CN101316932B - 制备旋光的(1s)-3-氯-1-(2-噻酚基)-丙-1-醇的方法 - Google Patents

制备旋光的(1s)-3-氯-1-(2-噻酚基)-丙-1-醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的旋光的(1S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-丙-1-醇的方法，其中将式(II)的3-氯-1-(2-噻吩基)-丙-1-酮在介质中借助于来自嗜热厌氧菌属的醇脱氢酶将其还原得到式(I)化合物，并且以基本上是对映体纯的形式分离所形成的产物。

Description

制备旋光的(1S)-3-氯-1-(2-噻酚基)-丙-1-醇的方法
本发明涉及一种通过酶催还原制备旋光的(1S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-丙-1-醇的方法。
背景技术
(1S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-丙-1-醇是用于制备(1S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-丙-1-醇(″度洛西汀(Duloxetine)醇″的直接前体，其继而是合成度洛西汀的中间体。度洛西汀
Figure GSB00000578059400011
是一种活性药物成分，其目前正在审批中，并且意图用于抑郁症和失禁症。
EP-B-0273658描述了一种制备度洛西汀的相应碱的方法，该方法包括：使2-乙酰基噻吩与甲醛和二甲胺进行曼尼希(Mannich)反应，还原所得曼尼希碱的酮基得到外消旋(S)-3-N，N-二甲氨基-1-(噻吩-2-基)-丙-1-醇，用萘基氟醚化醇官能团，和最后使二甲氨基转化为甲氨基官能团。通过使用手性原料或通过在最终产物阶段分离外消旋体，例如经由与旋光酸的盐或对手性固定相的色谱法，获得所需的萘醚的对映体。
US-5,362,886描述了一种类似的方法，其中使通过还原酮基获得的外消旋丙醇与S-苯乙醇酸混合。所得醇的S-对映体用于随后的反应阶段。
EP-A-0457559同样描述了一种与EP-B-0273658类似的方法。该方法中，通过不对称还原体系LAH-lcb(氢化铝锂-[(2R，2S)-(-)-4-二甲氨基-1，2-二苯基-3-甲基-2-丁醇])将曼尼希碱的酮基还原为S-对映体形式的醇。除了费用以外，该方法的缺点在于LAH-lcb还原体系仅能稳定几分钟的敏感性。
在“标记化合物与放射性药品杂志(Journal of Labelled Compoundsand Radiopharmaceuticals)”，卷XXXVI，3，第213～223页中，W.J.Wheeler和F. Kuo描述了一种制备度洛西汀的方法。为了该目的，使噻吩-2-碳酰氯与乙烯基三正丁基锡烷在催化量的苄基氯二(三苯基膦)钯(II)存在下在DMPU(二甲基亚丙基脲)中进行Stille偶合反应，得到式(V)的1-(噻吩-2-基)丙烯酮：
Figure GSB00000578059400021
随后通过用氯化氢处理将式(V)化合物转化为式(VI)的3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-酮：
Figure GSB00000578059400022
随后使用手性氧氮杂环硼戊烷(oxazaborylidine)和BH3将由此获得的氯代丙酮还原为式(VII)的(S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-醇：
Figure GSB00000578059400023
使由此获得的醇依次与碘化钠和甲基胺反应，从而转变为(S)-3-甲氨基-1-(噻吩-2-基)-丙-1-醇。随后依次与氢化钠、1-氟代萘和氯化氢反应，得到盐酸盐形式的度洛西汀：
Hal＝卤素。
在“化学-工程师-技术(Chemie Ingenieur Technik)”，(74)，第1035-1039页，2002中，T.Stillger等人描述了用于将5-氧代己酸乙酯酶催对映选择性还原为(S)-5-羟基己酸乙酯的底物偶联的辅因子再生法。
发明简述
本发明的目的是发现旋光的(1S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-丙-1-醇的立体有择还原路线，其中所述反应方法应该通过廉价的路线非常大量得到所述产物。
该目的通过这样的令人惊讶的发现得以实现，该发现即为：可以由嗜热厌氧菌(Thermoanaerobacter)属菌制备具有脱氢酶活性的酶，而嗜热厌氧菌属菌能够立体有择催化上述反应。
发明详述
本发明提供一种制备式I的旋光的(1S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-丙-1-醇的方法：
Figure GSB00000578059400031
该方法通过在含有式II的3-氯-1-(2-噻吩基)-丙-1-酮的介质中借助于来自嗜热厌氧菌属的醇脱氢酶将式II化合物还原为式I化合物，
