CN101312973B - 新的中氮茚衍生物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)中氮茚衍生物，式中：X代表-(CH2)n-基，n是1-6的整数，或者式CH2-Z-(CH2)2-基团，式中Z代表O(CH2)m-基团，式中m是0-3的整数，R1代表直链、支链或环状C1-C3烷基；Am代表NR3R4基团，式中R3和R4相同或不同，彼此独自代表氢原子、直链、支链或环状C1-C6烷基，或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，或(CH2)l-O-B基，式中B代表氢原子或烷基(CH2)k，其中l和k是l≥2并且l+k≤6的整数，或者R3和R4与它们带有的氮原子一起构成4-6个链节的杂环，它可以任选地含有一个或多个选自N、O的杂原子，任选地带有一个或多个选自直链、支链或环状C1-C6烷基的取代基，R2代表一个氢原子，直链、支链或环状C1-C6烷基，以及它们在药物上可接受的盐。

Description

新的中氮茚衍生物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的中氮茚衍生物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
在FR 2 341 578和EP 471 609中描述了中氮茚衍生物，它们具有出色的药理学性质，尤其是由于这些衍生物显示出能够消除或防止心室和心房心律紊乱而具有抗心律不齐的性质。大多数所描述化合物具有根据Vaughan-Williams分类的1、2、3和4类电生理学性质，除了它们抗心律不齐的性质外，还具有心动过缓性质、抗高血压性质和非竞争性α和β抗肾上腺素能。这些性质使上述这些化合物在治疗某些心血管系统病理综合症，尤其在治疗心绞痛、高血压、心室或室上性心律不齐中是非常有效的。同样地，这些化合物用于治疗心机能不全、心机能不全的并发或非并发心肌梗塞，或者用于预防梗塞后死亡。
不过，这些组合物具有不溶于水或非常不太溶于水的缺点，在pH≥4，特别在生理pH下尤其如此。
胺碘酮，它是一种经口服或静脉内途径的活性心房和心室抗心律不齐药，是一种不溶于水的分子；可注射溶液因此含有如聚山梨酸酯80和苯甲醇之类的溶剂。这些溶剂诱发病人有降压药作用和负变力性。这种可注射液也引起局部静脉不耐受性，从而免除它而推荐在特定医院环境进行中心注射。
与胺碘酮相反，在其化学结构中不含碘的Dronedarone，苯并呋喃衍生物，也是一种经口服或静脉内途径的活性心房和心室抗心律不齐药。其低溶解度水平(水中的溶解度S＝0.247mg/ml，pH＝3)明显制约了可注射产品剂型制备与储存可能性。
这种低溶解度水平明显地制约了可注射产品剂型制备与储存可能性。
在本发明范围内，现在发现新中氮茚衍生物，它们在水中有良好的溶解度，同时保持，甚至改进其药理学性质，特别是抗心律不齐性质。它们在水中特别在pH≥4的良好溶解度尤其能够制备可注射药物剂型。
本发明化合物是一些可溶于水的分子，它们能够以生理溶液(0.9％氯化钠)或葡萄糖溶液通过静脉内途径给药，并且具有胺碘酮的电生理学、血液动力学和抗心律不齐性质。
此外，这些新化合物还具有良好的代谢稳定性。
本发明的目的在于提出下式(I)表示的含有氨基烷基苯甲酰链的中氮茚衍生物。
因此，本发明涉及新的式(I)中氮茚衍生物：
在式中，
Figure GSB00000286220400021
X代表基-(CH2)n-，其中n是1-6的整数，或者式CH2-Z-(CH2)2-基团，式中Z代表基团O(CH2)m-，式中m是0-3的整数，
R1代表直链、支链或环状的C1-C8烷基；
Am代表NR3R4基团，式中R3和R4相同或不同，彼此独自地代表：
-氢原子，
-直链、支链或环状C1-C6烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，
-或者(CH2)l-O-B基，式中B代表氢原子或(CH2)k烷基，其中l和k是l≥2并且l+k≤6的整数
或者R3和R4与它们带有的氮原子一起构成4-6个链节的杂环，它可以任选地含有一个或多个选自N、O的杂原子，且任选地带有一个或多个选自直链、支链或环状C1-C6烷基的取代基，
R2代表氢原子，直链、支链或环状C1-C6烷基，
以及它们在药物上可接受的盐。
根据第一个具体方案，本发明涉及如前面所定义的中氮茚衍生物，其中X代表-(CH2)n-基，n是1-6的整数。
根据第二个具体方案，本发明涉及如前面所定义的中氮茚衍生物，其中X代表式CH2-Z-(CH2)2-基团，式中Z代表O(CH2)m-基团，式中m是0-3的整数。
本发明更特别地涉及如上所定义的中氮茚衍生物，其特征在于X代表(CH2)n-基，其中n是3-4整数。
更特别地，本发明中氮茚衍生物的特征在于R1代表C1-C4烷基。
更特别地，本发明中氮茚衍生物的特征在于R3和R4彼此独自地代表直链C1-C4烷基。
特别地，本发明中氮茚衍生物的特征在于R3和R4一起构成哌啶基或哌嗪基基团，这个基团任选地带有一个或多个甲基。
特别地，本发明中氮茚衍生物的特征在于R2代表氢原子。
