CN101322934A - 内毒素吸附剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
内毒素吸附剂的制备方法，以球形多孔纤维素为载体，通过三氯三嗪活化，再与亚磷酸三乙酯偶联，后固载多粘菌素B，得到内毒素吸附剂。通过该方法制得的内毒素吸附剂性能稳定，吸附性能好。
Description
技术领域
本发明涉及一种内毒素吸附剂及制备方法，特别是一种用于血液灌流的内毒素吸附剂及其制备方法。
背景技术
内毒素是革兰氏阴性菌生长时释放或死亡时由细胞壁裂解产生的一类脂多糖类物质，极微量(纳克级)内毒素进入人体就会引起高热，血管扩张，甚至昏厥或死亡。内毒素血症是临床最常见的致死疾病之一，死亡率可达40％-90％。
临床上尚无有效治疗内毒素血症的方法，已有的方法之一是通过键合有多粘菌素(PMB)的吸附剂进行血液灌流。其中多粘菌素是一种环状十肽，为环状结构的7肽和3肽的N端，含有疏脂性和亲脂性基团及一个多肽尾。多粘菌素为一种离子表面除垢剂，能破坏革兰氏阴性菌外层或细胞质膜的通透性。血液灌流疗法是依靠吸附剂直接吸附除去血液中的有毒成份或致病物质，达到净化血液、缓解和治疗疾病的目的。
ZL03144231.5号中国发明专利公开一种内毒素吸附剂及其制备方法，通过以琼脂为原料，采取向甲苯-四氯化碳混合液中加琼脂水溶液的方法，得到球状琼脂，经碱性条件下环氧氯丙烷活化后与二胺反应，产物经与戊二醛反应，产生部分交联，得到强度较好的珠状琼脂作为吸附剂载体。载体与多粘菌素B等含胺基的配基反应后，经NaBH4还原，即得到以琼脂凝胶为载体，固定有效量多粘菌素的内毒素吸附剂。该种内毒素吸附剂的多粘菌素B固载量为10.6-22.5毫克/克吸附剂，内毒素吸附量达0.5-1纳克/克吸附剂。
200510046452.4号中国发明专利申请公开一种用于血液灌流的内毒素吸附剂的制备方法，通过生物相容性好的球形琼脂糖凝胶为基质，采用环氧氯丙烷、己二胺、1，1’-羰基二咪唑活化后，键合多粘菌素B配基后，经NaBH4还原，即得到内毒素吸附剂。通过该方法制备的吸附剂多粘菌素B固载量6.12毫克/克吸附剂，内毒素吸附量达22纳克/克吸附剂。
上述内毒素吸附剂的多粘菌素B固载量均较小，吸附效果不理想。此外，上述内毒素吸附剂在制备过程用环氧乙基活化基质与配体偶联时需要碱性条件，pH为9-13，温度为20-40℃。这样的条件对作为基质的琼脂糖凝胶强度破坏较大，使内毒素吸附剂在血液灌流过程容易产生微粒，给使用带来风险。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种新的内毒素吸附剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：内毒素吸附剂的制备方法，以球形多孔纤维素为载体，通过三氯三嗪活化，再与亚磷酸三乙酯偶联，后固载多粘菌素B，得到内毒素吸附剂。
更具体地，包括以下步骤：
A.三氯三嗪活化球形多孔纤维素
向球形多孔纤维素的二氯乙烷悬浮液中，缓慢滴加三氯三嗪与N，N-二异丙基甲酰胺和二氯乙烷的混合溶液，使三氯三嗪浓度为0.05-1.0克/毫升，控制体系温度0-5℃，搅拌反应2-6小时；
B.活化球形多孔纤维素与亚磷酸三乙酯偶联