并且以基本上是对映体纯的形式分离所形成的产物而进行。
本发明所用具有脱氢酶活性的酶在本发明方法中可以以游离酶或固定化酶形式使用。
本发明方法有利地在0℃～95℃、优选10℃～85℃、更优选15℃～75℃的温度下进行。
在本发明方法中，pH值有利地保持在pH 4～12，优选pH 4.5～9，更优选pH 5～8。
在本发明方法中，对映体纯产品或手性产品或旋光醇的含义是指呈现对映体富集的对映体。在该方法中，优选达到至少70％的对映体过量(ee)、优选最少80％的对映体过量、更优选最少90％的对映体过量、最优选最少98％的对映体过量的对映体纯度。
对于本发明方法，可以使用包含本发明核酸、核酸构体(construct)或载体的生长细胞。也可以使用休眠细胞或破损细胞(disrupted cell)。破损细胞是指例如，通过处理(例如通过用溶剂的处理)而变得可渗透的细胞，或通过酶处理、通过机械处理(例如弗氏压碎器(French Press)或超声)或通过其它方法处理而破损的细胞。由此获得的粗提取物有利地适用于本发明方法。也可以将纯化或部分纯化的酶用于该方法。固定化微生物或酶同样是合适的，这类微生物或酶在该反应中可以有利地起作用。
当将游离生物或酶用于本发明方法中时，适当地将其在萃取之前例如通过过滤或离心除去。
本发明方法制备的(1S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-丙-1-醇可有利地通过萃取或蒸馏从反应水溶液中获得。为了提高产率，可以重复进行多次萃取。合适的萃取剂例子为溶剂，如甲苯、二氯甲烷、醋酸丁酯、二异丙醚、苯、MTBE或醋酸乙酯，但绝不限于此。
作为选择，本发明方法制备的(1S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-丙-1-醇可有利地通过萃取或蒸馏和/或结晶从反应溶液的有机相中获得。为了提高产率，可以重复进行多次萃取。合适的萃取剂例子为溶剂，如甲苯、二氯甲烷、醋酸丁酯、二异丙醚、苯、MTBE或醋酸乙酯，但绝不限于此。
在浓缩有机相之后，通常可以以良好的化学纯度，即大于80％的化学纯度获得产物。萃取之后，还可以仅部分地浓缩含有产物的有机相并可以结晶出产物。为此，将溶液有利地冷却到0℃～10℃。还可以直接从有机溶液或者水溶液中进行结晶。可将已经结晶出的产物再次溶解在相同溶剂中，或者溶于另外结晶用的另外溶剂中，并使其再次结晶。如果需要，进行至少一次的有利的后续结晶可进一步提高产物的对映体纯度。
在所提及的后处理方法中，可以例如从3-氯-1-(2-噻吩基)-丙-1-酮中以基于用于反应的底物(substrate)为60～100％、优选80～100％、更优选90～100％的产率分离出本发明方法的产物。分离出的产物的特点是具有＞90％、优选＞95％、更优选＞98％的高化学纯度。此外，产物具有高对映体纯度，该纯度如果需要，可有利地通过结晶进一步提高。
本发明方法可以以间歇、半间歇或连续方式实施。
如例如在Rehm等人编辑的“生物技术(Biotechnology)”，第3卷，第2版，(1993)，尤其是第II章中所述，本发明方法可有利地在生物反应器中实施。
上述描述和随后的实施例仅用于说明本发明。对本领域技术人员来说明显的各种可能变型同样为本发明所包含。
本发明方法的优点在于：式(I)的旋光链烷醇具有特别高的产率和链烷酮(II)基本上定量转化。
使用醇脱氢酶的酶催还原反应需要辅因子，辅因子在反应过程中被消耗，即被氧化。优选的辅因子为NADPH，其被氧化后为NADP。
在本发明的一个优选实施方案中，被氧化的辅因子，即NADP，在本申请式(II)化合物转变为式(I)化合物的还原反应中再生。
本发明优选实施方案通过将辅因子偶合而再生该辅因子，同时发生氧化反应。对于该目的，尤其优选链烷醇/酮体系，尤其是异丙醇/丙酮体系，原因是该体系同样也被醇脱氢酶催化。
在化合物(II)还原为化合物(I)的过程中消耗的NADPH通过将异丙醇酶催氧化为丙酮而再次再生。此时应该确保足够的异丙醇(所谓的牺牲醇)可利用，并且确保不形成可能损害酶的过高浓度的丙酮。
实验部分：
酶
下文中所用的来自嗜热厌氧菌种的醇脱氢酶(下文中缩写为ADH-T)是可商购的，并且从Jülich Fine Chemicals购得(订单号为90112610，来自嗜热厌氧菌种的醇脱氢酶T)。ADH-T不经进一步纯化就使用。
用NADPH温育
于30℃下，在1ml的50mM NaH2PO4缓冲液(pH 5)中，将10μmol的NADPH、10μmol的3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-酮和ADH-T(0.58mg蛋白)温育。60分钟后，加入浓盐酸结束反应，并通过离心除去变性的蛋白。离心后，将上清液通过色谱法进行分析。根据反应物和产物的峰面积可以计算酶的活性。使用手性色谱物质可以区分(1S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-醇的两种对映体。
用NADP和异丙醇温育(辅因子再生)
辅因子NADPH在反应期间被消耗。已知ADH-T起到将异丙醇氧化为丙酮的作用，并由此使得消耗的辅因子再生。该方法是有利的，其原因是仅以催化量将NADPH加入反应混合物中。