这些式(I)化合物可以呈碱或与酸或碱的盐的形式，特别地在药物上可接受酸或碱的盐。这样一些加成盐是本发明的一部分。
有利地使用在药物上可接受的酸制备这些盐，但是也可以使用其它酸，例如纯化或分离式(I)化合物时使用其它酸的盐也是本发明的一部分。
同样地，式(I)化合物可以呈水合物或溶剂化物形式，即与一个或多个水分子或与溶剂缔合或化合的形式。这样的水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。
本发明还涉及使用有机酸或无机酸生成的式(I)化合物在药物上可接受的盐。
作为这类有机盐实例，可以列举丙二酸盐、十二烷酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲烷磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、扑酸盐、琥珀酸盐、环己烷氨基磺酸盐、双亚甲基水杨酸盐、乙烷二磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、柠康酸盐、天冬氨酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、甘醇酸酯、p-氨基苯甲酸盐、谷氨酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐和茶碱乙酸盐，以及使用氨基酸生成的盐，如赖氨酸或组胺酸盐。作为这类无机盐，可以列举盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。
更特别地，本发明涉及如前面定义的中氮茚衍生物，其特征在于在药物上可接受的盐选自草酸盐和盐酸盐。
本发明的目的还在于制备式(I)化合物。
本发明因此涉及如前面所定义的式(I)衍生物的制备方法，该方法包括H-Am胺与用式(II)表示的化合物的反应：
Figure GSB00000286220400041
式中，Y代表卤素原子，其它取代基是如前面所定义的。
本发明还涉及一种方法，它包括如前面所定义的式(II)化合物的制备方法，并包括用式(III)表示的化合物：
与用式(IV)表示的化合物的反应：
Figure GSB00000286220400043
于是，根据本发明，根据以下合成流程图制备式(I)化合物，式中X代表如前面所定义的-(CH2)n-基：
Figure GSB00000286220400051
式中Y代表卤素，例如Cl或Br，且n、R1、R2、Am基团具有前面指出的相同意义。
为了制备式(III)化合物，可以参考US 6949583。
为了制备式(IV)化合物，可以参考出版物《EUR J.MED.CHEM-CHEMICAL THERAPEUTICA》，NOV.-DEC.1975-10，N°6，第579-584页和专利LABAZ US 4103012。
同样地，对于通过式H-Am仲胺与式(II)含氯衍生物缩合制备式(I)中氮茚衍生物，和对于通过式(III)化合物与式(IV)衍生物反应制备式(II)化合物可以参考文件US4103012。
根据本发明，X代表式CH2-Z-(CH2)2-基团的式(I)化合物，式中Z代表如前面所定义的O(CH2)m-基团，可以参考US 6949583和《Monatsh.chem.》；129；3；1998；309-318.，以及以下的合成流程图：
Figure GSB00000286220400061
式中R1、R2、Am基团具有如前面所指出的相同含义。
本发明的另一个目的在于药物组合物或兽药组合物，其特征在于它含有与药物载体或适当赋型剂组合的、至少一种如前面定义的式(I)中氮茚衍生物或者该衍生物在药物上可接受的盐作为活性组分。
例如，本发明的药物组合物可以配制成口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、经皮或直肠给药剂型。优选地，考虑到本发明衍生物溶解度的良好特征，这些组合物是可注射剂型。
至于给药单位，它例如可以是口服给药的片剂、糖衣丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、悬液、糖浆或颗粒剂剂型、直肠给药的栓剂剂型或肠胃外给药的溶液或悬液剂型。
本发明药物组合物每给药单位可以含有例如口服给药以重量计50-500mg活性组分，直肠给药50-200mg活性组分，和肠胃外给药50-150mg活性组分。
根据选择的给药途径，至少一种式(I)化合物或该化合物在药物上可接受的盐与适当的赋型剂组合，可以制备本发明的药物组合物或兽药组合物，所述赋型剂可以是由例如至少一种选自乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、藻朊酸、胶体二氧化硅、蒸馏水、苯甲醇或甜味剂的组分构成。
涉及到片剂时，它们可以这样处理，以致它们具有延长或延缓活性，并连续地释放预定量的活性组分。
本发明还涉及如前面所定义的式(I)中氮茚衍生物作为药物的用途。因此，本发明涉及含有如前面定义的式(I)中氮茚衍生物的药物。
