CN101324589A - 蛋白质稳定剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种包含共聚物的蛋白质稳定剂，所述共聚物包含：由式(1)所表示的重复单元(A)和由式(2)所表示的重复单元(B)，其中R1、R2、R3和R4如说明书中所定义。

Description

蛋白质稳定剂
技术领域
本发明涉及用于各种蛋白质的稳定剂，所述各种蛋白质待用于例如临床诊断试剂、临床诊断设备、生物芯片等。
背景技术
通常将牛血清白蛋白(BSA)添加到用作临床诊断试剂的蛋白质(比如标记的抗体、标记的抗原、酶、第一抗体和原始抗原(primaryantigen))中以保持所述蛋白质在溶液状态下的活性。然而，即使当加入BSA时，所述蛋白质的活性仍然降低。而且，当使用源自活生物体的稳定剂时，则存在由BSE所代表的生物污染问题。因此，需要开发一种由化学合成得到的高效蛋白质稳定剂。
已经提出的由化学合成得到的蛋白质稳定剂包括JP-A-10-45794中具有磷酰胆碱的聚合物、JP-A-10-279594中的脂肪酸酯比如作为代表的三酰基甘油的膜、JP-A-11-69973中的由甘油所代表的多元醇、以及JP-A-7-255477中含有葡萄糖苷衍生物作为单体单元的聚合物。然而，这些稳定剂在保持蛋白活性的作用方面是不足的。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种由化学合成得到的高效蛋白质稳定剂，所述蛋白质稳定剂用于维持待用作临床诊断剂的标记的抗体等的活性。
本发明的此目的和其它目的通过包含共聚物的蛋白质稳定剂实现，所述共聚物包含：
由下式(1)所表示的重复单元(A)：
Figure A20081011128500041
其中R1和R2各自独立地表示氢原子或者具有1～8个碳原子的取代或未取代的烷基，并且R1和R2可彼此相连以形成环结构；和
由下式(2)所表示的重复单元(B)：
Figure A20081011128500042
其中R3表示氢原子或甲基，R4表示苯基或由-CO2R5所表示的基团，其中R5表示具有1～12个碳原子的取代或未取代的烷基、脂环族烃基、或芳族烃基。
具体实施方式
为解决此问题，本发明人发现了一种具有特定组成的共聚物，该共聚物具有高效的蛋白质稳定作用并因此完成了本发明。
在上述蛋白质稳定剂中，所述重复单元(A)可以是如下的单元，其中在式(1)中，R1是氢原子或甲基，R2是选自氢原子、甲基和羟乙基中的至少一个基团。
在上述蛋白质稳定剂中，所述重复单元(B)可以是源自在水中溶解度小于20％的至少一种单体的结构。
在上述蛋白质稳定剂中，上述重复单元(B)可以是如下的单元，其中在式(2)中，R3是氢原子或甲基，R4是由-CO2R5所表示的基团，R5是选自甲基、乙基、和甲氧基乙基中的至少一个基团。
根据上述蛋白质稳定剂，可通过包含含有由式(1)所表示的重复单元(A)和由式(2)所表示的重复单元(B)的共聚物而得到高效的蛋白质稳定作用。
以下将详细描述根据本发明一个实施方案的蛋白质稳定剂。
1.蛋白质稳定剂
1.1.蛋白质稳定剂的组成
根据本实施方案，蛋白质稳定剂包含共聚物，所述共聚物包含：
由下式(1)所表示的重复单元(A)：
Figure A20081011128500051
其中R1和R2各自独立地表示氢原子或者具有1～8个碳原子的取代或未取代的烷基，并且R1和R2可彼此相连以形成环结构；和
由下式(2)所表示的重复单元(B)：
其中R3表示氢原子或甲基，R4表示苯基或由-CO2R5所表示的基团，其中R5表示具有1～12个碳原子的取代或未取代的烷基、脂环族烃基、或芳族烃基。
根据本实施方案，所述蛋白稳定剂可包含上述共聚物作为所述蛋白质稳定剂的一部分，或者所述蛋白稳定剂可仅由上述共聚物组成。
1.1.1重复单元(A)
在上述共聚物中，由式(1)所表示的重复单元(A)是有助于表现出高效蛋白质稳定作用的主体。
