′,2′-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体):
硼替咪唑(如,Millennium Pharmaceuticals,Inc.,Cambridge,MA)是修饰的二肽基硼酸。硼替咪唑是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体(proteasome)的可逆性抑制剂。抑制26S蛋白酶体防止靶向的蛋白水解,其可影响细胞内的多重信号级联放大。该稳态机制的破坏可导致细胞死亡。有实验证明,硼替咪唑在体外是具细胞毒性的且引起体内细胞生长迟滞。如下式结构所示,硼替咪唑单体硼酸的化学名是[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸:
培美曲塞(如,Eli Lilly和Co.,Indianapolis,IN)是一种通过破坏对于细胞复制重要的叶酸依赖性代谢过程而发挥其作用的抗叶酸剂。体外研究显示,培美曲塞抑制胸苷酸合酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT),涉及胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸重新生物合成的所有叶酸依赖性酶。如下式结构所示,培美曲塞二钠七水合物具有化学名N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸,二钠盐,七水合物:
阿扎胞苷(如,VidazaTM,Pharmion Corp.,Boulder,CO)是一种胞苷的嘧啶核苷类似物,其引起DNA超甲基化(hypermethylation)并直接对骨髓中的异常造血细胞产生细胞毒性。超甲基化可使涉及分化和增殖的基因恢复正常功能而不引起DNA合成的显著抑制。阿扎胞苷的细胞毒性作用致快速分裂的细胞,包括不再对正常生长控制机制敏感的细胞死亡。如下式结构所示,阿扎胞苷的化学名是4-氨基-1β-D-呋喃核糖基-s-三嗪(trianzin)-2(1H)-酮:
黄酮类抗肿瘤药(Flavopiridol)(如,L86-8275;Alvocidib;Aventis Pharmaceuticals,Inc.,Bridgewater,NJ)是一种作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)抑制剂的合成的黄酮。CDKs的激活对于细胞在细胞周期不同期之间,包括G1至S和G2至M的过渡是必需的。已经显示,黄酮类抗肿瘤药在体外阻断细胞周期G1-S和G2-M阶段的进程并引起细胞凋亡。如下式结构所示,在Alvocidib中发现的黄酮类抗肿瘤药的化学名是(-)-2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3R,4S)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮盐酸盐:
氟尿嘧啶(如,Fluorouracil Injection,Gensia Sicor Pharmaceuticals,Inc.,Irvine,CA;SP Pharmaceuticals,Albuquerque,NM)是一种氟代嘧啶。氟尿嘧啶在合成代谢通路上的机制可阻断脱氧尿苷酸生成胸苷酸的甲基化反应。以此方式,氟尿嘧啶可干扰DNA的合成并较低程度地抑制核苷酸(RNA)的形成。由于DNA和RNA对于细胞分裂和生长很重要,氟尿嘧啶的作用可引起胸腺嘧啶缺乏,造成细胞生长不平衡并导致细胞死亡。DNA和RNA抑制作用在生长比较快速和以更快速率消耗氟尿嘧啶的细胞上表现得最为显著。如下式结构所示,氟尿嘧啶的化学式是5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮:
抗代谢药物已广泛用于治疗若干常见种类的癌症,所述癌症包括结肠、直肠、乳腺、肝、胃和胰腺的癌症、恶性黑素瘤、急性和慢性白血病、毛细胞性白血病。
激素药物
激素药物是调节其靶器官生长和发育的一类药物。大多数激素药物是性甾族化合物及其衍生物和类似物,例如,雌激素、孕激素、抗雌激素药、雄激素、抗雄激素药和孕酮。这些激素药物可作为性甾族化合物受体的拮抗剂,下调受体表达和重要基因的转录。此类激素药物的实例有合成雌激素(如,己烯雌酚)、抗雌激素药(如,他莫昔芬、托瑞米芬、氟甲睾醇(Fluoxymesterol)和雷洛昔芬)、抗雄激素药(如,比卡鲁胺、尼鲁米特和氟他胺)、芳化酶抑制剂(如,氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物,酮康唑、乙酸戈舍瑞林、亮丙立德、乙酸甲地孕酮和米非司酮)。
泼尼松(如,,Pharmacia & Upjohn Co.,Kalamazoo,MI)是一种肾上腺皮质甾族化合物,并且也是一种合成糖皮质激素,其在胃肠道吸收迅速。糖皮质激素调节身体应答不同刺激的免疫反应。合成糖皮质激素主要用于抗炎作用和治疗白血病和淋巴瘤以及其它血液性疾患,诸如血小板减少症、成红细胞减少症和贫血。如下式结构所示,泼尼松的化学名称是孕-1,4-二烯-3,11,20-三酮,17,21-二羟基-(也为1,4-孕二烯-17α,21-二醇-3,11,20-三酮;1-可的松;17α,21-二羟基-1,4-孕二烯-3,11,20-三酮;和脱氢可的松)。
激素药物用于治疗乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤和脑膜瘤。因为激素的主要作用通过甾族化合物受体介导,所以60%受体-阳性乳腺癌对一线激素治疗产生反应;而小于10%受体-阴性肿瘤产生反应。与激素药物相关的主要副作用是潮红。频繁的表现是骨疼痛突然增加、皮肤损伤周围的红斑以及引起高钙血。
孕激素尤其用于治疗子宫内膜癌,因为这些癌症发生在暴露于孕激素不能拮抗的高水平雌激素的妇女中。
抗雄激素药主要用于治疗前列腺癌,此癌是激素依赖性的。它们用于降低睾酮水平,因而抑制肿瘤生长。
激素治疗乳腺癌涉及在乳腺瘤性细胞中降低依赖雌激素激活的雌激素受体的水平。抗雌激素药通过与雌激素受体结合并防止募集共激活物起作用,因而抑制雌激素信号传导。
LHRH类似物用于治疗前列腺癌,降低睾酮水平,从而使肿瘤生长减少。
芳化酶抑制剂通过抑制合成激素所需的酶起作用。在绝经后的妇女中,雌激素的主要来源是通过芳化酶转化雄烯二酮。
植物来源药
植物来源药物是一组来源于植物的药物或在这些药物的分子结构基础上修饰的药物。它们通过阻止对细胞分裂至关重要的细胞成分装配来抑制细胞复制。
植物来源药物的实例包括长春花生物碱类(如,长春新碱、长春碱、长春酰胺、长春利定和长春瑞滨)、鬼臼毒素类(如,依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))和紫杉烷类(如,紫杉醇和多西他赛)。这些植物来源药物通常作为抗有丝分裂药物起作用,他们与微管蛋白结合而抑制有丝分裂。据信,鬼臼毒素类,诸如依托泊苷通过与拓扑异构酶II相互作用,导致DNA解链而干扰DNA合成。
长春新碱(如,硫酸长春新碱,Gensia Sicor Pharmaceuticals,Irvine,CA)是一种从常见花类草药,长春花植物(Vinca rosea Linn)中获得的生物碱。长春新碱(Vincristine)最初被鉴定为长春新碱(Leurocristine)并被称为LCR和VCR。长春新碱的作用机制涉及抑制有丝分裂纺锤期中的微管形成,导致正在分裂的细胞在中期停滞。如下式结构所示,硫酸长春新碱是长春花碱,22-氧代-,硫酸盐(1∶1)(盐):
依托泊苷(如,,Bristol-Myers Squibb Co.,Princeton,NJ,通常还称为VP-16)是一种鬼臼毒素的半合成衍生物。已经显示,依托泊苷引起哺乳动物细胞中期停滞和G2期停滞。在高浓度下,依托泊苷引发进入有丝分裂的细胞溶解。在底浓度下,依托泊苷抑制细胞进入细胞分裂初期。依托泊苷的主要的巨分子作用似乎是通过与DNA拓扑异构酶II相互作用或形成自由基引起DNA链断裂。依托泊苷磷酸酯(如,,Bristol-Myers Squibb Co.,Princeton,NJ)为依托泊苷的可溶性酯。如下式结构所示,磷酸依托泊苷的化学名是4’-去甲基表鬼臼毒素9-[4,6-O-(R)-乙叉基-b-D-吡喃葡萄糖苷],4’-(磷酸二氢盐):
如下式结构所示,依托泊苷的化学名是4’-去甲基表鬼臼毒素9-[4,6-O-(R)-乙叉基-b-D-吡喃葡萄糖苷]:
植物来源药可用于治疗多种癌症。例如,长春新碱用于治疗白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤和儿童肿瘤成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤和维尔姆斯(Wilms′)瘤。长春碱用于抗淋巴瘤、睾丸癌、肾细胞癌、蕈样真菌病和卡波济氏肉瘤。已显示多西他赛(Docetaxel)(在本领域也已知为多西紫杉醇(doxetaxel))有望具有抗晚期乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌的活性。
依托泊苷具有抗多种瘤的活性,其中小细胞肺癌、睾丸癌和NSCLC最敏感。
生物制剂
生物制剂是单独使用或与化疗和/或放疗联合使用时引起癌症/肿瘤消退的一类生物分子。生物制剂的实例包括免疫调节蛋白,诸如细胞因子、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因和癌症疫苗。
细胞因子具有极强的免疫调节活性。据证实,某些细胞因子,诸如白介素-2(IL-2,阿地白介素)和α-干扰素(IFN-α)显示抗肿瘤活性,已批准用于治疗患有转移性肾细胞癌和转移性恶性黑素瘤的患者。IL-2是对T细胞介导的免疫反应很重要的T细胞生长因子。据信IL-2对某些患者的选择性抗肿瘤作用是细胞介导的区别自我和非自我之间的免疫反应的结果。
α-干扰素包括具有叠加活性的23多个的相关亚型。已证实IFN-α具有抗多种实体瘤和血液恶性肿瘤的活性,后者似乎尤其敏感。
干扰素的实例包括α-干扰素、β-干扰素(成纤维细胞干扰素)和γ-干扰素(淋巴细胞干扰素)。其它细胞因子的实例包括红细胞生成素(Epoietin-α,EPO)、粒细胞-CSF(G-CSF;非格司亭)和粒细胞、巨噬细胞-CSF(GM-CSF;沙格司亭)。其它非细胞因子的免疫调节剂包括卡介苗、左旋咪唑和奥曲肽,作用类似天然产生的激素生长抑素的长效八肽。
此外,抗癌治疗可包括通过使用抗体和肿瘤接种疫苗方法使用的试剂的免疫疗法的治疗。此类疗法中的主要药物是单独使用针对癌症细胞的或携带例如毒素或化疗药物/细胞毒性剂针对癌症细胞的抗体。抗肿瘤抗原的单克隆抗体是引起抗肿瘤表达抗原,特别是肿瘤特异性抗原的抗体。例如,提出用单克隆抗体(曲妥单抗)在某些乳腺肿瘤,包括转移性乳腺癌中对抗过度表达的人表皮生长因子受体2(HER2)。HER2蛋白的过度表达与进展更迅速的疾病和临床预后较差有关。用作治疗患有肿瘤过度表达HER2蛋白的转移性乳腺癌患者的单独药物。
内皮生长抑素是用于目标血管新生的纤维溶酶原的裂解产物。
肿瘤抑制基因是作用为抑制细胞生长和分裂周期,因而阻止瘤发展的基因。肿瘤抑制基因突变导致细胞忽略一种或多种抑制信号传导网络的成分,克服细胞周期检查点关卡,且导致控制细胞更高速度的生长--癌症。肿瘤抑制基因的实例包括DPC4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。
DPC4涉及胰腺癌,并参与抑制细胞分裂的胞质途径。NF-1编码抑制Ras的蛋白,它是胞质抑制蛋白。NF-1涉及神经系统的神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤和骨髓性白血病。NF-2编码涉及神经系统的脑膜瘤、神经鞘瘤和室管膜细胞瘤的核蛋白。RB编码pRB蛋白,它是细胞周期的主要抑制剂核蛋白。RB涉及成视网膜细胞瘤和骨癌、膀胱癌、小细胞肺癌和乳腺癌。P53编码调节细胞分裂的p53蛋白,并可诱导细胞凋亡。发现在多种癌中p53突变和/或失活。WTI涉及肾维尔姆斯瘤。BRCA1涉及乳腺癌和卵巢癌,BRCA2涉及乳腺癌。可将肿瘤抑制基因转移到其中可发挥其肿瘤抑制功能的肿瘤细胞中。
癌症疫苗是诱导身体对肿瘤产生特异性免疫反应的一类药物。处于研究、开发和临床试用中的大多数癌疫苗是肿瘤相关抗原(TAAs)。TAAs是存在于肿瘤细胞上,且在正常细胞上相对不存在或减少的结构(即蛋白、酶或碳水化合物)。鉴于对肿瘤细胞相当独特,TAAs为免疫系统识别提供标靶,并导致肿瘤细胞的破坏。TAAs的实例包括神经节苷脂(GM2)、前列腺特异性抗原(PSA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由结肠癌和其它腺癌,例如乳腺癌、肺癌、胃癌和胰腺癌产生)、黑素瘤有关的抗原(MART-1、gap100、MAGE 1,3酪氨酸酶)、乳头瘤病毒E6和E7片段、自体肿瘤细胞和异源肿瘤细胞的全细胞或部分/溶胞产物。