如前面定义的本发明的式(I)中氮茚衍生物可以用于制备用于治疗心血管系统病理综合症的药物。更特别地，如前面定义的本发明的式(I)中氮茚衍生物可以用于制备药物，这些药物用于治疗心绞痛、高血压、心室心律不齐、室上性心律不齐，特别地心房纤维性颤动、心机能不全、心机能不全并发或非并发心肌梗塞，或用于预防梗塞后死亡。
在心血管系统上进行的确定本发明化合物性质的药理学试验的结果报告如下：
I.心室心律不齐
这个试验的目的是测定本发明化合物确保防止由预先局部缺血冠状动脉再灌注引起的心律不齐的能力。为此，采用了MANNING AS及其同事在《Circ.Res.》，1984，55：545-548中报道的方法，该方法改进如下：
首先使用戊巴比妥钠(60mg/kg，通过腹膜内途径)麻醉一些鼠，分成批，然后它们插管，以便保持其救助呼吸。
然后，把引流管置于它们颈静脉中静脉内给药、导管置于它们颈总动脉中测量动脉压力，以及皮电极测量ECG。在参数平衡后，给药一定静脉内剂量的待研究化合物，在5分钟后，在进行胸廓切开术后，在紧靠其起点，在左房前支降冠状动脉周围放置结扎环。这时通过牵拉该结扎环端可引起这个动脉闭合5分钟。放松其张力可达到再输液。
这时评价由这种再输液引发的心律不齐。
口服给药这种化合物后进行了类似试验。在这种情况下，在结扎左房前支降冠状动脉前待研究化合物给药60-120分钟。
这些试验结果表明，本发明化合物静脉内给药剂量为0.3-10mg/kg和口服给药为30-100mg/kg，它们都能显著地，甚至完全地防止这些处理动物心室心律不齐。
II.抗肾上腺素能性质
这个试验的目的是用戊巴比妥和氯醛糖预先麻醉的狗，测定本发明化合物降低由苯肾上腺素引起的血压升高(抗-α效应)与由异丙肾上腺素引起的心脏频率加快(抗-β效应)的能力。
首先测定每只狗引起动脉压升高25-40mmHg的苯基肾上腺素剂量(5μg/kg)，与引起心脏频率增加40-110次跳动/分钟的异丙肾上腺素剂量(0.5或1μg/kg)。
每10分钟交替地注射如此测定的苯基肾上腺素和异丙肾上腺素剂量，在达到2次相继参比反应后，通过静脉内途径给药待研究化合物。
-抗-α效应
记录与注射这种化合物前达到参比高血压相比，所引起高血压由本发明化合物降低的百分数。
-抗-β效应
记录所引起心脏频率加快的由本发明化合物降低的百分数。
这些试验结果表明，本发明的化合物在剂量3-10mg/kg具有抗-α和/或抗-β效应，这些效应表现在所引起高血压降低和/或所引起心脏频率增加，至最多50％。
III.心房心律不齐
这个试验的目的是按照在《Naunyn-Schmiedeberg′s ArchPharmacol》，2001；363：166-174中描述的方法，评价本发明化合物对麻醉猪额外刺激所引起的心房心律不齐(左心房易损性)的能力。
待研究化合物给药剂量是3mg/kg缓慢静脉输液5分钟。在给药待研究化合物前后测定这些血液动力学和心电图参数以及右和左心房抗微生物感染期。
在剂量3mg/kg本发明的化合物一般消除100％由额外刺激所引起的心房纤维性颤动或扑动的非强烈发作。在这个剂量，观察到患心赃病期不同基础代谢值的有效心房抗微生物感染期明显增加。
IV.心脏离子通道效应
这个试验的目的是研究本发明化合物对心脏离子通道的影响。
本发明化合物(1-5μM)抑制在CHO细胞系(中国仓鼠卵巢)中表达的hERG(IKr)和hKv1.5(IKur)人基因通道的通透性，它们也抑制由乙酰胆碱(IK(ACh))激活的钠(INa)、钙(ICaL)和钾通道自然流，和ATP-豚鼠心肌细胞相关性(IKATP)，以及鼠心肌细胞的钾通道(Ito和Isus)。因此，本发明的化合物是多个心脏离子通道的抑制剂。
V.毒性
本发明化合物的毒性表现出与其在治疗中的应用相容。
VI.溶解度
采用HPLC(高效液相色谱法)，使用与参比试样(待试验产品的稀溶液，它用作内标)相比的H2O/CH3CN/CH3SO3H梯度，在pH≥4(用0.1MpH＝6磷酸盐缓冲液)进行本发明化合物的溶解度试验。
溶解度S和pH的结果列在下表中，以mg/ml表示。
一般而言，本发明的式(I)化合物在pH≥4时具有高于或等于1mg/ml溶解度，其中某些化合物的溶解度可能大于8mg/ml，甚至大于10mg/ml。
实施例表
Figure GSB00000286220400091
其中X＝(CH2)n
Figure GSB00000286220400092
Figure GSB00000286220400111
Figure GSB00000286220400112
下面非限制性实施例说明本发明的化合物和组合物的制备：
在DMSO-δ6中在200MHz记录了如下面所描述的质子核磁共振谱(1H NMR)，使用DMSO-δ6线作为参比。
以ppm表示化学位移δ。
这些观测信号表示如下：s：单峰；se：展宽单峰；d：双重峰；d.d：分裂双重峰；t：三重峰；td：分裂三重峰；q：四重峰；qui：五重峰；m：未分辨峰(massif)；mt：多重峰；sxt：六重峰。
实施例1：(2-丁基-6-乙基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐(化合物44)
a)1-溴己烷-2-酮