在式(1)中，由R1或R2所表示的具有1～8个碳原子的取代或未取代烷基的实例包括直链或支链的取代或未取代的烷基。所述取代的烷基可以被比如羟基的官能团取代。此外，R1和R2可彼此连接以形成环结构。
例如，在式(1)中，优选R1是氢原子或甲基，R2是选自氢原子、甲基、和羟乙基的至少一个基团。
1.1.2.重复单元(B)
在上述共聚物中，由式(2)所表示的重复单元(B)使所述共聚物的亲水/疏水平衡移动到疏水侧，以有助于表现出更高效的蛋白质稳定作用。
在式(2)中，由R5所表示的具有1～12个碳原子的取代或未取代烷基的实例包括直链或支链的取代或未取代烷基。所述取代的烷基可以被比如烷氧基的官能团取代。
此外，在式(2)中，由R5所表示的脂环族烃基的实例包括异冰片基和环己基。由R4所表示的芳族烃基的实例包括苄基。
例如，在式(2)中，优选R3是氢原子或甲基，R4是由-CO2R5所表示的基团，R5是选自甲基、乙基、和甲氧基乙基的至少一个基团。
此外，优选所述重复单元(B)是源自在水中溶解度小于20％的至少一个单体的结构。
此外，上述共聚物可包含重复单元(A)的一种或多种和重复单元(B)的一种或多种。在此方面，上述共聚物可包含除所述重复单元(A)和重复单元(B)以外的其它重复单元(C)。
1.2.蛋白质稳定剂的制备
以下将描述待用于制备上述共聚物的单体的组成。
1.2.1.单体(a)
单体(a)是用于形成重复单元(A)的组分。优选单体(a)是选自丙烯酰胺和丙烯酰胺的N-取代单体的至少一种单体。
丙烯酰胺的N-取代单体的实例包括N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二乙基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、丙烯酰基吗啉、双丙酮丙烯酰胺等。
更优选单体(a)是选自丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、和N，N-二甲基丙烯酰胺中的至少一种。进一步优选单体(a)是N，N-二甲基丙烯酰胺。
1.2.2单体(b)
单体(b)是用于形成重复单元(B)的成分。单体(b)是在水中溶解度小于20％的至少一种单体。
单体(b)的实例包括(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、(甲基)丙烯酸苄酯、苯乙烯等。更优选单体(b)是选自甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲氧基乙酯中的至少一种。
在本发明中，“在水中溶解度小于20％的单体”是这样的单体，其中在加入所述单体并搅拌以得到在25℃在水中20％的单体浓度后，可视觉确定单体从所述水相中分离出来。
1.2.3单体的组成和聚合
单体(c)是形成另一重复单元(C)的成分。通过使1％～10％重量的作为其它单体(c)的阴离子单体(尤其是苯乙烯磺酸、异戊二烯磺酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸等)与单体(a)和单体(b)共聚而制备共聚物，在所述共聚物用作免疫诊断试剂稀释剂的情况下，有时得到对非特异性分析物的信号抑制作用。
用于制备为根据本实施方案的蛋白质稳定剂的所述共聚物的单体的组成优选为30％～99％重量的单体(a)、1％～70％重量的单体(b)、以及0％～49％重量的其它单体(c)；更优选40％～95％重量的单体(a)，5％～60％重量的单体(b)，以及0％～20％重量的其它单体(c)。
所述单体可在作为工业原料得到的单体纯化之后或未纯化而用于共聚反应中。
可通过已知的聚合方法比如自由基聚合、阴离子聚合、或阳离子聚合进行聚合。考虑到制备的容易性，可优选自由基聚合。
此外，也可通过将所述单体与已知溶剂、引发剂、链转移剂等一起搅拌并加热，实现所述聚合。聚合时间通常为30分钟至24小时，聚合温度为约0～120℃。
1.3.蛋白质稳定剂的物理性质和用途