供本发明使用的类视黄醇或视黄醛衍生物药物包括所有天然、重组和合成维生素A的衍生物或拟似物,例如,棕榈酸视黄酯、视黄基(retinoyl)-β-葡糖苷酸(维生素A1 β-葡糖苷酸)、磷酸视黄酯(维生素A1磷酸酯)、视黄基酯、4-氧代视黄醇、4-氧代视黄醛、3-去氢视黄醇(维生素A2)、11-顺式-视黄醛(11-顺式-视黄醛、11-顺式或新b维生素A1醛)、5,6-环氧视黄醇(5,6-环氧维生素A1醇)、脱水视黄醇(脱水维生素A1)和4-酮基视黄醇(4-酮基-维生素A1醇)、所有反式视黄酸(ATRA;维A酸(Tretinoin);维生素A酸;3,7-二甲基-9-(2,6,6,-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4,6,8-壬四烯酸[CAS No.302-79-4])、全-反式视黄酸的脂质制剂(如,ATRA-IV),9-顺式视黄酸(9-顺式-RA;阿利维A酸(Alitretinoin);LGD 1057)、(e)-4-[2-(5,6,7,8-四氢-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸、3-甲基-(E)-4-[2-(5,6,7,8-四氢-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸、芬维A胺(N-(4-羟基苯基)视黄酰胺;4-HPR)、阿维A酯(2,4,6,8-壬四烯酸)、阿维A(Ro 10-1670)、他扎罗汀(6-[2-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)-乙炔基]烟酸乙酯)、维甲生育醇酯(Tocoretinate)(9-顺式-托可维A酸)、阿达帕林(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)、莫维A胺(三甲基甲氧基苯基-N-乙基视黄酰胺)和视黄醛。
类视黄醇还包括类视黄醇相关分子,诸如CD437(也称为6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-萘甲酸和AHPN)、CD2325、ST1926([E-3-(4′-羟基-3′-金刚烷基联苯-4-基)丙烯酸)、ST1878(2-[3-[2-[3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯氧基]乙氧基]苯氧基]异丁酸甲酯)、ST2307、ST1898、ST2306、ST2474、MM11453、MM002(3-Cl-AHPC)、MX2870-1、MX3350-1、MX84和MX90-1(Garattini等人,2004,当代药物设计(Curr.Pharmaceut.Design)10:433-448;Garattini和Terao,2004,J.Chemother.16:70-73)。供本发明使用,还包括与一种或多种RXR结合的视黄醛衍生物药物。还包括与一种或多种RXR结合,但是不与一种或多种RAR结合的视黄醛衍生物药物(即选择性结合RXR;rexinoids),例如,二十二碳六烯酸(DHA)、植烷酸、甲氧普烯酸(methoprene acid)、LG100268(LG268)、LG100324、LGD1057、SR11203、SR11217、SR11234、SR11236、SR11246、AGN194204(参见,例如Simeone和Tari,2004,Cell Mol.Life Sci.61:1475-1484;Rigas和Dragnev,2005,肿瘤学家(The Oncologist)10:22-33;Ahuja等,2001,Mol.Pharmacol.59:765-773;Gorgun和Foss,2002,Blood 100:1399-1403;Bischoff等,1999,J.Natl.Cancer Inst.91:2118-2123;Sun等,1999,Clin.Cancer Res.5:431-437;Crow和Chandraratna,2004,乳腺癌研究(Breast Cancer Res).6:R546-R555)。还包括9-顺式-RA的衍生物。特别包括3-甲基TTNEB和相关药物,例如贝沙罗汀(Bexarotene);LGD1069;4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙炔基]苯甲酸或其药学上可接受的盐或水合物。
所有这些与HDAC抑制剂,如SAHA联用的方法在本发明范围之内。
其它药物
其它药物也可用于本发明,例如,用于辅助治疗。这样的辅助药物可用于提高抗癌药有效性或者用于预防或治疗与抗癌药有关的病症,诸如低血细胞计数、过敏反应、中性白细胞减少、贫血、血小板减少、高钙血、粘膜炎、瘀伤、出血、中毒(如,亚叶酸)、疲劳、疼痛、恶心和呕吐。止吐剂(如,5-HT受体阻断剂或苯并二氮杂类)、抗炎剂(如,肾上腺皮质甾族化合物或抗组胺药物)、食物补充剂(如,叶酸)、维生素类(如,维生素E、维生素C、维生素B6、维生素B12)以及制酸剂(如,H2受体阻断剂)可用于提高患者对于癌症治疗的耐受性。H2受体阻断剂的实例包括雷尼替丁、法莫替丁和西咪替丁。抗组胺药物的实例包括苯海拉明、氯马斯汀、氯苯那敏、扑尔敏(Chlorphenamine)、马来酸二甲茚和异丙嗪。甾族药物的实例包括地塞米松、氢化可的松和泼尼松。其它药物包括生长因子,诸如用于刺激血红细胞生成的依泊汀α(如,)、用于刺激嗜中性白细胞生成的G-CSF(粒细胞集落刺激因子;非格司亭,例如)、用于刺激几种白细胞,包括巨噬细胞生成的GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子),以及用于刺激血小板生成的IL-11(白介素-11,如,)。
亚叶酸(如,亚叶酸钙,Roxane Laboratories,Inc.,Columbus,OH;也称为甲酰四氢叶酸、甲酰四氢叶酸钙、嗜橙菌因子)可以用作叶酸拮抗剂的解毒药,并且还可以增强一些药物,诸如氟尿嘧啶的活性。亚叶酸钙是N-[4-[[(2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的钙盐。
地塞米松(如,;Merck & Co.,Inc.,Whitehouse Station,NJ)是可用作抗炎药物来控制过敏反应,例如药物过敏反应的合成的肾上腺皮质甾族药物。用于口服给药的地塞米松片剂包含如下式结构所示的9-氟-11-β,17,21-三羟基-16-α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮:
用于静脉内给药的磷酸地塞米松包含如下式结构所示的9-氟-11β,17-二羟基-16α-甲基-21-(膦酰基氧基)孕-1,4-二烯-3,20-二酮二钠盐:
苯海拉明(如,Parkedale Pharmaceuticals,Inc.,Rochester,MI)是一种用于减轻过敏反应的抗组胺药物。如下式结构所示,盐酸苯海拉明(如,注射用苯海拉明HCl)是2-(二苯基甲氧基)-N,N-二甲基乙胺盐酸盐:
雷尼替丁(如,GlaxoSmithKline,Research Triangle Park,NC)是一种在组胺H2-受体上的组胺的竞争性抑制剂,并且可用于减少胃酸。如下式结构所示,盐酸雷尼替丁(如,片剂或注射剂)是N[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫基]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺(ethenediamine),HCl:
西咪替丁(如,GlaxoSmithKline,Research TrianglePark,NC)也是一种在组胺H2-受体上的组胺的竞争性抑制剂,并且可用于减少胃酸。如下式结构所示,西咪替丁是N″-氰基-N-甲基-N′[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫基]-乙基]-胍:
阿瑞匹坦(Aprepitant)(如,Merck & Co.,Inc.)是P物质/神经激肽1(NK1)受体拮抗剂和止吐剂。如下式结构所示,阿瑞匹坦是5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮:
昂丹司琼(如,GlaxoSmithKline,Research Triangle Park,NC)是一种5-HT3血清素受体的选择性阻断剂和止吐剂。如下式结构所示,盐酸昂丹司琼(如,用于注射)是(±)1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮,一盐酸盐,二水合物:
劳拉西泮(如,劳拉西泮注射剂;Baxter Healthcare Corp.,Deerfield,IL)是具有抗惊厥作用的苯并二氮杂化合物。如以下式结构所示,劳拉西泮是7-氯-5(2-氯苯基)-1,3-二氢-3-羟基-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮:
在特别的实施方案中,在给予HDAC抑制剂,如SAHA之前、期间和之后,在给予第二种抗癌药,如培美曲塞之前、期间和之后,或者在给予HDAC抑制剂,如,SAHA以及第二种抗癌药,如,培美曲塞两者之前、期间和之后,用一种或多种减轻或消除过敏反应的辅助药物治疗患者。优选地,在给予培美曲塞之前、期间和之后,用地塞米松、叶酸和维生素B12中的一种或多种治疗患者。在给予培美曲塞的前一天、当天和一天后,可以2-25mg的剂量口服给予地塞米松。在开始于给予培美曲塞前7天直至至少1个21天的治疗期期间以及在末次给予培美曲塞后21天,可以每天400-1000μg的剂量口服给予叶酸。在21天的治疗期中,在首次给予SAHA前1周,可以一定量的1000μg肌内(或通过任何必须调整剂量的给药途径)给予维生素B12,并且总治疗期包括3个或更多个21天的治疗期,在总治疗期中每63天给予1000μg的维生素B12。
给予HDAC抑制剂
给药途径
可通过任何本领域技术人员已知的给药方法给予HDAC抑制剂(例如SAHA)。给药途径的实例包括,但不限于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、局部、舌下、肌内、直肠、经颊、鼻内、脂质体,通过吸入、阴道、眼内,通过导管或支架(stent)局部释放、皮下、脂肪内、关节腔内、鞘内或以缓释剂型。SAHA或任一种HDAC抑制剂可以依据任何剂量和能够与抗癌药的作用一起实现有效治疗疾病的剂量的给药方案给药。
当然,SAHA或其它HDAC抑制剂中任何一种的给药途径可以独立于一种或多种抗癌药的给药途径。特别优选的SAHA的给药途径为口服给药。因此,按照该实施方案,口服给予SAHA,可经口、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊、鼻内、脂质体,通过吸入、阴道、眼内,通过导管或支架局部释放、皮下、脂肪内、关节腔内、鞘内或以缓释剂型给予第二种和任选第三种和/或第四种抗癌药。
作为实例,可以这样的口服形式给予本发明HDAC抑制剂,所述口服剂型如片剂、胶囊(每粒胶囊包含持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳剂。同样,可通过静脉内(例如,快速浓注或输注)、腹膜内、皮下、肌内或使用该药物领域普通技术人员熟悉的其它途径给予HDAC抑制剂。HDAC抑制剂的一个优选给药途径是口服给药。
还可以贮库注射剂或植入制剂的形式给予HDAC抑制剂,所述制剂可以配制成容许持续释放活性组分的形式。可以将活性组分压制成小丸或小圆柱体,并且作为贮库注射剂或植入物在皮下或肌内植入。植入物可以采用惰性材料,诸如生物可降解聚合物或合成硅酮,例如硅橡胶,硅酮橡胶或由Dow-Corning Corporation生产的其它聚合物。
还可以脂质体递送系统,例如小单层囊、大单层囊和多层囊的形式给予HDAC抑制剂。可用各种磷脂,诸如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成脂质体。抗癌药物的脂质体制剂还可以在本发明方法中使用。可以使用多种抗癌药物的脂质体形式来提高对药物的耐受性。
也可用与化合物分子偶联的单克隆抗体作独立载体来递送HDAC抑制剂。
也可用可溶性聚合物作为靶向药物载体制备HDAC抑制剂。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基-天冬酰胺-酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-多熔素。此外,可用可生物降解的聚合物制备HDAC抑制剂,用于实现控制释放药物,例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
在一个具体实施方案中,用明胶胶囊经口给予HDAC抑制剂,如SAHA,该明胶胶囊可含有赋形剂,如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。另一个实施方案是含有200mg固体SAHA和89.5mg微晶纤维素、9mg交联羧甲基纤维素钠和1.5mg硬脂酸镁的明胶胶囊。
剂量和给药方案
使用HDAC抑制剂的给药方案可根据多种因素选择,包括种类、物种、年龄、体重、性别和所治疗疾病类型;所治疗疾病的严重程度(即,所处阶段);给药途径;患者的肾和肝功能;和使用的具体化合物或其盐。可以使用给药方案,例如预防、抑制(完全或部分)或阻止疾病的进程。
根据本发明,可以通过连续或间断剂量给予HDAC抑制剂(如,SAHA或其药学上可接受的盐或水合物)。例如,HDAC抑制剂的间断给药可以每周给药1-6天,或者其可以指在周期中给药(例如在连续2-8周期间内,每天给药,然后是不给药的停药期,最长达1周),或者其可以是指在交替的天给药。可以在周期中给予组合物,给药周期之间是停药期(例如治疗2-8周,治疗之间是最长达1周的停药期)。