往58.6g(0.976摩尔)尿素在210ml乙酸中的溶液里，在室温下缓慢添加60g(0.599摩尔)2-己酮。利用冰浴使介质冷却到0℃，然后滴加33ml溴(0.640摩尔)，在室温下搅拌18小时。倒入水中(1500ml)，用二氯甲烷提取，该有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，该溶液进行浓缩。
残留物进行减压蒸馏。由此回收76g期望化合物(沸点：80-90℃/18mmHg)，被少量其异构体3-溴己酮(6％)污染。
b)
Figure GSB00000286220400122
往40g的1-溴-2-己酮(0.223摩尔)里缓慢添加21.6g(0.178摩尔)5-乙基-2-甲基吡啶，在室温下搅拌3小时。得到粘性介质，它原样用于后续步骤。
c)2-丁基-6-乙基-中氮茚
往前面描述的产物在300ml乙醇中的溶液里，滴加65g三乙胺在370ml乙醇中的溶液，然后加热回流18小时。进行真空浓缩，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤，该有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。采用二氧化硅闪式色谱法进行纯化(洗脱剂：庚烷/二氯甲烷50/50)。以这种方式得到15g期望化合物，呈黄色油状。
产率：34％。
d)(2-丁基-6-乙基中氮茚-3-基)[4-(3-氯丙基)苯基]甲酮
5g(27毫摩尔)在前面步骤得到的化合物和5.9g(27毫摩尔)4-(3-氯丙基)苯甲酰氯的混合物在50℃下加热18小时。用水溶解，用二氯甲烷提取，该有机相用碳酸钠溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。采用氧化铝闪式色谱法进行纯化(洗脱剂：庚烷/二氯甲烷50/50)。以这种方式得到8g期望化合物，呈油状。
产率：76％
e)(2-丁基-6-乙基中氮茚-3-基){4-[(3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮
在反应器中，将4g(10.4毫摩尔)在前面步骤得到的化合物溶于50ml甲基异丁酮中，往该反应介质中添加2.7g(27毫摩尔)二丙基胺、0.31g(2毫摩尔)碘化钠，然后在110℃下加热48小时。倒入水中，用二氯甲烷提取，用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发至干。采用氧化铝闪式色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯80/20)。以这种方式，得到3.9g期望化合物。
产率：84％
f)(2-丁基-6-乙基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐
往前面描述的产物(3.9g)在乙醚(400ml)中的溶液里，添加6.5ml盐酸乙醚溶液(乙醚中2M)，搅拌30分钟，过滤沉淀的盐。以这种方式得到3.7g期望化合物。
产率：88％
Fc＝140.7℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.65(t：3H)；0.79-1.10(m：8H)；1.11-1.44(m：5H)；1.66(mt：4H)；2.03(mt：2H)；2.17(t：2H)；2.62(q：2H)；2.74(t：2H)；2.87-3.16(m：6H)；6.45(s：1H)；7.15(d：1H)；7.29-7.65(m：5H)；9.36(s：1H)；10.49(se：1H)
根据上述实施例1描述的方法，但采用适当原料制备下面的化合物：
-(2-丁基-6-甲基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐
Fc＝140℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.65(t：3H)；0.79-1.10(m：8H)；1.32(qui：2H)；1.66(m：4H)；2.03(mt：2H)；2.17(t：2H)；2.30(s：3H)；2.74(t：2H)；2.87-3.16(m：6H)；6.45(s：1H)；7.09(d：1H)；7.31-7.61(m：5H)；9.34(s：1H)；10.60(se：1H)
-(2-丁基-6-甲基中氮茚-3-基)(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)甲酮盐酸盐
Fc＝132℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.64(t：3H)；0.79-1.09(m：5H)；1.09-1.43(m：5H)；1.65(mt：2H)；2.01(mt：2H)；2.15(t：2H)；2.29(s：3H)；2.74(t：2H)；2.85-3.21(m：6H)；6.44(s：1H)；7.08(d：1H)；7.25-7.65(m：5H)；9.33(s：1H)；10.57(se：1H)
-(2-丁基-6-乙基中氮茚-3-基)(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)甲酮盐酸盐