于30℃下，在1ml的缓冲液(50mM NaH2PO4(pH 5)，含有10％的2-丙醇)中，将0.2μmol的NADP、10μmol的3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-酮和ADH-T(0.58mg蛋白)温育。60分钟后，加入浓盐酸结束反应，并通过离心除去变性的蛋白。如上述一样进行后处理和分析。
(1S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-醇的分析
3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-酮和3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-醇的浓度可以通过HPLC测定。取决于固定相和流动相的选择，除了浓度以外还可以测定对映体过量(ee)值。
a)手性分析
用下述体系对所述反应进行量化：
固定相：Chromolith SpeedROD RP18，50×4.6μm，Merck(Darmstadt)，加热到45℃
流动相：洗脱液A：10mM KH2PO4，pH 2.5
        洗脱液B：乙腈
        梯度：0-0.5分钟，35％B；0.5-1.0分钟，35-80％B；1.0-1.2
              分钟，80％B；1.2-1.3分钟，80％-35％B；1.3-2.0
              分钟，35％B；
流速：1.5毫升/分钟
检测：于230nm和260nm处进行UV检测
保留时间：3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-酮：约1.6分钟
            3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-醇：约1.3分钟
用可信物质形成校正曲线，借助该校正曲线可以确定未知样品的浓度。
b)手性分析
固定相：Chiracel OD-H，250×4.6μm，Daicel，加热到40℃
流动相：洗脱液A：正己烷
        洗脱液B：异丙醇
        含有2.5％B的恒溶剂
流速：1.0毫升/分钟
检测：于230nm和260nm处进行UV检测
保留时间：3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-酮：约9.5分钟
          (1S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-醇：约16.6分钟
          (1R)-3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-醇：约18.3分钟
用可信物质形成校正曲线，借助该校正曲线可以确定未知样品的浓度。
结论
无辅因子再生的反应
温育60分钟以后，测得反应混合物中有2.1mM的(1S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-醇。反应开始时ADH-T的比活性为98U/g蛋白。所得醇的对映体过量值为95％。
有辅因子再生的反应
在该体系中，同样，ADH-T能够通过底物偶联催化还原反应和氧化反应。但是，在温育1小时后，在反应混合物中仅发现0.7mM的(1S)-3-氯-1-(噻吩-2-基)-丙-1-醇。反应开始时酶的比活性也非常低，为23U/g蛋白。所得醇的对映体过量值为94％。相对低的活性可以解释为：可能不存在异丙醇氧化的最佳条件。还可能是，整个反应的平衡点也不利。
或者，辅因子的再生也可能影响辅助酶如葡萄糖脱氢酶或甲酸脱氢酶的添加(addition)。在这种情况下，需要另外的第二底物如葡萄糖或甲酸代替异丙醇。葡萄糖脱氢酶将葡萄糖氧化为葡糖酸，并且在进行该氧化时，在用甲酸脱氢酶的辅因子再生过程中，葡萄糖脱氢酶将辅因子还原，得到作为终产物的CO2。

Claims (7)

1.一种制备式I的旋光的(1S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-丙-1-醇的方法：
Figure FSB00000578059300011
该方法通过在含有式II的3-氯-1-(2-噻吩基)-丙-1-酮的介质中借助于来自嗜热厌氧菌种的醇脱氢酶将式II化合物还原为式I化合物，
并且以至少70％的对映体过量的对映体纯度分离所形成的产物而进行。
2.根据权利要求1的方法，其中在所述还原反应中使用NADPH作为辅因子。
3.根据权利要求2的方法，其中被氧化的辅因子在所述还原反应中再生。
4.根据权利要求3的方法，其中辅因子的再生是通过将异丙醇酶催氧化为丙酮来进行的。
5.根据权利要求1的方法，其中所述产物以至少80％的对映体过量的对映体纯度分离。
6.根据权利要求1的方法，其中所述产物以至少90％的对映体过量的对映体纯度分离。
7.根据权利要求1的方法，其中所述产物以至少98％的对映体过量的对映体纯度分离。
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