根据本实施方案的蛋白质稳定剂(共聚物)的数均分子量通常为1000～1000000，优选2000～100000，更优选3000～50000。此外，根据本实施方案的蛋白质稳定剂(共聚物)的分子量分布作为重均分子量/数均分子量通常为1.5～3。
包含于根据本实施方案的蛋白质稳定剂中的共聚物是可溶于水的。在本发明中，“可溶于水的”指当在25℃下将所述共聚物加入水中并混合以得到1％的聚合物固体含量时，所述共聚物视觉上澄清可溶的状态。
通过将本实施方案的蛋白质稳定剂加入到蛋白质溶液中可以长时间保持蛋白质活性，所述蛋白质稳定剂作为待用作临床诊断试剂的标记抗体、标记抗原、酶、第一抗体、和原始抗原的稳定剂；血浆制品中所包含蛋白质的稳定剂；待用于清洗隐形眼镜的酶等的稳定剂。另外，根据本实施方案的蛋白质稳定剂具有抑制涂覆容器、装置等对蛋白质的非特异性吸附的作用，以及通过用作免疫诊断试剂的稀释剂而具有抑制非特异性分析物的信号的作用。
2.实施例
虽然以下将参考实施例更详细地描述本发明，但本发明并非局限于此。
2.1实施例1
在将90g作为单体(a)的二甲基丙烯酰胺、10g作为单体(b)的甲基丙烯酸甲酯、和4g作为链转移剂的盐酸半胱胺与900g水混合后，将所得混合物置于配备有搅拌器的可分离的烧瓶中。在向混合物中通入氮气的情况下，将混合物的温度升高至70℃。在加入1g 2，2’-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐后，继续聚合2小时。在将温度升高至80℃并进行老化3小时后，将混合物冷却至室温。通过透析和进一步的冻干，纯化所得共聚物溶液，得到82g本实施例的蛋白质稳定剂(S-1)。
通过GPC测得所述蛋白质稳定剂(S-1)的数均分子量是5000，其重均分子量是10000。
用1％蛋白质稳定剂(S-1)的水溶液将辣根过氧化物酶标记的小鼠IgG抗体(由Millipore生产的AP124P)稀释100000倍，并以TMB(3，3’，5，5’-四甲基联苯胺/过氧化氢水溶液/硫酸显色，然后测量在450nm的吸光度(在贮存前测量吸光度)。还用1％的蛋白质稳定剂(S-1)的水溶液将辣根过氧化物酶标记的小鼠IgG抗体(由Millipore生产的AP124P)稀释100000倍，然后将其在4℃下贮存10天。此后，以同样方式测量吸光度(在贮存后测量吸光度)。结果，当将贮存前蛋白质稳定剂(S-1)的吸光度视为100％时，发现贮存后的吸光度(其为蛋白质活性保持率的指标)是89％。
2.2.实施例2
除了使用50g N-羟乙基丙烯酰胺作为单体(a)、50g丙烯酸甲氧基乙酯作为单体(b)、以及2g盐酸半胱胺作为链转移剂代替实施例1中使用的90g二甲基丙烯酰胺作为单体(a)、10g甲基丙烯酸甲酯作为单体(b)、和4g盐酸半胱胺作为链转移剂以外，按照与实施例1中相同的方式得到蛋白质稳定剂(S-2)。
通过GPC测得所述蛋白质稳定剂(S-2)的数均分子量是5800，其重均分子量是11000。
另外，除了使用蛋白质稳定剂(S-2)代替蛋白质稳定剂(S-1)以外，以如实施例1中同样的方式作为贮存前和贮存后吸光度测量的结果，发现相对于贮存前的吸光度(100％)贮存后的吸光度为83％。
2.3实施例3
除了使用50g丙烯酰胺作为单体(a)、50g丙烯酸甲氧基乙酯作为单体(b)、以及8g盐酸半胱胺作为链转移剂代替实施例1中使用的90g二甲基丙烯酰胺作为单体(a)、10g甲基丙烯酸甲酯作为单体(b)、以及4g盐酸半胱胺作为链转移剂以外，按照与实施例1中相同的方式得到蛋白质稳定剂(S-3)。
通过GPC测得所述蛋白质稳定剂(S-3)的数均分子量是4800，其重均分子量是9600。
另外，除了使用蛋白质稳定剂(S-3)代替蛋白质稳定剂(S-1)以外，以如实施例1中同样的方式作为贮存前和贮存后吸光度测量的结果，发现相对于贮存前的吸光度(100％)贮存后的吸光度为81％。
2.4.对比实施例1