Fc＝148.7℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.64(t：3H)；0.79-1.10(m：5H)；1.10-1.44(m：8H)；1.65(mt：2H)；2.01(mt：2H)；2.17(t：2H)；2.62(q：2H)；2.75(t：2H)；2.85-3.23(m：6H)；6.45(s：1H)；7.15(d：1H)；7.29-7.65(m：5H)；9.36(s：1H)；10.53(se：1H)
实施例2：(2-乙基中氮茚-3-基){4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基}甲酮草酸盐(化合物2)
a)(2-乙基中氮茚-3-基)[4-(3-氯丙基)苯基]甲酮
8g(55毫摩尔)的2-乙基-中氮茚和13.1g(60毫摩尔)4-(3-氯丙基)苯甲酰氯的混合物在50℃下加热18小时。用水溶解，用二氯甲烷提取，用碳酸钠溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。采用氧化铝闪式色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/二氯甲烷50/50)。以这种方式得到17g期望化合物，呈油状。产率：94％。
h)(2-乙基中氮茚-3-基){4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基}甲酮
在反应器中，将4g(12毫摩尔)前面步骤得到的化合物溶于50ml甲基异丁基酮中，往该反应介质中添加2.3g(31毫摩尔)二乙胺、0.36g(2.4毫摩尔)碘化钠，在110℃下加热48小时。倒入水中，用二氯甲烷提取，用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。采用二氧化硅闪式色谱法进行纯化(洗脱剂：甲醇-二氯甲烷10/90)。以这种方式得到2.9g期望化合物。产率：65％
c)(2-乙基中氮茚-3-基){4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基}甲酮草酸 盐
将2.9g前面描述的产物溶解在40ml乙酸乙酯中，然后添加0.719g(1当量)草酸。过滤结晶的盐。以这种方法得到2.9g期望化合物。
产率：80％PF＝160℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.98(t：3H)；1.15(t：6H)；1.96(m：2H)；2.20(q：2H)；2.74(t：2H)；2.90-3.19(m：6H)；6.54(s：1H)；6.93(t：1H)；7.21(t：1H)；7.31-7.58(AA′-BB′系统：4H)；7.64(d：1H)；9.47(d：1H)；8.39(se：2H)
实施例3：(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐(化合物7)
Figure GSB00000286220400151
往83g的1-溴-2-己酮(0.46摩尔)里缓慢添加30.21g 2-甲基吡啶(0.32摩尔)，在室温下搅拌4小时。得到粘稠介质，它原样用于后续步骤。
b)2-丁基中氮茚
将前面得到的溴化N-(己酮-2-基)甲基-吡啶
Figure GSB00000286220400161
溶于100ml乙醇中，然后添加84g碳酸氢钠在630ml水中的溶液。该反应介质在110℃下加热3h。进行真空浓缩，用水溶解，用二氯甲烷提取，有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发至干。得到的产物采用硅胶柱在压力下进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/庚烷20/80)。以这种方式得到33g的2-丁基中氮茚。
产率：30％
c)2-丁基中氮茚-3-基)[4-(3-氯丙基)苯基]甲酮
9g(56毫摩尔)2-丁基-中氮茚和12.4g(57毫摩尔)4-(3-氯丙基)苯甲酰氯的混合物在50℃下加热18小时。用水溶解，用二氯甲烷提取，用碳酸钠溶液洗涤，该有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。采用二氧化硅闪式色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷-庚烷80/20)。以这种方式得到14g期望化合物，呈油状。
产率：77％
d)(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮
在反应器中，将6g(17毫摩尔)前面步骤得到的化合物溶于60ml甲基异丁基酮，往该反应介质中添加4.4g(44毫摩尔)二丙胺、0.5g(3.4毫摩尔)碘化钠，在110℃下加热48小时。倒入水中，用二氯甲烷提取，用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。