向活化球形多孔纤维素的二氯乙烷悬浮液中，缓慢滴加亚磷酸三乙酯，使亚磷酸三乙酯的浓度在0.2-0.3克/毫升，控制体系温度50-70℃，搅拌反应2-6小时；
C.偶联活化球形多孔纤维素固载多粘菌素B
向偶联活化的球形多孔纤维素的乙醇悬浮液中，加入20-40克/升的多粘菌素B硼酸溶液，控制体系温度30-40℃，搅拌反应1.5-2.5小时；
D.无热源处理
在洁净环境中，向固载多粘菌素B的球形多孔纤维素中加入2倍体积的0.1-1N醇-钠溶液，浸泡1-4小时，用灭菌注射用水冲洗至中性。
再具体地，包括以下步骤：
A.三氯三嗪活化球形多孔纤维素
向球形多孔纤维素的二氯乙烷悬浮液中，缓慢滴加三氯三嗪与N，N-二异丙基甲酰胺和二氯乙烷的混合溶液，使三氯三嗪浓度为0.05-1.0克/毫升，控制体系温度0-5℃，搅拌反应2-6小时后过滤、洗涤，得到活化球形多孔纤维素；
B.活化球形多孔纤维素与亚磷酸三乙酯偶联
向活化球形多孔纤维素的二氯乙烷悬浮液中，缓慢滴加亚磷酸三乙酯，使亚磷酸三乙酯的浓度在0.2-0.3克/毫升，控制体系温度50-70℃，搅拌反应2-6小时后过滤、洗涤，得到偶联活化的球形多孔纤维素；
C.偶联活化球形多孔纤维素固载多粘菌素B
向偶联活化的球形多孔纤维素的乙醇悬浮液中，加入20-40克/升的多粘菌素B硼酸溶液，控制体系温度30-40℃，搅拌反应1.5-2.5小时，过滤、洗涤，得到固载多粘菌素B的内毒素吸附剂；
D.无热源处理
在洁净环境中，向固载多粘菌素B的球形多孔纤维素中加入2倍体积的0.1-1N醇-钠溶液，浸泡1-4小时，用灭菌注射用水冲洗至中性。
上述方法中，内毒素吸附剂是通过将球形多孔纤维素以三氯三嗪活化后与亚磷酸三乙(醇)酯偶联，然后键合多粘菌素B。其反应原理如下：
三氯三嗪分子中与碳相连的3个氯原子具有很强的亲电性，受碳氮双键的影响，活性强。随着第一个氯原子的脱除，三氯三嗪分子中其他氯原子的反应活性降低，需升高反应温度以促进亲核取代反应的进行。亚磷酸三乙酯的磷原子上有一对孤对电子有亲核性，易进攻碳氮双键上缺电子的碳，同时亚磷酸三乙酯分子中的三价磷易被三氯三嗪氧化成更稳定的五价磷，放出大量的热。三氯三嗪通常在碱的作用下选择性地与醇反应生成单取代产物，升高温度使所得的烷氧基取代产物与亚磷酸三乙(醇)酯发生反应，然后再用碱性更强的多粘菌素B取代磷酸三乙酯，可将多粘菌素B固载在球形多孔纤维素球上，制得吸附性能良好的内毒素吸附剂。
上述方法不但工艺过程简单，多粘菌素B固载量大，而且工艺条件温和，不会使多粘菌素B在反应过程中发生结构的改变。此外，通过使用化学键合的方式将多粘菌素B连接在载体上，使固载的配基稳定，在后续的灭菌及使用过程中不会大量脱落。
本发明A步骤中的球形多孔纤维素的悬浮液中球形多孔纤维素的浓度可以为60-70克/升。
本发明B步骤中的三氯三嗪与N，N-二异丙基甲酰胺和二氯乙烷的混合溶液中，N，N-二异丙基甲酰胺和二氯乙烷的体积比可以是0.06-0.08。
本发明B步骤中的多粘菌素B硼酸缓冲溶液的PH值可以为9.7。
本发明中对球形多孔纤维素没有严格的限制，但优选的是粒径为20-40毫米的球形多孔纤维素。球形多孔纤维素可以通过商业途径购买，可参照现有技术中公知的方法自行制备，亦可参考如下方法制得：
A.制备纤维素粘胶液