例如,可以总日剂量最高至800mg的剂量给予SAHA或任一种HDAC抑制剂。可以每天一次(QD)或分成每天多次剂量,诸如每天二次(BID)和每天三次(TID)给予HDAC抑制剂。可以总日剂量最高至800mg,如,200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg给予HDAC抑制剂,可以如上描述的每天一次或分成每天多次剂量给药。在具体方面,所述给药是口服。
在一个实施方案中,以约200-800mg的剂量每天一次给予组合物。在另一个实施方案中,以约200-400mg的剂量每天二次给予组合物。或者,可以约200-400mg的剂量每天二次间歇地,例如每周三、四或五天给予组合物。在一个实施方案中,每天剂量是200mg,可每天一次、每天二次或每天三次地给药。在一个实施方案中,每天剂量是300mg,可每天一次、每天二次或每天三次地给药。在一个实施方案中,每天剂量是400mg,可每天一次、每天二次或每天三次地给药。
可以依据任何剂量和能够与抗癌药的作用一起实现有效治疗癌症的剂量的给药方案给予SAHA或任一种HDAC抑制剂。可以总日剂量给予HDAC抑制剂,所述总日剂量在患者与患者之间可以变化,并且可以以不同给药方案给药。例如,可以25-4000mg/m2的总日剂量给予所述患者SAHA或任一种HDAC抑制剂。特别是,可以最高达800mg的总日剂量给予SAHA或任一种HDAC抑制剂,尤其是口服给药,每日给药一次、两次或三次,连续(每天)或间断地(例如每周3-5天)给药。此外,给药可以是连续的,即每天给药,或者间断地给药。
具体的治疗方案包括以总日剂量约200mg-约600mg每天给药一次、两次或三次连续给药(即每天给药)。另一个治疗方案包括以总日剂量约200mg-约600mg每天给药一次、两次或三次,每周给药3-5天间断地给药。
以300mg或400mg的剂量每天一次或以200mg或300mg的剂量每天二次连续给予HDAC抑制剂。也可以400mg的剂量每天一次或以200mg或300mg的剂量每天二次,每周三天间歇地给予HDAC抑制剂。在另一个实施方案中,也可以400mg的剂量每天一次或以200mg或300mg的剂量每天二次,每周四天间歇地给予HDAC抑制剂。也可以400mg的剂量每天一次或以200mg或300mg的剂量每天二次,每周五天间歇地给予HDAC抑制剂。
在一个特别的实施方案中,以600mg的剂量每天一次、以300mg的剂量每天二次或以200mg的剂量每天三次连续给予HDAC抑制剂。在另一个特别的实施方案中,以600mg的剂量每天一次,以300mg的剂量每天二次或以200mg的剂量每天三次,每周三天间歇地给予HDAC抑制剂。可以600mg的剂量每天一次,以300mg的剂量每天二次或以200mg的剂量每天三次,每周四天间歇地给予HDAC抑制剂。也可以600mg的剂量每天一次,以300mg的剂量每天二次或以200mg的剂量每天三次,每周五天间歇地给予HDAC抑制剂。
另外,可依据以上描述的任何方案,连续给予HDAC抑制剂几周,随后是停止给药期。例如,可依据以上描述的任何方案之一,地给予HDAC抑制剂二至八周,随后停止给药一周,或以300mg的剂量每天二次,一周给药三至五天。
在一个实施方案中,可采用约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或约800mg的剂量每天一次连续(即,每天)或间歇地(如,至少每周3天)给予HDAC抑制剂。
在另一个实施方案中,以约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或约800mg的剂量每天一次给予HDAC抑制剂至少一个为期21天中的7天期(如,21天周期中的连续7天或第1-7天)。
在另一个实施方案中,以约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或约800mg的剂量每天一次给予HDAC抑制剂至少一个为期21天中的14天期(如,21天周期中的连续14天或第1-14天)。
在另一个实施方案中,可采用约200mg、约250mg、约300mg或约400mg的剂量每天二次连续(即,每天)或间歇地(如,至少每周3天)给予HDAC抑制剂。
在另一个实施方案中,以约200mg、约250mg或约300mg(每剂)的剂量每天二次给予HDAC抑制剂至少一个为期7天中的3天期(如,连续3天给药,随后连续4天不给药)。也可以约200mg、约250mg或约300mg(每剂)的剂量每天二次给予HDAC抑制剂至少一个为期7天中的4天期(如,连续4天给药,随后连续3天不给药)或至少一个为期7天中的5天期(如,连续5天给药,随后连续2天不给药)。在这样的实施方案中,可每周给予HDAC抑制剂。
在另一个实施方案中,在21天周期中,以约200mg、约250mg或约300mg(每剂)的剂量每天二次给予HDAC抑制剂至少一个为期7天中的3天期(如,21天周期中最多3周的连续3天或第1-3天)。
也可在21天周期中,以约200mg、约250mg或约300mg(每剂)的剂量每天二次给予HDAC抑制剂至少一个为期7天中的4天期(如,21天周期中最多3周的连续4天或第1-4天),或在21天周期中,至少一个为期7天中的5天期(如,21天周期中最多3周的连续5天或第1-5天)。
在另一个实施方案中,以约200mg、约250mg或约300mg(每剂)的剂量每天二次给予HDAC抑制剂,例如,21天周期中的一个为期7天中的3天期(如,21天周期中的连续3天或第1-3天)。
在另一个实施方案中,以约200mg、约250mg或约300mg(每剂)的剂量每天二次给予HDAC抑制剂,例如,21天周期中的至少二个为期7天中的3天期(如,21天周期中的第1周和第2周的连续3天或第1周的第1-3天和第2周的第8-10天)。
在另一个实施方案中,以约200mg、约250mg或约300mg(每剂)的剂量每天二次给予HDAC抑制剂,例如,21天周期中的至少三个为期7天中的3天期(如,21天周期中的第1周、第2周和第3周的连续3天或第1周的第1-3天、第2周的第8-10天和第3周的第15-17天)。
在另外的实施方案中,以约200mg、约300mg或约400mg(每剂)的剂量每天二次给予HDAC抑制剂,例如,至少一个为期14天中的7天期(如,14天周期中的连续7天或第1-7天)或至少一个为期21天中的11天期(如,21天周期中的连续11天或第1-11天),或至少一个为期21天中的10天期(如,21天周期中的连续10天或第1-10天)或至少一个为期21天中的14天期(如,21天周期中的连续14天或第1-14天)。
在另外的实施方案中,以约200mg、约300mg或约400mg(每剂)的剂量每天一次给予HDAC抑制剂,例如,至少一个为期21天中的10天期(如,21天周期中的连续10天或第1-10天)。
患者将以每天足够递送约3-1500mg/m2,例如,每天约3、30、60、90、180、300、600、900、1200或1500mg/m2的量静脉或皮下接受HDAC抑制剂。这样的量可以一些适宜的方式,如大容量低浓度HDAC抑制剂于一天的一个延长的时间段或数次给予。该量可给予每周(7天期)中的一天或多个连续天、间歇天或其组合。或者,在短期内,如每周(7天期)连续、间歇或其组合的一或多天,一日一次给予小容量高浓度的HDAC抑制剂。例如,对于每次治疗总共1500mg/m2的剂量,可以每天300mg/m2的剂量连续给药5天。在另一个给药方案中,对于总量3000mg/m2和4500mg/m2的总治疗,连续天数也可以是5天,治疗持续连续2或3周。
典型地,可以制备含浓度为约1.0mg/mL至约10mg/mL,如,2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL、8.0mg/mL、9.0mg/mL和10mg/mL HDAC抑制剂的静脉内给药制剂,并且以达到上述剂量的量给药。在一个实例中,一天给予所述患者足量体积的静脉内给药制剂,使得该天的总剂量为约300至约1500mg/m2。
可依据本领域中熟知的方法,在pH约5至约12的范围制备皮下给药制剂,皮下给药制剂包括下述合宜的缓冲剂和等渗剂。可将它们配制成通过每日一次或多次,如每日一次、两次或三次皮下给药,递送日剂量的HDAC抑制剂。
也可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内给药形式或通过透皮途径,用本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂形式给予HDAC抑制剂。为了以透皮释放系统的形式给药,在整个给药方案中,给药将自然是连续的而非间歇的。
对本领域技术人员而言显而易见的是,HDAC抑制剂的任何一种或多种具体剂量和给药方案也适用于联合治疗中使用的任何一种或更多种抗癌药。此外,可以对抗癌药的具体剂量和给药方案进一步改变,并且可基于所使用的具体抗癌药确定最佳剂量、给药方案和给药途径。再有,本文中所描述的各种给药模式、剂量和给药方案仅提出特定的实施方案,无意限定本发明的广义范围。剂量和给药方案的任何排列、变化和组合均包括在本发明的范围内。
抗癌药的给药
HDAC抑制剂的任一种或多种特定剂量和给药方案也适用于联合治疗中使用的任何一种或更多种抗癌药。
此外,一种或多种抗癌药的特定剂量和给药方案可以进一步改变,并且可基于所用具体抗癌药确定最佳剂量、给药方案和给药途径。
当然,SAHA或其它HDAC抑制剂中任何一种的给药途径可以独立于一种或更多种抗癌药的给药途径。特别优选的SAHA的给药途径为口服给药。因此,按照该实施方案,经口给予SAHA,并且可经口、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊、鼻内、脂质体;通过吸入、阴道、眼内;通过导管或支架局部释放、皮下、脂肪内、关节腔内、鞘内或以缓释剂型给予其它抗癌药。
此外,可通过相同的给药模式给予HDAC抑制剂和一种或更多种抗癌药,即,口服、IV等给予两种药物。然而,通过一种给药模式,例如口服给予HDAC抑制剂,而通过另一种给药模式,例如IV或本文在以上所描述的任何一种其它给药模式给予一种或更多种抗癌药也在本发明范围内。
通常给予的常用抗癌药和日剂量包括,但不限于:
抗代谢药: 甲氨蝶呤 20-40mg/m2i.v.
甲氨蝶呤 4-6mg/m2p.o.
甲氨蝶呤 12000mg/m2大剂量疗法
6-巯基嘌呤 100mg/m2
6-硫鸟嘌呤 1-2x80mg/m2p.o.
喷司他丁 4mg/m2i.v.
磷酸氟达拉滨 25mg/m2i.v.
克拉曲滨 0.14mg/kg BW i.v.
5-氟尿嘧啶 500-2600mg/m2i.v.
卡培他滨 1250mg/m2p.o.
阿糖胞苷 200mg/m2i.v.
阿糖胞苷 3000mg/m2i.v.大剂量疗法
吉西他滨 800-1250mg/m2i.v.
羟基脲 800-4000mg/m2p.o.
培美曲塞 250-500mg/m2i.v.
抗有丝分裂药和长春新碱 1.5-2mg/m2i.v.
植物来源药: 长春碱 4-8mg/m2i.v.
长春酰胺 2-3mg/m2i.v.
依托泊苷(VP16) 100-200mg/m2i.v.
依托泊苷(VP16) 100mgp.o.
替尼泊苷(VM26) 20-30mg/m2i.v.
紫杉醇(Taxol) 175-250mg/m2i.v.
多西他赛(Taxotere)100-150mg/m2i.v.
抗生素: 放线菌素D 0.6mg/m2i.v.
柔红霉素 45-60mg/m2i.v.
多柔比星 45-60mg/m2i.v.
表柔比星 60-80mg/m2i.v.
伊达比星 10-12mg/m2i.v.
伊达比星 35-50mg/m2p.o.
米托蒽醌 10-12mg/m2i.v.
博来霉素 10-15mg/m2i.v.,i.m.,s.c.
丝裂霉素C 10-20mg/m2i.v.
伊立替康(CPT-11)350mg/m2i.v.
托泊替康 1.5mg/m2i.v.
烷化剂: 氮芥 6mg/m2i.v.
磷酸雌莫司汀 150-200mg/m2i.v.
磷酸雌莫司汀 480-550mg/m2p.o.
美法仑 8-10mg/m2i.v.
美法仑 15mg/m2i.v.
苯丁酸氮芥 3-6mg/m2i.v.
泼尼莫司汀 40-100mg/m2p.o.
环磷酰胺 750-1200mg/m2i.v.
环磷酰胺 50-100mg/m2p.o.
异环磷酰胺 1500-2000mg/m2i.v.
曲磷胺 25-200mg/m2p.o.
白消安 2-6mg/m2p.o.
曲奥舒凡 5000-8000mg/m2i.v.
曲奥舒凡 750-1500mg/m2p.o.
塞替派 12-16mg/m2i.v.
卡莫司汀(BCNU) 100mg/m2i.v.
洛莫司汀(CCNU) 100-130mg/m2p.o.
尼莫司汀(ACNU) 90-100mg/m2i.v.
达卡巴嗪(OTIC) 100-375mg/m2i.v.
丙卡巴肼 100mg/m2p.o.
顺铂 20-120mg/m2i.v.
卡铂 300-400mg/m2i.v.
激素、细胞因子 干扰素-α 2-10x106IU/m2
和维生素 泼尼松 40-100mg/m2p.o.
地塞米松 8-24mgp.o.
G-CSF 5-20μg/kg BW s.c.