采用氧化铝闪式色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2)。
以这种方式得到6.2g期望化合物。
产率：88％
e)(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸 盐
往前面描述的产物(6.2g)在乙醚(100ml)中的溶液里，添加11ml盐酸乙醚溶液(乙醚中2M)，搅拌30分钟。进行真空浓缩，用乙酸乙酯(60ml)溶解，过滤结晶产物。以这种方式得到6.3g期望化合物。
产率：95％
Fc：115℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.64(t：3H)；0.78-1.12(m：8H)；1.33(qui：2H)；1.66(mt：4H)；2.02(mt：2H)；2.20(t：2H)；2.74(t：2H)；2.85-3.15(m：6H)；6.50(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.30-7.57(AA′-BB′系统：4H)；7.62(d：1H)；9.45(d：1H)；10.60(se：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐半 水合物
往(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮(500g)在乙酸乙酯(796ml)中的溶液里添加11ml水。往冷却到10℃的有色溶液中添加盐酸乙醚溶液(乙醚中2M)。分散该介质，然后等温保持三小时。过滤得到的产物，用甲基异丁基酮洗涤，然后干燥。
以这种方式得到478.5g期望化合物。
产率：86.3％
NMR分析证实该化合物的结构。
DSC(“差示扫描量热法”)：相应于水损失的在95.2℃吸热，接着相应于融化的在117.1℃吸热。
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮硫酸盐
往然后加热到70℃的(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮(4.19g)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液里，添加硫酸在乙酸乙酯中的溶液。该介质冷却到20℃，然后在该温度下等温后，得到的化合物进行过滤，洗涤然后干燥。
以这种方式得到4.4g期望化合物。
产率：85％
NMR分析证实该化合物的结构。
DSC：相应于熔化的在92℃吸热。
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮富马酸盐
往然后加热到50℃的(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮(9.5g)在乙酸乙酯(39ml)中的溶液里，添加富马酸在乙酸乙酯中的溶液。该介质冷却到30℃，加晶种，然后冷却到5℃。在该温度下等温后，得到的化合物进行过滤，然后干燥。
以这种方式得到9.2g期望化合物。
产率：75.8％
NMR分析证实该化合物的结构。
DSC：在83.9℃融化吸热。
按照前面实施例2或3描述的方法，但使用适当原料，制备下述化合物：
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐
Fc＝145℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.65(t：3H)；0.99(sxt：2H)；1.18(t：6H)；1.34(qui：2H)；1.99(mt：2H)；2.20(t：2H)；2.75(t：2H)；2.93-3.22(m：6H)；6.50(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.32-7.57(AA′-BB′系统：4H)；7.62(d：1H)；9.45(d：1H)；10.10(se：1H)
{4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝152℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.60(t：3H)；1.19-(t：6H)；1.38(sxt：2H)；2.01(mt：2H)；2.17(t：2H)；2.75(t：2H)；2.89-3.21(m：6H)；6.51(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.32-7.57(AA′-BB′系统：4H)；7.62(d：1H)；9.45(d：1H)-10.52(se：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[4-(二乙基氨基)丁基]苯基}甲酮草酸盐