将30克脱脂棉，浸渍在270克19％的氢氧化钠水溶液中，室温下碱化2小时，然后抽滤，挤去碱液，装入密闭容器内，老化3天。然后向其中加入18克二硫化碳，30℃下磺化5小时左右，得到橙色粘胶液，向其中加入300克6％的氢氧化钠溶液，搅拌均匀制得纤维素黄原酸酯粘胶液。
B.制备交联球形纤维素颗粒
将油相分散剂900克氯苯、320克四氯化碳和2克油酸钾混合搅拌30分钟，使之均匀。将水相纤维素黄原酸酯粘胶液300克、致孔剂聚合度为200的聚乙二醇50克和30克交联剂三偏磷酸钠混合均匀，调整PH值至10.2，然后将水相加入到油相中，调整搅拌速度使粘胶液分散成大小适宜的液珠，升温至50℃，反应1.5小时，然后升温到90℃，保温2小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，得到含有致孔剂的交联纤维素球形颗粒。
C.后处理
将纤维素球形颗粒用大量自来水冲洗，然后用75％酒精浸泡过夜，再用大量去离子水洗净，过滤得到球形多孔纤维素颗粒。
下面参照具体实施例对本发明予以详细说明。
具体实施方式
实施例1
A.三氯三嗪活化球形多孔纤维素
先将球形多孔纤维素球真空抽滤，除去表面水份。
向三口烧瓶中加入50克球形多孔纤维素球，加入100毫升二氯乙烷，调节体系温度为4±1℃，搅拌均匀后，缓慢滴加18.2克三氯三嗪和15.8毫升N，N-二异丙基甲酰胺和100毫升二氯乙烷的混合溶液，滴加完成后，继续搅拌反应4小时。
反应完成后，滤出反应残液，将活化球形多孔纤维素球用冷无水乙醚洗涤数次，再用大量的纯化水洗涤，滤干得活化球形多孔纤维素，备用。
B.活化球形多孔纤维素与亚磷酸三乙酯偶联
向三口烧瓶中加入上述活化球形多孔纤维素，加入200毫升二氯乙烷，搅拌使活化球形多孔纤维素悬浮，缓慢滴加44克亚磷酸三乙酯。滴加完成后，体系升温至70℃，继续搅拌反应6小时。反应完成后，滤出反应残液，用正己烷洗涤数次，以除去未反应的亚磷酸三乙酯，再用无水乙醚洗涤数次，最后用纯化水洗涤，滤干水份得偶联球形多孔纤维素，备用。
C.偶联活化球形多孔纤维素固载多粘菌素B
先称取30克多粘菌素B硫酸盐，加入1升pH值为9.7的硼酸缓冲溶液中，升温至31±1℃，搅拌溶解1小时，用5N氢氧化钠调节溶液pH值至9.7，得到多粘菌素B硼酸溶液备用。
将偶联纤维素球加入四口烧瓶中，加入100毫升乙醇，搅拌30分钟后，快速加入上述多粘菌素B硼酸溶液，开启搅拌，升温至31±1℃，用5N氢氧化钠调节溶液pH值至9.7，反应2小时。反应完成后，滤出反应残液，得到约50毫升左右固载多粘菌素B的球形多孔纤维素，用纯化水洗涤两次，室温保存。
D.去热源处理
1.4克氢氧化钠溶解于84毫升纯化水中，再加人36毫升95％酒精，混合均匀得0.5N醇-钠溶液。将固载多粘菌素B的球形多孔纤维素加入至上述0.5N醇-钠溶液中，浸泡2小时，用注射用水洗至中性，得无热原的内毒素吸附剂一。
实施例2
A.三氯三嗪活化球形多孔纤维素
先将球形多孔纤维素球真空抽滤，除去表面水份。
向三口烧瓶中加入50克球形多孔纤维素球，加入100毫升二氯乙烷，调节体系温度为1±1℃，搅拌均匀后，缓慢滴加22.8克三氯三嗪和14毫升N，N-二异丙基甲酰胺和100毫升二氯乙烷的混合溶液，滴加完成后，继续搅拌反应6小时。反应完成后，滤出反应残液，将活化球形多孔纤维素用冷无水乙醚洗涤数次，再用大量的纯化水洗涤，滤干得活化球形多孔纤维素，备用。
B.活化球形多孔纤维素与亚磷酸三乙酯偶联