所有反式视黄酸 45m/m2
白介素-2 18x106IU/m2
GM-CSF 250mg/m2
红细胞生成素 150IU/kg tiw
使用本文描述的抗癌药(或这样的抗癌药的任何药学上可接受的盐或水合物,或者这样的抗癌药的任何游离酸、游离碱或其它游离形式)的给药方案可遵循本文的示例性剂量,包括那些提供用于HDAC抑制剂的剂量。可根据多种因素选择剂量,所述因素包括种类、物种、年龄、体重、性别和所治疗疾病类型;所治疗疾病的严重程度(即,阶段);给药途径;患者的肾和肝功能;和使用的具体化合物或其盐。给药方案可用来,例如预防、抑制(完全或部分地)疾病或使该疾病恶化停滞。
在一个具体实施方案中,将抗代谢剂(如,氟尿嘧啶、吉西他滨、硼替佐米(Bortezomib)、培美曲塞或黄酮类抗肿瘤药)与SAHA联合给药。
作为另一个抗代谢剂,可以约0.2mg/m2至约10mg/m2、约10mg/m2至约100mg/m2、约100mg/m2至约250mg/m2、约250mg/m2至约400mg/m2、约400mg/m2至约500mg/m2、约500mg/m2至约750mg/m2、约750mg/m2至约838mg/m2的范围的剂量给予培美曲塞(如,经由静脉给予)。在具体的实施方案中,以500mg/m2的剂量,如,以超过10分钟静脉输注给予培美曲塞。在备选的实施方案中,以约375mg/m2或约250mg/m2的剂量给予培美曲塞。在具体的实施方案中,该剂量给予至少21天周期中的1天(如,第1天或第3天)。在某些方面,向采用培美曲塞治疗的患者在治疗期间或治疗前每天提供低剂量的口服叶酸制剂或加叶酸的多种维生素。例如,在给予第一剂培美曲塞前的那周期间以及每3个周期(21天治疗期的),患者可接受肌肉注射维生素B12。特别地,可与一种或多种其它的抗癌药,如,SAHA或SAHA和顺铂共同给予培美曲塞。作为实例,可以最高至300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg总日剂量给予SAHA(如,Vorinostat(组蛋白去乙酰酶抑制剂))和可以最高至500mg/m2的总日剂量给予培美曲塞。在某些实施方案中,首先给予SAHA,随后给予培美曲塞。优选地,在给予SAHA第一天后给予培美曲塞2天。
联合给药
依据本发明,HDAC抑制剂与抗癌药可用于治疗很多种癌症,包括但不限于实体瘤(如,头颈、肺、乳腺、结肠、前列腺、膀胱、直肠、脑、胃组织、骨、卵巢、甲状腺或子宫内膜的肿瘤)、血液恶性肿瘤(如,白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、癌(例如膀胱癌、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌)、神经母细胞瘤或黑色素瘤。这些癌症的非限制性实例包括弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL),T-细胞淋巴瘤或白血病,例如皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T-细胞淋巴瘤、与人嗜T-淋巴细胞病毒(HTLV)有关的淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤、儿童实体瘤、脑神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经胶质瘤、维尔姆斯(Wilms′)瘤、骨癌和软组织肉瘤,成人普通实体瘤,诸如头颈癌(如,口、喉和食管癌)、泌尿生殖癌(如,前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠癌)、肺癌(如,小细胞癌和非小细胞癌,包括鳞状细胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌,基底细胞癌、转移性皮肤癌、溃疡性和乳头状鳞状细胞癌、胃癌、脑癌、肝癌、肾上腺癌、肾癌、甲状腺癌、髓样癌、骨样肉瘤、软组织肉瘤、尤因氏(Ewing′s)肉瘤、veticulum细胞肉瘤和卡波济氏肉瘤。也包括任何本文所述任何癌症的儿科形式。
皮肤T-细胞淋巴瘤和外周T-细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的形式。皮肤T-细胞淋巴瘤是一组以恶性T-淋巴细胞呈现定位于皮肤为特征的淋巴组织增殖性疾病。CTCL频繁累及皮肤、血流、局部淋巴结和脾脏。蕈样霉菌病(MF),是CTCL的最常见和慢性发展的形式,以含亲表皮性(epidermotropic)CD4+CD45RO+辅助/记忆T细胞的斑片、斑块或肿瘤为特征。MF可发展为白血病变异体(leukemic variant),Sézary综合征(SS)或转变为大细胞淋巴瘤。该病症引起严重的皮肤刺痒、疼痛和水肿。当前,局部使用甾族化合物、光化学疗法和化学疗法以及放射疗法治疗CTCL。外周T-细胞淋巴瘤源于作为由单个T-细胞克隆增殖的成熟的或外周的(不是中枢或胸腺)T-细胞淋巴细胞,并且通常主要为结肿瘤或者为结外肿瘤。它们具有T-细胞淋巴细胞的细胞表面标记和T-细胞受体基因的克隆排列(clonal arrangements)。
在美国,大约16,000至20,000人受CTCL或PTCL侵袭。这些疾病是具高度症状性的。斑片、斑块和肿瘤是不同表现的临床名称。斑片通常为平坦地,可能鳞状和看上去像“皮疹”。蕈样霉菌病斑片在作出正确的蕈样霉菌病诊断之前常常是被误认为湿疹、牛皮癣或非特异性皮炎。斑块是比较厚的、凸起的损伤。肿瘤是可或可不溃烂的凸起的“肿块”。共同的特点是刺痒或搔痒,虽然许多病人并不体验刺痒。可能有一种或所有三种这些阶段。对于大多数病人来说,现有的治疗是治标性的,但并不是根治性的(curative)。
在美国,肺癌仍然是癌症相关死亡的头号病因,并且新诊断的非小细胞肺癌患者当中有30%至40%表现出局部晚期和不可切除的III期疾病(Jemal A等CA Cancer J.Clin.2004;54:8-29;Dubey和SchillerThe Oncologist 2005;10:282-291;Socinski MA Semin Oncol.2005 32(2增刊3):S114-8)。用标准化疗方案治疗的IV期疾病患者的中值存活时间大约为8-11个月(Schiller JH等N.Engl.J.Med.2002;346:92-98;Fossella F等J.Clin.Oncol.2003;21:3016-3024)。在复发病症中,用单个药物治疗的中值存活时间大约为5-7个月,并且恶化的时间仅为8-10周(Shepherd FA等J.Clin.Oncol.2000;18:2095-2103;Fossella FV等J.Clin.Oncol.2000;18:2354-2362)。
非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的大约85%。大部分NSCLC患者呈现出晚期疾病,并且该侵袭性肿瘤与不良预后有关。患有晚期(IIIB/IV期)NSCLC的患者的5年存活率<5%(Ginsberg RJ等人在:癌症:肿瘤学原理与实践(Cancer:Principles and Practice ofOncology),DeVita VT Jr,Hellman S,Rosenberg SA,编辑,第6板,Philadelphia:Lippincott Williams和Wilkins,2001:925-983)。对于NSCLC的治疗是治标性的,目的是改善症状和延长生命。目前,基于铂的方案是患有晚期NSCLC的患者的标准护理(在Stewart DJOncologist 2004;9增刊6:43-52中综述)。然而,这些方案会带来严重且经常是蓄积的血液和非血液毒性,限制了剂量强度。因此,需要新的治疗和联合方案来改善这些患者的结果。
在WHO(世界卫生组织)分类中,弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的B-细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)并且在西方国家中占成人非霍奇金淋巴瘤的30-40%。标准的第一线治疗是联合化疗或化疗与抗-CD20抗体(利妥昔单抗)的联合。在许多国家中由于高费用和缺乏保险覆盖,估计利妥昔单抗仅可在小部分NHL病人中负担得起。标准的第二线治疗是外周干细胞移植。该方法在精选数量的癌症中心中实施,因而对于大多数病人来说不是可选的治疗。已证实EPOCH方案(依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星)作为救治疗法对于DLBCL是有效的,无论如何,当用作单一模式时它很少提供长时期的好转。
多发性骨髓瘤以用于产生单克隆免疫球蛋白的单个克隆血浆细胞的肿瘤增殖为特征(Kyle,在血液学:基本原理与实践(Hematology:Basic Principles and Practice)中的多发性骨髓瘤和其它血浆细胞疾病(Multiple Myeloma and Other Plasma Cell Disorders)。第二版。1995)。尽管多发性骨髓瘤细胞最初对放疗和化疗有反应,但少见持久和完全的反应,并且事实上所有最初有反应的病人最终均有复发并死于该疾病。至今,常规治疗手段并未导致长期-无病生存的情况,使得开发治疗此不能治愈的疾病的新药物的重要性突显(NCCN会议录。肿瘤学(NCCN Proceedings.Oncology).1998年11月)。
依据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的研究,在美国,头颈癌占所有癌症的3%。大部分头颈癌起源于在头颈中发现的鳞状细胞衬里结构,并且经常称为头颈鳞状细胞癌(SCCHN)。某些头颈癌起源于其它类型细胞,如腺细胞。起源于腺细胞的头颈癌称为腺癌。头颈癌进一步由它们所原发的区域定义,所述区域是,例如口腔、鼻腔、喉、咽、唾液腺和颈上部的淋巴结。据估计,2002年在美国有38,000人发展成了头颈癌。大约60%的患者呈现出局部晚期疾病。在用手术和/或放射治疗之后,这些患者当中只有30%达到了长期缓解。对于复发和/或转移疾病的患者,中值存活期大约是6个月。
适用于本发明的烷化剂包括,但不限于二氯乙胺类(氮芥类,例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、乌拉莫司汀)、吖丙啶(如,塞替派)、烷基酮磺酸酯类(如,白消安)、亚硝基脲类(如,卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星)、非经典烷化剂(如,六甲蜜胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)、铂化合物(如,卡铂和顺铂)。在一个具体实施方案中,第三种抗癌药包括烷化剂顺铂。
适用于本发明的抗生素为蒽环霉素类(如,多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和蒽二酮)、丝裂霉素C、博来霉素、放线菌素D和普卡霉素(plicatomycin)。
适用于本发明的抗代谢药包括,但不限于氟尿苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉曲滨、天冬酰胺酶、吉西他滨和培美曲塞。在具体的实施方案中,抗代谢剂是培美曲塞。
适用于本发明的激素药包括,但不限于雌激素、孕激素、抗雌激素药、雄激素、抗雄激素药、LHRH类似物、芳化酶抑制剂、己烯雌酚、他莫昔芬、托瑞米芬、氟甲睾醇(Fluoxymesterol)、雷洛昔芬、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、氨鲁米特、四唑、酮康唑、乙酸戈舍瑞林、亮丙立德、乙酸甲地孕酮和米非司酮。
适用于本发明的植物来源药物包括,但不限于长春新碱、长春碱、长春酰胺、长春利定、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇和多西他赛。
适用于本发明的生物制剂包括,但不限于免疫调节蛋白、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因和癌症疫苗。例如,免疫调节蛋白可为白介素2、白介素4、白介素12、干扰素E1、干扰素D、α干扰素、红细胞生成素、粒细胞-CSF;粒细胞、巨噬细胞-CSF;卡介苗、左旋咪唑或奥曲肽。此外,肿瘤抑制基因可为DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA或BRCA2。
在本发明的各个方面,治疗程序以任何顺序先后进行、同时进行或其任何组合。例如,第一治疗程序,如,给予HDAC抑制剂,可在第二种(以及任选第三种和/或第四种)治疗程序,如,一种或更多种抗癌药之前进行、在用抗癌药的第二种(或任选第三种和/或第四种)治疗之后进行、在用抗癌药的第二种(或任选第三种和/或第四种)治疗的同时进行或它们的组合。
在本发明的一个方面,可对HDAC抑制剂确定总治疗期。可在用HDAC抑制剂治疗开始之前或用HDAC抑制剂治疗之后给予抗癌药。另外,可在给予HDAC抑制剂期间给予抗癌药,但是不必发生在整个HDAC抑制剂治疗期。类似地,可在用一种或更多种抗癌药治疗开始之前或用一种或更多种抗癌药治疗之后给予HDAC抑制剂。另外,可在给予抗癌药期间给予HDAC抑制剂,但是不必发生在整个抗癌药治疗期间。或者,治疗方案包括用一种药,或者HDAC抑制剂或者抗癌药预治疗,随后加入其它药物,进行治疗期的持续期间的治疗。
在具体的实施方案中,HDAC抑制剂和第二种(以及任选第三种和/或第四种)抗癌药的联合是相加的,即,该联合治疗方案产生当各自成分单独给药时相加效应的结果。依据该实施方案,HDAC抑制剂的量和第二种(以及任选第三种和/或第四种)抗癌药的量一起构成有效量以治疗癌症。
在另一个实施方案中,HDAC抑制剂和第二种(以及任选第三种和/或第四种)抗癌药的组合被认为是治疗上协同的,此时该联合治疗方案产生比当各自成分在治疗剂量单独给药时的相加效应显著更好的抗癌结果(如,细胞生长停滞、凋亡、诱导分化、细胞死亡)。当该结果显著更好时,可采用标准统计分析确定。例如,可采用Mann-Whitney检验或一些其它一般接受的统计分析。
在本发明的一个具体的实施方案中,可与抗代谢剂联合给予HDAC抑制剂。在本发明的另一个具体的实施方案中,可与烷化剂联合给予HDAC抑制剂和抗代谢剂。在本发明的另一个具体的实施方案中,可与抗生素、另一个抗代谢剂、另一个烷化剂、激素药物、植物来源药、抗血管生成药、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导剂、致细胞毒性剂、酪氨酸激酶抑制剂、辅助药物或生物制剂联合给予HDAC抑制剂和抗代谢剂(以及任选烷化剂)。在本发明的另一个具体的实施方案中,可与另外的HDAC抑制剂、另外的烷化剂、抗生素、另外的抗代谢剂、激素药物、植物来源药、抗血管生成药、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导剂、致细胞毒性剂、视黄醛衍生物药物、酪氨酸激酶抑制剂、辅助药物或生物制剂的任何组合联合给予HDAC抑制剂、抗代谢剂和任选的烷化剂。
联合疗法可通过诱导癌症细胞分化、细胞生长停滞和/或凋亡起作用。联合疗法具特别优势,因为与单一药物疗法比较,可减少联合疗法中每种药物的剂量,而仍然取得完全的抗肿瘤效应。
药用组合物
如上所述,可将含HDAC抑制剂和/或一种或更多种抗癌药的组合物配制成适用于以下途径给药的任何剂型:口服、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道或眼内给药、通过导管或支架局部释放给药、或用于皮下、脂肪内、关节腔内、鞘内给药,或以缓释剂型给药。
可将HDAC抑制剂和一种或更多种抗癌药配制在用于同时给药的同一个剂型中,或可将它们配制成两个独立的剂型,可按以上描述同时或序贯给药。
本发明还包括含有HDAC抑制剂的药学上可接受的盐和/或一种或更多种抗癌药的药物组合物。
本文中所述的化合物的合适的和适用于本发明方法的药学上可接受的盐是常规的无毒盐,可包括碱或酸加成盐,诸如与无机碱形成的盐,例如碱金属盐(如,锂盐、钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如,钙盐、镁盐等)、铵盐;与有机碱形成的盐,例如有机胺盐(如,三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N′-二苄基乙二胺盐等)等;无机酸加成盐(如,盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等);有机羧酸或磺酸加成盐(如,甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等);与碱性或酸性氨基酸(如,精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)所成的盐等。
本发明还包括含有HDAC抑制剂的水合物和/或一种或更多种抗癌药的药物组合物。
此外,本发明还包括含有任何固体或液体物理形式的SAHA或任何其它HDAC抑制剂的药物组合物。例如,HDAC抑制剂可以是晶体形式、无定形并具有任何粒度。HDAC抑制剂颗粒可为微粉化或可为成团、粉碎的颗粒、粉末、油、油悬浮液或者固体或液体物理形式的任何其它形式。
对于口服给药,药物组合物可以是液体或固体。合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、小丸剂(pellets)等。合适的液体口服制剂包括溶液剂、悬浮剂、分散剂、乳剂、油剂等。
常用作载体或稀释剂的任何惰性赋形剂,例如树胶、淀粉、糖、纤维素物质、丙烯酸酯或其混合物可用于本发明制剂。组合物还可含有崩解剂和润滑剂,并且还可含一种或更多种选自以下的添加剂:粘合剂、缓冲剂、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增粘剂、甜味剂、成膜剂或其任何组合。此外,本发明组合物可以是控释或即释制剂形式。
HDAC抑制剂作为活性成分可与根据预定的给药形式适当选择的合适药用稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为“载体”物质或“药学上可接受的载体”)混合在一起给药。本文中使用的“药学上可接受的载体”意欲包括与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等。合适的载体在本领域中的标准参考教材最新版《雷氏药学大全》(Remington’s PharmaceuticalSciences)中有描述,其通过引用结合到本文中。