除了使用100g二甲基丙烯酰胺作为单体(a)、2g盐酸半胱胺作为链转移剂代替实施例1中使用的90g二甲基丙烯酰胺作为单体(a)、10g甲基丙烯酸甲酯作为单体(b)、和4g盐酸半胱胺作为链转移剂以外，按照与实施例1中相同的方式得到共聚物(T-1)。
通过GPC测得所述共聚物(T-1)的数均分子量是7800，其重均分子量是16000。
另外，除了使用共聚物(T-1)代替蛋白质稳定剂(S-1)以外，以如实施例1中同样的方式作为贮存前和贮存后吸光度测量的结果，发现相对于贮存前的吸光度(100％)贮存后的吸光度为17％。
2.5.对比实施例2
除了使用100g N-羟乙基丙烯酰胺作为单体(a)代替对比实施例1中使用的100g二甲基丙烯酰胺作为单体(a)以外，按照与对比实施例1中相同的方式得到共聚物(T-2)。
通过GPC测得所述共聚物(T-2)的数均分子量是5800，其重均分子量是11000。
另外，除了使用共聚物(T-2)代替蛋白质稳定剂(S-1)以外，以如实施例1中同样的方式作为贮存前和贮存后吸光度测量的结果，发现相对于贮存前的吸光度(100％)贮存后的吸光度为24％。
2.6对比实施例3
除了使用100g丙烯酰胺作为单体(a)代替对比实施例1中使用的100g二甲基丙烯酰胺作为单体(a)以外，按照与对比实施例1中相同的方式得到共聚物(T-3)。
通过GPC测得所述共聚物(T-3)的数均分子量是7600，其重均分子量是15000。
另外，除了使用共聚物(T-3)代替蛋白质稳定剂(S-1)以外，以如实施例1中同样的方式作为贮存前和贮存后吸光度测量的结果，发现相对于贮存前的吸光度(100％)贮存后的吸光度为7％。
2.7对比实施例4
除了使用可商购的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱/甲基丙烯酸丁酯共聚物作为共聚物以外，以如对比实施例1中同样的方式作为贮存前和贮存后吸光度测量的结果，发现相对于贮存前的吸光度(100％)贮存后的吸光度为70％。
2.8对比实施例5
除了使用BSA代替蛋白质稳定剂(S-1)以外，以如实施例1中同样的方式作为贮存前和贮存后吸光度测量的结果，发现相对于贮存前的吸光度(100％)贮存后的吸光度为71％。
虽然已经参考前述具体实施例对本发明进行了详细描述，但对于本领域技术人员而言很明显：在改变和修改不背离本发明的精神和范围的前提下可以进行各种的改变和修改。
本专利申请基于在2007年6月13日提交的日本专利申请No.2007-155978，其内容通过引用并入本文中。

Claims (4)

1.一种蛋白质稳定剂，其包含共聚物，所述共聚物包含：
由下式(1)所表示的重复单元(A)：
Figure A2008101112850002C1
其中R1和R2各自独立地表示氢原子或者具有1～8个碳原子的取代或未取代的烷基，并且R1和R2可彼此相连以形成环结构；和
由下式(2)所表示的重复单元(B)：
Figure A2008101112850002C2
其中R3表示氢原子或甲基，R4表示苯基或由-CO2R5所表示的基团，其中R5表示具有1～12个碳原子的取代或未取代的烷基、脂环族烃基、或芳族烃基。
2.根据权利要求1的蛋白质稳定剂，其中所述重复单元(A)是如下的单元，其中在式(1)中，R1是氢原子或甲基，R2是选自氢原子、甲基、和羟乙基中的至少一个基团。
3.根据权利要求1或2的蛋白质稳定剂，其中所述重复单元(B)是源自在水中溶解度小于20％的至少一种单体的结构。
4.根据权利要求1～3中任一项的蛋白质稳定剂，其中所述重复单元(B)是如下的单元，其中在式(2)中，R3是氢原子或甲基，R4是由-CO2R5所表示的基团，且R5是选自甲基、乙基、和甲氧基乙基中的至少一个基团。
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Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081217