向三口烧瓶中加入上述活化球形多孔纤维素，加入200毫升二氯乙烷，搅拌使活化球形多孔纤维素悬浮，缓慢滴加60克亚磷酸三乙酯。滴加完成后，体系升温至50℃继续搅拌反应4小时。反应完成后，滤出反应残液，用正己烷洗涤数次，以除去未反应的亚磷酸三乙酯，再用无水乙醚洗涤数次，最后用纯化水洗涤，滤干水份得偶联球形多孔纤维素，备用。
C.偶联活化球形多孔纤维素固载多粘菌素B
先称取30克多粘菌素B硫酸盐，加入1升pH值为9.7的硼酸缓冲溶液中，升温至31±1℃，搅拌溶解1小时，用5N氢氧化钠调节溶液pH值至9.7，得到多粘菌素B硼酸溶液备用。
将偶联球形多孔纤维素加入四口烧瓶中，加入100毫升乙醇，搅拌30分钟后，快速加入上述多粘菌素B硼酸溶液，开启搅拌，升温至39±1℃，用5N氢氧化钠调节溶液pH值至9.7，反应1.5小时。反应完成后，滤出反应残液，得到约50毫升左右固载多粘菌素B球形多孔纤维素，用纯化水洗涤两次，室温保存。
D.吸附剂去热源
1.4克氢氧化钠溶解于84毫升纯化水中，再加人36毫升95％酒精，混合均匀得0.5N醇-钠溶液。将固载多粘菌素的球形多孔纤维素加入至上述0.5N醇-钠溶液中，浸泡2小时，用注射用水洗至中性，得无热原的内毒素吸附剂二。
实施例3
A.三氯三嗪活化球形多孔纤维素
先将球形多孔纤维素球真空抽滤，除去表面水份。
向三口烧瓶中加入50克球形多孔纤维素球，加入100毫升二氯乙烷，调节体系温度为3±1℃，搅拌均匀后，缓慢滴加11.4克三氯三嗪和12毫升N，N-二异丙基甲酰胺和100毫升二氯乙烷的混合溶液，滴加完成后，继续搅拌反应2小时。反应完成后，滤出反应残液，将活化球形多孔纤维素用冷无水乙醚洗涤数次，再用大量的纯化水洗涤，滤干得活化球形多孔纤维素，备用。
B.活化球形多孔纤维素与亚磷酸三乙酯偶联
向三口烧瓶中加入上述活化球形多孔纤维素，加入200毫升二氯乙烷，搅拌使活化球形多孔纤维素悬浮，缓慢滴加50克亚磷酸三乙酯。滴加完成后，体系升温至60℃继续搅拌反应2小时。反应完成后，滤出反应残液，用正己烷洗涤数次，以除去未反应的亚磷酸三乙酯，再用无水乙醚洗涤数次，最后用纯化水洗涤，滤干水份得偶联活化球形多孔纤维素，备用。
C.偶联活化球形多孔纤维素固载多粘菌素B
先称取30克多粘菌素B硫酸盐，加入1升pH值为9.7的硼酸缓冲溶液中，升温至31±1℃，搅拌溶解1小时，用5N氢氧化钠调节溶液pH值至9.7，制得多粘菌素B硼酸溶液备用。
将偶联活化球形多纤维素加入四口烧瓶中，加入100毫升乙醇，搅拌30分钟后，快速加入上述多粘菌素B硼酸溶液，开启搅拌，升温至35±1℃，用5N氢氧化钠调节溶液pH值至9.7，反应2.5小时。反应完成后，滤出反应残液，得到约50毫升左右固载多粘菌素B的球形多孔纤维素，用纯化水洗涤两次，室温保存。
D.吸附剂去热源
1.4克氢氧化钠溶解于84毫升纯化水中，再加入36毫升95％酒精，混合均匀得0.5N醇-钠溶液。将固载多粘菌素B球形多孔纤维素加入至上述0.5N醇-钠溶液中，浸泡2小时，用注射用水洗至中性，得无热原的内毒素吸附剂二。
检测方法
1、内毒素吸附剂多粘菌素B固载量检测