对于液体制剂,药学上可接受的载体可以是水或非水溶液、悬浮液、乳液或油。非水溶剂的实例有丙二醇、聚乙二醇和可注射有机酯,诸如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液,包括盐水和缓冲介质。油的实例有石油、动物、植物或合成来源的那些油,例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油和鱼肝油。溶液或悬浮液还可包括以下组分:无菌稀释剂,诸如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂;抗菌剂,诸如苯甲醇或尼泊金甲酯;抗氧化剂,诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂,诸如乙二胺四乙酸(EDTA);缓冲剂,诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和调节张力的试剂,诸如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱,诸如盐酸或氢氧化钠调节pH。
也可使用脂质体和非水溶媒,诸如不挥发油。本领域中熟知用于药物活性物质的此类介质和试剂的用途。除与活性化合物不配伍的任何常用介质或试剂外,其在组合物中的用途是可预期的。还可将辅助活性化合物加入组合物中。
固体载体/稀释剂包括,但不限于树胶、淀粉(如,玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(如,乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素物质(如,微晶纤维素)、丙烯酸酯(如,聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石粉或其混合物。
此外,组合物还可含粘合剂(如,阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(如,玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、淀粉羟乙酸钠、羧甲基淀粉钠(Primogel)),各种pH和离子强度的缓冲剂(如,tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、阻止表面吸附的添加剂,诸如白蛋白或明胶、清洁剂(如,吐温20、吐温80、泊洛沙姆F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(如,十二烷基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(如,丙三醇、聚乙二醇)、助流剂(如,胶体二氧化硅)、抗氧化剂(如,抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚)、稳定剂(如,羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(如,卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(如,蔗糖、阿司帕坦、柠檬酸)、矫味剂(如,薄荷、水杨酸甲酯或橙味香精)、防腐剂(如,硫柳汞、苯甲醇、尼泊金酯)、润滑剂(如,硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(如,胶体二氧化硅)、增塑剂(如,邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(如,卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣剂(如,泊洛沙姆或其乙二胺衍生物(poloxamines))、包衣剂和成膜剂(如,乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助剂。
在一个实施方案中,将活性化合物与防止化合物从体内快速消除的载体一起制备,诸如控释制剂,包括植入物和微囊释药系统。可使用生物可降解、生物相容聚合物,例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对本领域技术人员而言显而易见。也可从Alza Corporation (Alza公司)和NovaPharmaceuticals,Inc(Nova制药有限公司)购买原料。也可用脂质体悬浮液(包括用病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)作药学上可接受的载体。可按本领域技术人员已知的方法,例如按美国专利号4,522,811中所述方法制备这些载体。
配制便于给药和剂量均匀的剂量单位形式的口服组合物尤其最好。本文中所用的剂量单位形式是指适用于待治疗患者的单位剂量的物理不连续单位;每单位含有计算产生所需疗效的预定量活性化合物和所需药用载体。本发明剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征、欲达到的具体疗效和用于治疗个体的组合此类活性化合物技术的内在限制所决定并直接取决于这些因素。
可将药物组合物和用药说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
在本领域中容易理解含活性成分的药物组合物的制备,例如通过混合、制粒或片剂形成方法制备。活性治疗成分通常与药学上可接受的且与活性成分适配的赋形剂混合。用于口服给药的活性药物与通常用于该目的的添加剂,诸如溶媒、稳定剂或惰性稀释剂混合,并通过常用方法转化为合适的给药形式,诸如以上详述的片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊剂、水、醇或油溶液剂等。
给予所述患者的化合物量小于患者可能的中毒量。在某些实施方案中,给予所述患者的化合物量小于导致患者血浆中化合物浓度等于或超过该化合物毒性水平的量。在具体的实施方案中,使患者血浆中化合物的浓度保持在约10nM。在另一个实施方案中,使患者血浆中化合物的浓度保持在约25nM。在另一个实施方案中,使患者血浆中化合物的浓度保持在约50nM。在另一个实施方案中,使患者血浆中化合物的浓度保持在约100nM。在另一个实施方案中,使患者血浆中化合物的浓度保持在约500nM。在另一个实施方案中,使患者血浆中化合物的浓度保持在约1,000nM。在另一个实施方案中,使患者血浆中化合物的浓度保持在约2,500nM。在另一个实施方案中,使患者血浆中化合物的浓度保持在约5,000nM。在实施本发明中,应给予所述患者的最佳化合物量取决于具体使用的化合物和所治疗癌症的类型。
制剂中活性成分和各种赋形剂的百分比可以改变。例如,组合物可含20-90%或特别地含50-70%重量的活性药物。
对于IV给药,可用葡萄糖醛酸、L-乳酸、乙酸、柠檬酸或在静脉内给药可接受的pH范围内的具有适度缓冲能力的任何药学上可接受的酸/共轭碱作为缓冲剂。也可使用其中已用酸或碱,例如盐酸或氢氧化钠将pH调至所需范围内的氯化钠溶液。典型地,静脉内给药制剂的pH范围可为约5至约12。含有HDAC抑制剂(其中HDAC抑制剂具有异羟肟酸部分)的静脉内给药制剂的具体pH范围可为约9至约12。
可按本领域中熟知的方法,在pH约5至约12的范围内制备皮下制剂,该制剂含有合适的缓冲剂和等渗剂。可将它们配制成每日一次或多次皮下给药以传递日剂量的活性药物。选择制剂的合适缓冲剂和pH取决于将要给予的HDAC抑制剂的溶解性,本领域普通技术人员容易作出选择。在皮下制剂中也可使用其中已用酸或碱,例如盐酸或氢氧化钠将pH调至需要范围内的氯化钠溶液。典型地,皮下制剂的pH范围可为约5至约12。具有异羟肟酸部分的HDAC抑制剂的皮下制剂的具体pH范围可为约9至约12。
也可通过局部使用合适的鼻内载体,以鼻内形式给予本发明组合物,或通过透皮途径,用该领域普通技术人员熟知的透皮贴剂的那些形式给药。为了以透皮释放系统形式给药,在整个给药方案中,给药剂量自然是连续而非间断的。
本发明还提供用于选择性地诱导肿瘤细胞末端分化、细胞生长停滞和/或凋亡,籍此抑制这样的细胞增殖的体外方法,所述方法通过使细胞与第一个量的辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或其药学上可接受的盐或水合物和第二个量的培美曲塞(以及任选第三个量的顺铂和/或第四个量的抗癌药)接触,其中第一个和第二个(以及任选第三个和/或第四个)量合在一起构成诱导所述细胞末端分化、细胞生长停滞和/或凋亡的有效量。
虽然本发明方法可在体外实施,可预期的是,选择性地诱导肿瘤细胞末端分化、细胞生长停滞和/或凋亡的方法的具体实施方案,将包括在体内使细胞与所述化合物接触,即,通过给予化合物至需要治疗的、身体中有赘生物细胞或肿瘤细胞的患者。
这样,本发明还提供在患者中选择性地诱导肿瘤细胞末端分化、细胞生长停滞和/或凋亡,籍此抑制这样的细胞增殖的方法,所述方法通过在第一个治疗程序中给予所述患者第一个量的辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或其药学上可接受的盐或水合物,和在第二个治疗程序中给予所述患者第二个量的培美曲塞(以及任选在第三个和/或第四个治疗程序中给予第三个和/或第四个量的抗癌药),其中第一个和第二个(以及任选第三个和/或第四个)量合在一起构成诱导所述细胞末端分化、细胞生长停滞和/或凋亡的有效量。
在下述实施例中阐述本发明。该部分的作用有助于理解本发明,而不是并且不应当认为是以任何方式对如下面的权利要求中所提出的本发明有所限制。
实施例
实施例1:SAHA的合成
可依据下面概述的方法,或者依据美国专利5,369,108(其内容全文通过引用结合于本文)中提出的方法或者依据任何其它方法合成SAHA。
SAHA的合成
步骤1-合成辛二酰苯胺酸(Suberanilic acid)
在22 L烧瓶中,放置3,500g(20.09mol)辛二酸,并将该酸加热融化。升温至175℃,然后加入2,040g(21.92mol)苯胺。升温至190℃,在该温度下保持20分钟。将融化物倾入含有4,017g氢氧化钾的50L水溶液的Nalgene罐中。加入熔化物后将该混合物搅拌20分钟。按相同规模重复进行该反应,并将第二批熔化物倾入相同氢氧化钾溶液中。将混合物充分搅拌后,关闭搅拌器,使混合物沉降。
然后使混合物通过硅藻土垫(4,200g)过滤。过滤产物除去中性副产物(由苯胺在辛二酸的两端发生化学反应产生)。滤液含有产物的盐和未反应辛二酸的盐。使混合物沉降,因为过滤非常缓慢,需要几天。将滤液用5 L浓盐酸酸化;将混合物搅拌1小时,然后使其沉降过夜。过滤收集产物,在漏斗上用去离子水洗涤(4×5L)。将湿滤饼放入含有44L去离子水的72L烧瓶中,将混合物加热至50℃,将固体通过趁热过滤分离(需要的产物混杂有在热水中溶解度大的多的辛二酸。热研磨几次,除去辛二酸。用NMR[D6DMSO]检查产物,以监控辛二酸的除去)。在50℃下,用44L水重复进行热研磨。将产物再次通过过滤分离,用4L热水冲洗。在真空干燥箱中,用Nash泵作为真空源(Nash泵是液体(水)环泵,抽真空度达约29英寸汞柱。间断充入氩气,以用于帮助输送水),在65℃下干燥过周末;得到4,182.8g辛二酰苯胺酸。
产物仍含少量辛二酸;因此,在65℃下,一次用约300g产物分批进行热研磨。将每一部分过滤,再用热水(总共约6L)彻底冲洗。重复该过程以纯化整批产物。这样就完全除去产物中的辛二酸。在烧瓶中合并固体产物,与6L甲醇/水(1∶2)一起搅拌,然后过滤分离,在滤器上晾干过周末。将其置于盘中,在用Nash泵和氩气流的真空干燥箱中,在65℃下干燥45小时。终产物的重量为3,278.4g(32.7%收率)。
步骤2-合成辛二酰苯胺酸甲酯(Methyl Suberanilate)
向装有机械搅拌器和冷凝器的50L烧瓶中加入3,229g来自前一步骤的辛二酰苯胺酸、20L甲醇和398.7g Dowex 50WX2-400树脂。将混合物加热至回流,保持回流18小时。将混合物过滤,除去树脂珠,在旋转蒸发仪上,将滤液蒸发至残余物。
将旋转蒸发仪中的残余物转移至装有机械搅拌器和冷凝器的50L烧瓶中。向该烧瓶中加入6L甲醇,将混合物加热,得到溶液。然后加入2L去离子水,停止加热。使已搅拌的混合物冷却,然后将烧瓶置于冰浴中,使混合物冷却。将固体产物过滤分离,滤饼用4L冷甲醇/水(1∶1)冲洗。在使用Nash泵的真空干燥箱中,在45℃下,将产物干燥总共64小时,得到2,850.2g(84%收率)辛二酰苯胺酸甲酯。
步骤3-合成粗SAHA
向配有机械搅拌器、热电偶和惰性气体入口的50L烧瓶中加入1,451.9g盐酸羟胺、19L无水甲醇和3.93L 30%甲醇钠的甲醇溶液。然后向烧瓶中加入2,748.0g辛二酰苯胺酸甲酯,随后加入1.9L 30%甲醇钠的甲醇溶液。将混合物搅拌16小时又10分钟。将反应烧瓶(烧瓶1)中的约一半反应混合物转移至装有机械搅拌器的50L烧瓶(烧瓶2)中。然后将27L去离子水加入烧瓶1中,将混合物搅拌10分钟。用pH计测定pH;pH为11.56。通过加入100ml 30%甲醇钠的甲醇溶液将混合物的pH调节至12.02;得到澄清溶液(此时反应混合物含有少量固体。调节pH,得到澄清溶液,从中沉淀出产物)。按相同方法将烧瓶2中的反应混合物稀释;加入27L去离子水,向混合物中加入100ml 30%甲醇钠溶液调节pH,得到pH 12.01(澄清溶液)。
通过加入冰醋酸将各烧瓶中的反应混合物酸化,沉淀产物。烧瓶1的终pH为8.98,且烧瓶2的终pH为8.70。将两个烧瓶中的产物用布氏漏斗和滤布过滤分离。用15L去离子水洗涤滤饼,掩盖漏斗,在真空下,将漏斗上的产物部分干燥15.5小时。移去产物,将产物置于5只玻璃盘中。将这些盘放入真空干燥箱中,将产物干燥至恒重。第一干燥期为22小时,在60℃下,用Nash泵作真空源和用氩气流。从真空干燥箱中取出盘,称重。将盘放回干燥箱,再用油泵作真空源不用氩气流,干燥产物4小时又10分钟。将该物质包装在双层4-mill聚乙烯袋中,放入塑料外壳容器中。取样后,终重量为2633.4g(95.6%)。
步骤4-粗SAHA的重结晶
使粗SAHA在甲醇/水中重结晶。向配有机械搅拌器、热电偶、冷凝器和惰性气体入口的50L烧瓶中加入待结晶的粗SAHA(2,525.7g),随后加入2,625ml去离子水和15,755ml甲醇。将物料加热至回流,得到溶液。然后将5,250ml去离子水加入反应混合物中。停止加热,使混合物冷却。当混合物足够冷(28℃)以致可安全处理烧瓶时,从加热套移去烧瓶,放入用作冷浴的浴盆中。将冰/水加入该浴盆,使混合物冷却至-5℃。将混合物在该温度以下保持2小时。将产物过滤分离,滤饼用1.5L冷甲醇/水(2∶1)洗涤。掩盖漏斗,在真空下,将产物部分干燥1.75小时。从漏斗上移去产物,并置于6只玻璃盘中。将这些盘放入真空干燥箱中,在60℃下,用Nash泵作真空源和用氩气流,将产物干燥64.75小时。取出盘,称重,然后放回干燥箱,再在60℃下干燥4小时,得到恒重。第二干燥期的真空源是油泵,不使用氩气流。将物质包装在双层4-mill聚乙烯袋中,放入塑料外壳容器中。取样后,终重量为2,540.9g(92.5%)。
在其它实验中,使用下列条件将粗SAHA结晶:
表1:SAHA结晶条件
溶剂 | 水 | 搅拌 | 时间(小时) |
甲醇 | - | 关 | 2 |
甲醇 | - | 开 | 72 |
乙醇 | - | 开 | 72 |
异丙醇 | - | 关 | 72 |
乙醇 | 15% | 开 | 2 |
甲醇 | 15% | 关 | 72 |
乙醇 | 15% | 关 | 72 |
乙醇 | 15% | 开 | 72 |
甲醇 | 15% | 开 | 72 |
所有这些反应条件都生成SAHA多晶型I。
实施例2:在1∶1乙醇/水中产生湿研磨小颗粒
以50mg/g-150mg/g(晶体/溶剂混合物)的浆液浓度,把SAHA多晶型I晶体悬浮在1∶1(体积比)EtOH/水溶剂混合物中。用配有超精细刀片的IKA-Works Rotor-Stator高剪切均化器型号T50,以20-30m/s速率将该浆液湿研磨,直到SAHA的平均粒径小于50μm并且95%小于100μm为止,同时把温度保持在室温。将湿研磨的浆液于室温过滤,并用1∶1 EtOH/水溶剂混合物洗涤。然后把湿的滤饼于40℃干燥。如通过下面的Microtrac方法测定,该湿研磨材料的最终平均粒径小于50μm。
粒径是用Microtrac Inc制造的SRA-150激光衍射粒径分析仪进行分析的。该分析仪配有ASVR(Automatic Small Volume Recirculator(自动小量再循环装置))。将0.25wt%卵磷脂在ISOPAR G中的混合物用作分散液体。对于每一样本,记录3次测定,并且计算平均分布。将粒径分布(PSD)作为体积分布进行分析。报告平均粒径和95%<值(按体积计)
实施例2A:在1∶1乙醇/水中大规模产生湿研磨小颗粒
于20-25℃把56.4kg SAHA多晶型I晶体加到610kg(10.8kg溶剂/kg SAHA)50%vol/vol 200精密定量的乙醇(proof punctiliousethanol)与水(50/50乙醇/水)的溶液中。将该浆液(~700L)通过配有超精细发电机(generators)的IKA Works湿研磨设备进行再循环,直到达到稳态粒径分布为止。条件是:DR3-6,23m/s转子末端速度,30-35Lpm,3gen,~96流通量(流通量是通过一个gen的一批的体积),~12小时。
将湿滤饼过滤,用水洗涤两次(总共6kg/kg,~340kg),于40-45℃真空干燥。然后将干的滤饼过筛(595μm筛),并包装为精细API。
实施例3:平均粒径150μm的大晶体在1∶1乙醇/水中的生长
把25g SAHA多晶型I晶体和388g 1∶1乙醇/水溶剂混合物加到配有玻璃搅拌器的500ml夹套树脂锅中。按照实施例2的步骤,将浆液于室温湿研磨为粒径小于50μm。把湿研磨的浆液加热至65℃以溶解~85%的固体。将加热的浆液于65℃老化1-3小时以建立~15%的晶种床。在20psig压力下,并在400-700rpm的搅拌器速度下,将浆液在树脂锅中混合。
然后将该批浆液缓慢冷却至5℃:在10小时内从65℃冷却至55℃、在10小时内从55℃冷却至45℃、在8小时内从45℃冷却至5℃。将冷却的该批浆液在5℃老化1小时以达到小于5mg/g、尤其是3mg/g的目标上清液浓度。将该批浆液于5℃过滤并用1∶1 EtOH/水溶剂混合物洗涤。将湿的滤饼于40℃在真空下干燥。按照Microtrac方法,干的滤饼具有~150μm的最终粒径,其中95%粒径<300μm。
实施例4:具有平均粒径140μm的大晶体在1∶1乙醇/水中的生长
把7.5g SAHA多晶型I晶体和70.7g 1∶1 EtOH/水溶剂混合物加到晶种制备容器(500-ml夹套树脂锅)中。按照上面的实施例2的步骤,于室温把晶种浆液湿研磨为小于50μm的粒径。将晶种浆液加热至63-67℃,并且老化30分钟至2小时。
在单独的结晶器(1升夹套树脂锅)中,加入17.5g SAHA多晶型I晶体和317.3g 1∶1 EtOH/水溶剂混合物。首先将结晶器加热至67-70℃以溶解所有的固体SAHA晶体,然后冷却至60-65℃以保持略微过度饱和的溶液。