将无热原的内毒素吸附剂装入直径4厘米的砂芯漏斗，内毒素吸附剂在砂芯漏斗中的高度为2厘米，将砂芯漏斗装在抽滤装置上，开启真空泵抽滤1分钟，抽干球表面水份，在电子天平上准确称量内毒素吸附剂0.0500克置于25毫升比色管中，每个样品作一平行管，加水4.0毫升，再向各管中加入2％茚三酮溶液和Na2HPO4-KH2PO4(pH值＝8.04)缓冲溶液各1.0毫升，混匀，于80℃反应30分钟，冷却至室温加水至25毫升混匀，静止10分钟，于570纳米处取各样品管内溶液检测OD值。
取25毫升比色管6支，向其中分别加入200微克/毫升多粘菌素B溶液0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5毫升，加水稀释至4.0毫升，再向各管中加入2％茚三酮溶液和Na2HPO4-KH2PO4(pH值＝8.04)缓冲溶液各1.0毫升，混匀，于80℃反应30分钟，冷却至室温加水至25毫升混匀，静止10分钟，于570纳米处检测OD值。
根据标准溶液和吸光度回归线性方程，由内毒素吸附剂的吸光度在线性方程上求得内毒素吸附剂上多粘菌素B的固载量，以毫克/克吸附剂表示。
2、吸附剂内毒素吸附量检测
在洁净环境中，称无热原吸附剂1克于50毫升去热原锥形瓶中，用灭菌注射用水冲洗两次，吸干表面水份，加入25毫升10纳克/毫升的内毒素溶液，盖上瓶塞，密封。同时做细菌内毒素检查用水空白样和内毒素溶液原始样。放入恒温水浴振荡器中，设定温度37℃，190转/分钟，振荡吸附2小时，用显色基质鲎试剂法检测内毒素溶液浓度，计算吸附剂内毒素吸附量：以纳克/克吸附剂。
按照上述方法对通过实施例1、2、3制得的内毒素吸附剂一、内毒素吸附剂二、内毒素吸附剂三进行检测，检测结果如下：
| 内毒素吸附剂 | 多粘菌素B固载量毫克/克吸附剂 | 内毒素吸附量纳克/克吸附剂 |
| 内毒素吸附剂一 | 40.3 | 120 |
| 内毒素吸附剂二 | 41.3 | 124 |
| 内毒素吸附剂三 | 36.3 | 106 |
根据上表的检测结果，可以看出通过本发明方法制备的内毒素吸附剂，其多粘菌素B的固载量及内毒素的吸附量均远远大于现有技术中的内毒素吸附剂。
基于本发明精神或主要特征的具体形式并不仅限于上述实施例，还可有多种组合或变化，如B步骤中的各种时间、温度等均可在一定程度上进行调整，因此，无论从哪一点来看，本发明的上述实施方式都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明，在与本发明权利要求书相当的含义和范围内的任何变化，都应认为是包括在权利要求书的范围内。
Claims (7)
1、内毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：以球形多孔纤维素为载体，通过三氯三嗪活化，再与亚磷酸三乙酯偶联，后固载多粘菌素B，得到内毒素吸附剂。
2、根据权利要求1所述的内毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：
包括以下步骤：
A.三氯三嗪活化球形多孔纤维素
向球形多孔纤维素的二氯乙烷悬浮液中，缓慢滴加三氯三嗪与N，N-二异丙基甲酰胺和二氯乙烷的混合溶液，使三氯三嗪浓度为0.05-1.0克/毫升，控制体系温度0-5℃，搅拌反应2-6小时；
B.活化球形多孔纤维素与亚磷酸三乙酯偶联
向活化球形多孔纤维素的二氯乙烷悬浮液中，缓慢滴加亚磷酸三乙酯，使亚磷酸三乙酯的浓度在0.2-0.3克/毫升，控制体系温度50-70℃，搅拌反应2-6小时；