把晶种制备容器中的晶种浆液转移到结晶器中。在20psig压力下,并且在以与实施例3中类似的搅拌器速度,将该浆液在树脂锅中混合。按照实施例3中的冷却模式(profile)把该批浆液缓慢冷却至5℃。将该批浆液于5℃过滤,并用1∶1 EtOH/水溶剂混合物洗涤。将湿的滤饼在40℃真空下干燥。干的滤饼具有约140μm的最终粒径,并且95%粒径<280μm。
实施例4A:大晶体在1∶1乙醇/水中大规模生长
把得自实施例2A的21.9kg精细API干滤饼(全部的30%)和201kg 50/50 EtOH/水溶液(2.75kg溶剂/kg总SAHA)加到容器#1-晶种制备罐中。把51.1kg SAHA多晶型I晶体(全部的70%)和932kg 50/50EtOH/水(12.77kg溶剂/kg总SAHA)加到容器#2-结晶器中。将结晶器加压至20-25psig,并将内容物加热至67-70℃,同时保持压力以便将SAHA晶体全部溶解。然后将内容物冷却至61-63℃以便使溶液过度饱和。在结晶器中的老化过程中,把晶种制备罐加压至20-25psig,把晶种浆液加热至64℃(范围:62-66℃),老化30分钟,同时保持压力以溶解~1/2的晶种固体,然后冷却至61-63℃。
迅速把热的晶种浆液从晶种制备罐转移到结晶器(无冲洗)中,同时保持两个容器的温度。把结晶器中的氮气压力再设置在20-25psig,并将该批浆液于61-63℃老化2小时。将该批浆液在三个线性步骤中用26小时冷却至5℃:(1)用10小时从62℃冷却至55℃;(2)用6小时从55℃冷却至45℃;以及(3)用10小时从45℃冷却至5℃。在40-45℃。将该批浆液老化1小时,然后将湿的滤饼过滤并用水洗涤两次(总共6kg/kg,~440kg),并在40-45℃真空干燥。将得自所述重结晶过程的干的滤饼作为粗API包装。把粗API和精细API以70/30比例混合。
实施例5:产生批次288湿研磨的小颗粒
以50mg/g-150mg/g的浆液浓度(晶体/溶剂混合物),把SAHA多晶型I晶体悬浮在乙醇水溶液(按体积计100%乙醇-50%乙醇在水中的溶液)中。用配有超精细刀片的IKA-Works Rotor-Stator高剪切均化器型号T50,以20-35m/s的速度,将浆液进行湿研磨,直到SAHA的平均粒径小于50μm并且95%小于100μm为止,同时将温度保持在室温。将湿研磨的浆液于室温过滤,并用EtOH/水溶剂混合物洗涤。然后将湿的滤饼于40℃干燥。如通过前面描述的Microtrac方法测定,湿研磨的材料的最终平均粒径小于50μm。
实施例6:批次283大晶体的生长
把24g SAHA多晶型I晶体和205ml 9∶1乙醇/水溶剂混合物加到配有玻璃搅拌器的500ml夹套树脂锅中。按照实施例1的步骤,于室温将浆液湿磨为粒径小于50μm。把湿研磨的浆液加热至65℃以溶解~85%的固体。把加热的浆液于64-65℃老化1-3小时,以建立~15%的晶种床。将浆液在100-300rpm的搅拌器速度下混合。
然后用一个加热-冷却循环将该批浆液冷却至20℃:在2小时内从65℃冷却至55℃,55℃保持1小时,用~30分钟从55℃加热至65℃,在65℃老化1小时,在5小时内从65℃冷却至40℃,在4小时内从40℃冷却至30℃,用6小时从30℃冷却至20℃。把冷却的该批浆液在20℃老化1小时。在20℃把该批浆液过滤,并用9∶1EtOH/水溶剂混合物洗涤。将湿的滤饼于40℃在真空下干燥。通过Microtrac方法测定,干的滤饼具有~150μm的最终粒径,其中95%粒径<300μm。
将30%的批次288晶体与70%的批次283晶体混合以产生含有约100mg辛二酰苯胺异羟肟酸;约44.3mg微晶纤维素;约4.5mg交联羧甲基纤维素钠;和约1.2mg硬脂酸镁的胶囊。
实施例7:口服SAHA与培美曲塞和顺铂在晚期癌症病人中的I期临
床试验
该临床试验用于确定,在重复的21天周期内,在晚期实体瘤病人中,当与标准剂量的培美曲塞和顺铂联合给予时,口服SAHA的最大耐受剂量(MTD)。该项研究还用于确定,在重复的21天周期内,在晚期实体瘤病人中,当与标准剂量的培美曲塞联合给予时,口服SAHA的MTD,以及评估MTD时联合给予SAHA、培美曲塞和顺铂时的药代动力学。另外,该项研究还用于评估,当联合给予培美曲塞和顺铂或联合给予SAHA和培美曲塞时,这些联合用药方案的安全性和耐受性。
分析:为允许进一步研究,在21天周期内,在晚期实体瘤病人中,对SAHA与培美曲塞和顺铂联合给药的充分安全性和耐受性进行评估。为允许进一步研究,在21天周期内,在晚期实体瘤病人中,对SAHA与培美曲塞联合给药的充分安全性和耐受性进行评估。
研究设计和持续时间:该项研究是在符合培美曲塞和顺铂疗法或培美曲塞疗法条件的实体瘤病人中,进行的针对SAHA与培美曲塞和顺铂联合给药或SAHA与培美曲塞联合给药的随机、多中心、非盲的、剂量逐步递增的I期试验。该项研究首先确定,当与标准剂量的培美曲塞和顺联合给药时,SAHA的MTD。独立评价SAHA的两种不同的方案(每天一次和每天二次),病人被随机分配在两个给药方案中的任一组。在每一周期的第3天分别以500mg/m2和75mg/m2的剂量静脉(IV)输注给予培美曲塞和顺铂。所有进行3种药物方案病人均接受叶酸、维生素B12、地塞米松和包括阿瑞匹坦和昂丹司琼的止吐药用于化疗预防。
一旦确定每一种方案的MTD,将扩大试验对象以评价推荐给II期剂量所确定的方案的药代动力学(PK)。一旦确定每一种方案的3种药物联用的MTD,对于SAHA和培美曲塞2种药物联用,再重复I期的试验内容。该部分研究中的C组和D组的SAHA的起始剂量在下表中规定。首个6-8周期后,病情没有恶化且继续符合标准的病人将按照继续试验计划接受同样剂量和方案的SAHA的继续治疗。在转换成继续试验计划之前,病人接受或者6个周期或者最多至8个周期。一旦进行继续试验计划,病人可继续接受SAHA和培美曲塞两者或仅用SAHA治疗。
在次此计划中接受3种药物方案的病人将继续得到指定剂量水平的治疗,只要他们继续符合试验标准且疾病没有恶化或具不可接受的毒性。在基础计划中的4-6个周期已经完成之后,可将这些病人转换为继续试验计划。在符合研究者指导(Investigator’s discretion)下转换成继续试验计划之前,病人可接受或者4个周期或者最多至6个周期。一旦进行继续试验计划,病人可继续接受SAHA和培美曲塞和顺铂3种药物方案或仅用SAHA治疗。
病人样本:入选最多至60个病人。在每个SAHA初始剂量水平时,入选最少3个和最多6个病人。一旦确定每个计划的MTD,在决定推荐II期剂量用于更详细研究药代动力学的计划中再入选12个病人。再有,在SAHA和培美曲塞方案的I期研究的开始剂量水平,最多至6个病人入选。确诊为实体瘤的符合条件的病人为18岁或更大,培美曲塞和顺铂或培美曲塞将被考虑是适当的疗法。其它符合条件的标准包括适当的功能状态以及适当的血液、肝和肾功能。如果在最近6个月内已接受过培美曲塞或顺铂治疗,病人将被排除出A组和B组,而如果在过去6个月内已接受过培美曲塞治疗,病人将被排除出C组和D组。如果病人预先存在2级或更高级别的神经病,也将被排除出A组和B组;而如果病人有3级或更高级别的神经病,也将被排除出C组和D组。
剂量/剂型、给药途径和给药方案:在重复的21天(或3周)周期内,联合标准剂量的培美曲塞和顺铂口服给予SAHA。对于SAHA计划两种给药方案(A组和B组)。在A组中,口服给予SAHA(P.O.)每天二次(b.i.d.),早晚各一次。在该组中,开始用300mg的剂量水平P.O.b.i.d.连续3天进行SAHA治疗,随后停药18天。在此剂量水平,每一治疗周期包括仅3天的SAHA给药。除了剂量受限的毒性(DLTs)之外,SAHA的剂量逐渐增加至下一剂量水平,于首个14天的7天中的连续3天以300mg P.O.b.i.d.给药,随后停药7天。在该剂量水平上,每一周期包括6天的SAHA治疗。A组中的目标剂量水平是300mg P.O.b.i.d.用药每7天的连续3天,21天周期内每周重复。该剂量水平的每一治疗周期包括用SAHA治疗9天。在B组中,口服给予SAHA每天一次(q.d.)。开始用400mg剂量水平P.O.q.d.,连续7天进行SAHA治疗,随后停药14天。除了DLTs之外,SAHA的剂量逐渐增加至下一剂量水平,即于500mg P.O.q.d.,然后至600mg P.O.q.d。在两组中的任一组不允许组内病人(intra-patient)剂量逐渐增加。SAHA的可能的剂量水平概述如下。
表2:A组:SAHA与培美曲塞和顺铂的每天二次给药方案
表3:B组:SAHA与培美曲塞和顺铂的每天一次给药方案
于每一周期的第3天给予培美曲塞和顺铂。在同时给予SAHA、培美曲塞和顺铂的当天,给予培美曲塞和顺铂之前30分钟,与食物一起给予SAHA剂量。以500mg/m2的标准剂量用10分钟的时间静脉(IV)输注给予培美曲塞,30分钟后用2小时IV输注给予顺铂75mg/m2。在第一剂量培美曲塞/顺铂疗法之前,每天口服给予叶酸(400-1000μg)1-3周并延续整个治疗周期。在第一剂量培美曲塞和顺铂输注之前,肌肉(IM)给予维生素B12(1000μg)1-3周并在病人接受治疗的同时每9周重复一次。第2天和第4-6天给予地塞米松(8mgP.O)。第3天,在培美曲塞/顺铂输注之前和在治疗周期期间,为了预防治疗呕吐,联合阿瑞匹坦(125mg P.O.)和昂丹司琼(32mg IV)给予地塞米松(12mg P.O.)。足够的饮水对于减轻化疗相关毒性是重要的。在SAHA疗法的同时,每天给予病人2升液体。
SAHA和培美曲塞2-种药联用的I期研究中的SAHA的剂量水平在下表4和5中详细说明。给予标准剂量的培美曲塞(500mg/m2)。
研究设计:该项研究是在将符合培美曲塞疗法条件的实体瘤病人中,进行的针对SAHA联合培美曲塞给药的随机、多中心、非盲的、剂量逐步递增的I期试验。独立评价SAHA的两种不同的剂量方案(q.d.和b.i.d.),病人被随机分配在这两个给药方案中的一个。在每一周期的第3天IV输注给予培美曲塞。所有病人均接受叶酸、维生素B12和地塞米松。在给予培美曲塞的前一天、当天和一天后服用地塞米松(8mg P.O.)以减轻严重皮疹的风险。病人被要求保持足够的饮水。
该项研究坚持SAHA和培美曲塞的相同的治疗计划以及如同在该3-种药联用的I期研究方案中概述的研究随访。简要地说,在每一个21天周期期间,依据针对达到的每一个MTD的起始剂量水平(见下表),给予门诊病人口服适当量的SAHA。在每一周期的第3天,开始于给予SAHA后30分钟,以500mg/m2的标准剂量,通过10分钟IV输注给予培美曲塞。在b.i.d.和q.d.组的初始剂量水平时,入选最少3个和最多6个病人。病人于第1、3和11天返诊以作安全性评估。第18天随访是必须的,仅仅是因为在b.i.d.组已实现最常用的给药方案,即300mg b.i.d.每周重复用7天中的连续3天。适当给病人补充400-1000μg叶酸和1000μg IM维生素B12以及在第2、3和4天适当地提前用地塞米松4mg P.O.b.i.d.(或8mg P.O.)以减轻化疗相关毒性。如果在首个8个周期后病人疾病没有恶化进展且继续符合试验标准,则以相同的剂量和方案提供病人SAHA的继续治疗。仅在由21天或3周组成的第一个治疗周期中计算剂量受限的毒性。
下表概述C组的剂量水平和剂量逐渐增加/修正。在C组,SAHA的起始剂量水平是于300mg b.i.d.的剂量水平,使用完整21天治疗周期的第一周7天中的连续3天,随后是2-周的停药期。其它剂量水平在表4中限定。
表4:C组:与培美曲塞联合的SAHA的每天二次(b.i.d)给药方案
除了DLTs之外,剂量从剂量水平1逐渐递增最高至剂量水平3。如果剂量水平1超过MTD,那么采用如在表4中概述的备选经由剂量水平-2、-1a和-1的剂量逐渐递增方案。
以下表5概述了D组的各剂量水平和剂量逐渐增加/修正。SAHA的起始剂量水平是于300mg q.d.的剂量水平1,使用完整21天治疗周期中的连续7天,随后是14-天的停药期。C组和D组的备选的剂量水平和方案在下表6和7中限定。
表5:D组:与培美曲塞联合的SAHA的(每天)一次(q.d.)给药方案
表6:C组:与培美曲塞联合的SAHA给药的备选起始剂量
表7:D组:与培美曲塞联合的SAHA q.d.给药的备选起始剂量
对于继续进行额外周期治疗的病人,在第3天给予培美曲塞/顺铂。目标剂量水平与周期1中的那些剂量水平相同,然而,可依据下表8针对毒性调整的剂量给予培美曲塞/顺铂。
表8:培美曲塞剂量调整
有效性检测:通过研究者评估认为适宜对于每一个体患者的疾病反应/进展。未计划进行有效性检测。
安全性检测:在给药之前以及在贯穿研究的诸多指定的时间间隔,得到或评估重要的体征、物理检查、东部肿瘤协作组(EasternCooperative Oncology Group)(ECOG)性能状态、不良事件、实验室安全测试和心电图。
数据分析:该项研究将招录~60个病人。将通过填制不良体验表格以及总结由各剂量水平造成的毒性的持续时间、强度和发生次数,评估SAHA与培美曲塞和顺铂的组合以及SAHA与培美曲塞的组合的不良反应。将提供汇总统计用于确定MTD后的首2个治疗周期期间的SAHA和培美曲塞的药代动力学参数(AUC、Cmax、Tmax和表观t1/2)。将探究安全性与药代动力学参数之间的关系。
应该理解的是,虽然已经借助详细的说明对本发明进行描述,但前述的说明意欲阐明本发明且并不对本发明的范围有所限制,该范围由附属的权利要求书的范围限定。其它的特征、优点和修正在下列权利要求书范围内。
Claims (33)
2.权利要求1的方法,其中:i)SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸)和ii)培美曲塞(N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基)二钠盐,七水合物)被给予。
3.权利要求2的方法,其中SAHA经口服给予。
4.权利要求2的方法,其中培美曲塞经静脉内给予。
5.权利要求4的方法,其中培美曲塞经10分钟输注给予。
6.权利要求5的方法,其中培美曲塞以约500mg/m2的剂量给予。
7.权利要求6的方法,其中培美曲塞以约500mg/m2的剂量每天一次给予至少一个21天中1天的治疗期。
8.权利要求7的方法,其中SAHA被首先给予,随后给予培美曲塞。
9.权利要求8的方法,其中培美曲塞在给予SAHA第一天的2天后给予。
10.权利要求9的方法,其中患者在给予培美曲塞之前、期间和之后,用一种或多种减轻或消除过敏反应的辅助药治疗。
11.权利要求10的方法,其中患者在给予培美曲塞之前、期间和之后,用地塞米松、叶酸和维生素B12中的一种或多种治疗。
12.权利要求11的方法,其中患者按以下步骤治疗:(i)给予培美曲塞的前一天、当天和一天后口服2-25mg的地塞米松;(ii)在给予培美曲塞前7天开始直至至少1个治疗期的一段时期内,每天口服400-1000μg的叶酸,持续到末次给予培美曲塞后的21天;和(iii)在治疗期中首次给予SAHA前1周肌肉给予1000μg的维生素B12,其中的总治疗期包括3个或更多个21天的治疗期,在总治疗期中每63天给予1000μg的维生素B12。
13.权利要求2-12中任一项的方法,其中SAHA以约300mg的剂量每天一次给予至少1个21天中的7天的治疗期。
14.权利要求2-12中任一项的方法,其中SAHA以约400mg的剂量每天一次给予至少1个21天中的7天的治疗期。
15.权利要求2-12中任一项的方法,其中SAHA以约400mg的剂量每天一次给予至少1个21天中的14天的治疗期。
16.权利要求2-12中任一项的方法,其中SAHA以约400mg的剂量每天一次连续地给予至少1个治疗期。
17.权利要求2-12中任一项的方法,其中SAHA以约500mg的剂量每天一次给予至少1个21天中的7天的治疗期。
18.权利要求2-12中任一项的方法,其中SAHA以约600mg的剂量每天一次给予至少1个21天中的7天的治疗期。
19.权利要求2-12中任一项的方法,其中SAHA以每剂量约200mg每天二次给予至少1个7天中的3天的治疗期。
20.权利要求21的方法,其中SAHA被给予至少1个7天中的3天的治疗期1周,随后停药2周。
21.权利要求21的方法,其中SAHA被给予至少1个7天中的3天的治疗期2周,随后停药1周。
22.权利要求21的方法,其中SAHA被给予至少1个7天中的3天的治疗期,其中每周重复给药。
23.权利要求2-12中任一项的方法,其中SAHA以每剂量约300mg给予,每天二次,持续至少1个7天中的3天的治疗期。
24.权利要求23的方法,其中SAHA被给予至少1个7天中的3天的治疗期1周,随后停药2周。
25.权利要求23的方法,其中SAHA被给予至少1个7天中的3天的治疗期2周,随后停药1周。
26.权利要求23的方法,其中SAHA被给予至少1个7天中的3天的治疗期,其中每周重复给药。
27.权利要求2-12中任一项的方法,其中SAHA以总日剂量最高至300mg给予和以总日剂量最高至500mg/m2给予培美曲塞。
28.权利要求2-12中任一项的方法,其中SAHA以总日剂量最高至400mg给予和以总日剂量最高至500mg/m2给予培美曲塞。
29.权利要求2-12中任一项的方法,其中SAHA以总日剂量最高至600mg给予和以总日剂量最高至500mg/m2给予培美曲塞。
30.一种药用组合物,该组合物包括:i)由以下结构表示的辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA):
或其药学上可接受的盐或水合物和ii)N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸或其药学上可接受的盐或水合物,以及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
31.权利要求30的药用组合物,其中该组合物被配制成用于口服或静脉给药的形式。
32.权利要求31的药用组合物,其中该组合物被配制成用于口服给药的形式并且包括一种或多种药学上可接受的赋形剂,所述赋形剂包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
33.权利要求30-32中任一项的药用组合物,所述组合物包括:
i)SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸)和ii)培美曲塞(N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸)二钠盐,七水合物)。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73395105P | 2005-11-04 | 2005-11-04 | |
US60/733,951 | 2005-11-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101325955A true CN101325955A (zh) | 2008-12-17 |
Family
ID=38023582
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800371490A Pending CN101365440A (zh) | 2005-11-04 | 2006-11-03 | 用saha、卡铂和紫杉醇治疗癌症的方法以及其他联合治疗 |
CNA2006800410758A Pending CN101299921A (zh) | 2005-11-04 | 2006-11-03 | 用saha和硼替佐米治疗癌症的方法 |
CNA2006800462589A Pending CN101325955A (zh) | 2005-11-04 | 2006-11-03 | 用saha和培美曲塞治疗癌症的方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800371490A Pending CN101365440A (zh) | 2005-11-04 | 2006-11-03 | 用saha、卡铂和紫杉醇治疗癌症的方法以及其他联合治疗 |
CNA2006800410758A Pending CN101299921A (zh) | 2005-11-04 | 2006-11-03 | 用saha和硼替佐米治疗癌症的方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20070117815A1 (zh) |
EP (2) | EP1947936A4 (zh) |
JP (2) | JP2009514889A (zh) |
CN (3) | CN101365440A (zh) |
AU (2) | AU2006311808A1 (zh) |
CA (2) | CA2627129A1 (zh) |
WO (2) | WO2007056135A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103501823A (zh) * | 2011-02-17 | 2014-01-08 | 杜兰教育基金委员会 | 多组分组合物以及它们的用途 |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100892016B1 (ko) * | 2002-03-04 | 2009-04-07 | 슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치 | 말단 분화의 유도 방법 |
US20080113874A1 (en) * | 2004-01-23 | 2008-05-15 | The Regents Of The University Of Colorado | Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto |
WO2005070020A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | The Regents Of The University Of Colorado | Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto |
EP2949764B1 (en) | 2004-05-27 | 2018-04-11 | The Regents of The University of Colorado | Methods for prediction of clinical outcome to epidermal growth factor receptor inhibitors by cancer patients |
ES2503765T3 (es) | 2004-11-12 | 2014-10-07 | Asuragen, Inc. | Procedimientos y composiciones que implican miARN y moléculas inhibidoras de miARN |
KR20150008926A (ko) * | 2005-03-11 | 2015-01-23 | 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코퍼레이트 | 암 세포를 표피 성장 인자 억제제에 대해 감작화시키는 히스톤 데아세틸라제 억제제 |
TWI415603B (zh) | 2005-05-20 | 2013-11-21 | Merck Sharp & Dohme | 1,8-辛二醯基苯胺羥胺酸(suberoylanilide hydroxamic acid)之調配物及其製配方法 |
CA2627129A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Merck & Co., Inc. | Methods of using saha and bortezomib for treating cancer |
WO2007056244A2 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Merck & Co., Inc. | Methods of using saha and erlotinib for treating cancer |
EP1957056A2 (en) | 2005-11-10 | 2008-08-20 | TopoTarget UK Limited | Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxdlol) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent |
WO2008027837A2 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | The Regents Of The University Of California | Small molecule potentiator of hormonal therapy for breast cancer |
US20100113392A1 (en) * | 2006-11-03 | 2010-05-06 | Badros Ashraf Z | Methods of using saha and bortezomib for treating multiple myeloma |
CN101677977A (zh) * | 2006-11-10 | 2010-03-24 | 欣达克斯制药公司 | 用于治疗癌症的ERα+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂组合 |
TWI433674B (zh) | 2006-12-28 | 2014-04-11 | Infinity Discovery Inc | 環杷明(cyclopamine)類似物類 |
EP2167090A4 (en) * | 2007-06-06 | 2010-08-25 | Univ Maryland | HDAC INHIBITORS AND HORMONE TREATMENT MEDICAMENTS |
US20100298270A1 (en) * | 2007-07-23 | 2010-11-25 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Novel Compounds and Methods of Using Them |
US20100267779A1 (en) * | 2007-07-23 | 2010-10-21 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Novel Compounds and Methods of Using Them |
US20090149511A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-06-11 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Administration of an Inhibitor of HDAC and an mTOR Inhibitor |
WO2009064300A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | The Johns Hopkins University | Combinations of hdac inhibitors and cytokines/growth factors |
WO2009067453A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors |
AR070047A1 (es) * | 2007-12-27 | 2010-03-10 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Tratamientos terapeuticos contra el cancer. composicion que comprende un inhibidor de hedgehog. |
CN104059124A (zh) | 2007-12-27 | 2014-09-24 | 无限药品股份有限公司 | 立体选择性还原的方法 |
US20100297118A1 (en) * | 2007-12-27 | 2010-11-25 | Macdougall John | Therapeutic Cancer Treatments |
JP2011520921A (ja) * | 2008-05-16 | 2011-07-21 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 抗腫瘍アルカロイドとの併用療法 |
EP2462115B1 (en) | 2009-08-05 | 2016-01-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic transamination of cyclopamine analogs |
CA2772301A1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-03-03 | Abraxis Bioscience, Llc | Combination therapy with nanoparticle compositions of taxane and hedgehog inhibitors |
AU2010321773A1 (en) * | 2009-11-20 | 2012-06-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating hedgehog-associated cancers |
US8263578B2 (en) | 2010-03-18 | 2012-09-11 | Innopharma, Inc. | Stable bortezomib formulations |
KR101530942B1 (ko) * | 2010-03-18 | 2015-06-23 | 이노파르마, 인코포레이티드 | 안정한 보르테조밉 포뮬레이션 |
CA2793838C (en) | 2010-03-19 | 2019-09-17 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Integrin interaction inhibitors for the treatment of cancer |
JP2013538810A (ja) * | 2010-09-01 | 2013-10-17 | ノバルティス アーゲー | Hdac阻害剤と血小板減少症薬との組合せ |
US9394313B2 (en) | 2010-09-14 | 2016-07-19 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs |
WO2012041959A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | University Of Zurich | Treatment of b-cell lymphoma with microrna |
US20140080762A1 (en) * | 2011-03-21 | 2014-03-20 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Hyd1 peptides for relapsed cancer |
WO2013023043A2 (en) * | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of advanced solid tumors using combination of anti-erbb3 immunotherapy and selected chemotherapy |
US10011635B2 (en) | 2013-09-27 | 2018-07-03 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Cyclic peptide conjugates and methods of use |
WO2015069693A1 (en) * | 2013-11-05 | 2015-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
AU2016271468B2 (en) | 2015-06-04 | 2020-01-02 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof |
CN108135902A (zh) * | 2015-07-30 | 2018-06-08 | 爱科谱迅病理研究公司 | 用于最优癌症治疗的定量FR-α和GART蛋白质 |
KR20200010246A (ko) | 2017-04-17 | 2020-01-30 | 더 유니버서티 오브 시카고 | 인간 건강에의 적용 및 질환의 치료를 위한 장으로의 단쇄 지방산의 전달을 위한 중합체 재료 |
KR102040034B1 (ko) * | 2017-12-13 | 2019-11-05 | 주식회사 아이큐어비앤피 | 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
CN108821999A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-11-16 | 南昌大学 | 一种氨基酸异羟肟酸类氨肽酶n抑制剂及制备方法 |
WO2020123414A1 (en) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Translational Drug Development, Llc | (s)-n-hydroxy-2-(2-(4-methoxyphenyl)butanamido)thiazole-5-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3895347A (en) * | 1973-09-10 | 1975-07-15 | Bridgestone Tire Co Ltd | System for transmitting information of reduced pneumatic pressure of tire |
JPS61176523A (ja) * | 1985-01-30 | 1986-08-08 | Teruhiko Beppu | 制癌剤 |
US5608108A (en) * | 1988-11-14 | 1997-03-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof |
US5055608A (en) * | 1988-11-14 | 1991-10-08 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel potent inducers of thermal differentiation and method of use thereof |
US5175191A (en) * | 1988-11-14 | 1992-12-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
KR0162654B1 (ko) * | 1989-12-11 | 1998-11-16 | 알렌 제이. 시니스갤리 | N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체 |
USRE38506E1 (en) * | 1991-10-04 | 2004-04-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
US5700811A (en) * | 1991-10-04 | 1997-12-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof |
US5369108A (en) * | 1991-10-04 | 1994-11-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
US5635532A (en) * | 1991-10-21 | 1997-06-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS and anemia |
US6043389A (en) * | 1997-03-11 | 2000-03-28 | Mor Research Applications, Ltd. | Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof |
US6231880B1 (en) * | 1997-05-30 | 2001-05-15 | Susan P. Perrine | Compositions and administration of compositions for the treatment of blood disorders |