C.偶联活化球形多孔纤维素固载多粘菌素B
向偶联活化的球形多孔纤维素的乙醇悬浮液中，加入20-40克/升的多粘菌素B硼酸溶液，控制体系温度30-40℃，搅拌反应1.5-2.5小时；
D.无热源处理
在洁净环境中，向固载多粘菌素B的球形多孔纤维素中加入2倍体积的0.1-1N醇-钠溶液，浸泡1-4小时，用灭菌注射用水冲洗至中性。
3、根据权利要求1所述内毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：
包括以下步骤：
A.三氯三嗪活化球形多孔纤维素
向球形多孔纤维素的二氯乙烷悬浮液中，缓慢滴加三氯三嗪与N，N-二异丙基甲酰胺和二氯乙烷的混合溶液，使三氯三嗪浓度为0.05-1.0克/毫升，控制体系温度0-5℃，搅拌反应2-6小时后过滤、洗涤，得到活化球形多孔纤维素；
B.活化球形多孔纤维素与亚磷酸三乙酯偶联
向活化球形多孔纤维素的二氯乙烷悬浮液中，缓慢滴加亚磷酸三乙酯，使亚磷酸三乙酯的浓度在0.2-0.3克/毫升，控制体系温度50-70℃，搅拌反应2-6小时后过滤、洗涤，得到偶联活化的球形多孔纤维素；
C.偶联活化球形多孔纤维素固载多粘菌素B
向偶联活化的球形多孔纤维素的乙醇悬浮液中，加入20-40克/升的多粘菌素B硼酸溶液，控制体系温度30-40℃，搅拌反应1.5-2.5小时，过滤、洗涤，得到固载多粘菌素B的球形多孔纤维素；
D.无热源处理
在洁净环境中，向固载多粘菌素B的球形多孔纤维素中加入2倍体积的0.1-1N醇-钠溶液，浸泡1-4小时，用灭菌注射用水冲洗至中性。
4、根据权利要求2或3所述内毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述B步骤中的三氯三嗪与N，N-二异丙基甲酰胺和二氯乙烷的混合溶液中，N，N-二异丙基甲酰胺和二氯乙烷的体积比0.06-0.08。
5、根据权利要求2或3所述内毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述A步骤中的球形多孔纤维素的悬浮液中球形多孔纤维素的浓度为60-70克/升。
6、根据权利要求2或3所述内毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述B步骤中的多粘菌素B硼酸缓冲溶液的PH值为9.7。
7、根据权利要求1至3任一项所述的内毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述球形多孔纤维素的粒径为0.2-0.4毫米。
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 519080 Zhuhai hi tech Zone No. six road, Guangdong Province, 98 Patentee after: Jianfan Biotechnology Group Co., Ltd. Address before: 519080 Zhuhai hi tech Zone No. six road, Guangdong Province, 98 Patentee before: Jafron Biomedical Co., Ltd. |