US6262116B1 (en) * | 1998-01-23 | 2001-07-17 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Transcription therapy for cancers |
US20040127470A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist |
EP1231919B1 (en) * | 1999-09-08 | 2015-09-30 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Derivatives of 1-amino-1-(hetero)arylaminocarbonyl-6-hydroxyaminocarbonylhexane useful in the treatment of tumors |
KR100744917B1 (ko) * | 2000-02-25 | 2007-08-01 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 신규한 결정형의N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 및 이의 제조방법 |
WO2002022133A1 (en) * | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Virginia Commonwealth University | Promotion of adoptosis in cancer cells by co-administration of cyclin dependent kinase inhibitors and cellular differentiation agents |
AU2002243231A1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-07-24 | Wake Forest University | Method of treating autoimmune diseases |
WO2002060430A1 (en) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of retinoids plus histone deacetylase inhibitors to inhibit the growth of solid tumors |
US6501372B2 (en) * | 2001-02-02 | 2002-12-31 | Trw Inc. | Tire condition sensor communication with unique sampling on vehicle-side diversity antenna array |
US7314953B2 (en) * | 2001-03-27 | 2008-01-01 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors |
US6495719B2 (en) * | 2001-03-27 | 2002-12-17 | Circagen Pharmaceutical | Histone deacetylase inhibitors |
US6905669B2 (en) * | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
WO2002102323A2 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel human histone deacetylases |
US20040132643A1 (en) * | 2002-01-09 | 2004-07-08 | Fojo Antonio Tito | Histone deacelylase inhibitors in diagnosis and treatment of thyroid neoplasms |
EP1482962A4 (en) * | 2002-02-15 | 2009-12-23 | Sloan Kettering Inst Cancer | METHOD OF TREATING THIOREDOXIN-MEDIATED DISEASES (TRX) |
US7148257B2 (en) * | 2002-03-04 | 2006-12-12 | Merck Hdac Research, Llc | Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid |
US20070060614A1 (en) * | 2002-03-04 | 2007-03-15 | Bacopoulos Nicholas G | Methods of treating cancer with hdac inhibitors |
US20040132825A1 (en) * | 2002-03-04 | 2004-07-08 | Bacopoulos Nicholas G. | Methods of treating cancer with HDAC inhibitors |
US20060276547A1 (en) * | 2002-03-04 | 2006-12-07 | Bacopoulos Nicholas G | Methods of treating cancer with HDAC inhibitors |
US7456219B2 (en) * | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
KR100892016B1 (ko) * | 2002-03-04 | 2009-04-07 | 슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치 | 말단 분화의 유도 방법 |
AU2003226408B2 (en) * | 2002-04-15 | 2007-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Combination therapy for the treatment of cancer |
IL164703A0 (en) * | 2002-04-19 | 2005-12-18 | Cellular Genomics Inc | ImidazoÄ1,2-AÜpyrazin-8-ylamines method of making and method of use thereof |
WO2004000229A2 (en) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Research Development Foundation | Treatment of human multiple myeloma by curcumin |
US20040156854A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-08-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification, assessment, and treatment of patients with proteasome inhibition therapy |
JP2006523693A (ja) * | 2003-04-01 | 2006-10-19 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | ヒドロキサム酸化合物およびその使用方法 |
US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
US20050020557A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors |
PT2238982E (pt) * | 2003-06-27 | 2013-01-22 | Astellas Pharma Inc | Agente terapêutico para o sarcoma de tecidos moles |
ATE462426T1 (de) * | 2003-08-26 | 2010-04-15 | Merck Hdac Res Llc | Verwendung von saha zur behandlung von mesotheliom |
EP1667680A4 (en) * | 2003-08-29 | 2008-10-08 | Aton Pharma Inc | COMBINED METHODS OF TREATING CANCER |
US20050187148A1 (en) * | 2004-02-25 | 2005-08-25 | Yoshinori Naoe | Antitumor agent |
US7951780B2 (en) * | 2004-02-25 | 2011-05-31 | Astellas Pharma Inc. | Antitumor agent |
CN101495116A (zh) * | 2005-03-22 | 2009-07-29 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 蛋白降解病症的治疗 |
CA2627129A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Merck & Co., Inc. | Methods of using saha and bortezomib for treating cancer |
WO2007056244A2 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Merck & Co., Inc. | Methods of using saha and erlotinib for treating cancer |
WO2007056162A2 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating cancers with saha, carboplatin, and paclitaxel and other combination therapies |
US20100113392A1 (en) * | 2006-11-03 | 2010-05-06 | Badros Ashraf Z | Methods of using saha and bortezomib for treating multiple myeloma |
-
2006
- 2006-11-03 CA CA002627129A patent/CA2627129A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-03 WO PCT/US2006/042950 patent/WO2007056135A1/en active Application Filing
- 2006-11-03 AU AU2006311808A patent/AU2006311808A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-03 CN CNA2006800371490A patent/CN101365440A/zh active Pending
- 2006-11-03 US US11/592,512 patent/US20070117815A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-03 US US11/592,528 patent/US20070197473A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-03 AU AU2006311894A patent/AU2006311894A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-03 EP EP06827515A patent/EP1947936A4/en not_active Withdrawn
- 2006-11-03 WO PCT/US2006/043112 patent/WO2007056232A2/en active Application Filing
- 2006-11-03 CN CNA2006800410758A patent/CN101299921A/zh active Pending
- 2006-11-03 CN CNA2006800462589A patent/CN101325955A/zh active Pending
- 2006-11-03 JP JP2008539097A patent/JP2009514889A/ja active Pending
- 2006-11-03 JP JP2008539056A patent/JP2009514874A/ja active Pending
- 2006-11-03 EP EP06836873A patent/EP1954284A4/en not_active Withdrawn
- 2006-11-03 CA CA002636596A patent/CA2636596A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-05-20 US US12/154,087 patent/US20090247549A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-20 US US12/154,089 patent/US20080269182A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103501823A (zh) * | 2011-02-17 | 2014-01-08 | 杜兰教育基金委员会 | 多组分组合物以及它们的用途 |
US9358272B2 (en) | 2011-02-17 | 2016-06-07 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Multicomponent compositions and their uses |
CN103501823B (zh) * | 2011-02-17 | 2018-05-04 | 杜兰教育基金委员会 | 多组分组合物以及它们的用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20070197473A1 (en) | 2007-08-23 |
WO2007056232A2 (en) | 2007-05-18 |
WO2007056232A3 (en) | 2007-09-27 |
JP2009514889A (ja) | 2009-04-09 |
US20070117815A1 (en) | 2007-05-24 |
EP1947936A2 (en) | 2008-07-30 |
US20090247549A1 (en) | 2009-10-01 |
JP2009514874A (ja) | 2009-04-09 |
CA2627129A1 (en) | 2007-05-18 |
EP1954284A1 (en) | 2008-08-13 |
EP1947936A4 (en) | 2010-02-10 |
CA2636596A1 (en) | 2007-05-18 |
CN101299921A (zh) | 2008-11-05 |
WO2007056135A1 (en) | 2007-05-18 |
CN101365440A (zh) | 2009-02-11 |
WO2007056232B1 (en) | 2007-11-08 |
AU2006311808A1 (en) | 2007-05-18 |
AU2006311894A1 (en) | 2007-05-18 |
US20080269182A1 (en) | 2008-10-30 |
EP1954284A4 (en) | 2010-01-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101325955A (zh) | 用saha和培美曲塞治疗癌症的方法 | |
CN101300015A (zh) | 使用n-辛二酰苯胺异羟肟酸和厄洛替尼治疗癌症的方法 | |
CN1964714B (zh) | 辛二酰苯胺异羟肟酸和吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途 | |
CA2626679C (en) | Methods of treating cancers with saha, carboplatin, and paclitaxel and other combination therapies | |
CN101528037A (zh) | 使用saha和硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的方法 | |
BR112021006033A2 (pt) | Uso de um inibidor de um transportador da família ent no tratamento de câncer e combinação do mesmo com um antagonista do receptor de adenosina | |
CN105611928A (zh) | Pim激酶抑制剂组合 | |
US20210244745A1 (en) | Combination compositions comprising bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds and methods of use thereof | |
AU2012235902B2 (en) | Therapeutic treatment | |
WO2023159184A1 (en) | Drug combinations and methods of treating ovarian cancer | |
CN117897158A (zh) | Erk1/2和shp2抑制剂组合疗法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20081217 |