Fc＝102℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.64(t：3H)；0.98(sxt：2H)；1.17(t：6H)；1.33(qui：2H)；1.65(t：4H)；2.20(t：2H)；2.70(t：2H)；2.93-3.21(m：6H)；6.50(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.29-7.56(AA′-BB′系统：4H)；7.62(d：1H)；9.45(d：1H)
{4-[4-(二乙基氨基)丁基]苯基}(2-乙基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐
Fc＝143℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.98(t：3H)；1.15(t：6H)；1.64 mt：4H)；2.20(q：2H)；2.72(t：2H)；2.89-3.19(m：6H)；6.53(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.29-7.57(AA′-BB′系统：4H)；7.63(d：1H)；9.45(d：1H)
{4-[4-(二乙基氨基)丁基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝133℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.60(t：3H)；1.20(t：6H)；1.37(sxt：2H)；1.68(mt：4H)；2.17(t：2H)；2.71(t：2H)；2.90-3.18(m：6H)；6.50(s：1H)；6.93(t：1H)；7.20(t：1H)；7.29-7.57(AA′-BB′系统：4H)；7.62(d：1H)；9.46(d：1H)；10.37(se：1H)
{4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}(2-乙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝152℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.89(t：6H)；0.98(t：3H)；1.65(mt：4H)；2.03(mt：2H)；2.20(q：2H)；2.74(t：2H)；2.86-3.14(m：6H)；6.54(s：1H)；6.93(t：1H)；7.21(t：1H)；7.32-7.58(AA′-BB′系统：4H)；7.63(d：1H)；9.47(d：1H)；10.46(se：1H)
{4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝122.6℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.60(t：3H)；0.89-(t：6H)；1.3(sx：2H)；1.65(m：4H)；1.89-2.26(m：4H)；2.75(t：2H)；2.85-3.14(m：6H)；6.50(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.32-7.57(AA-BB  系统：4H)；7.62(d：1H)；9.45(d：1H)-10.47(展宽单峰：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[4-(二丙基氨基)丁基]苯基}甲酮盐酸盐
Fc＝117℃
1H NMR(250MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.64(t：3H)；0.79-1.08(多重峰重叠：8H)；1.31(qui：2H)；1.48-1.89(多重峰重叠：8H)；2.18(mt：2H)；2.70(mt：2H)；2.78-3.17(多重峰重叠：6H)；6.48(s：1H)；6.92(t：1H)；7.21(t：1H)；7.35(d：2H)；7.48(d：2H)；7.60(d：1H)；9.45(d：1H)；10.56(宽信号：1H)
{4-[4-(二丙基氨基)丁基]苯基}(2-乙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝130℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.89(t：6H)；0.98(t：3H)；1.67(mt：8H)；2.21(q：2H)；2.71(t：2H)；2.81-3.19(m：6H)；6.53(s：1H)；6.93(t：1H)；7.20(t：1H)；7.29-7.57(AA′-BB′系统：4H)；7.63(d：1H)；9.45(d：1H)；10.32(se：1H)
4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}(2-异丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝154℃
1H NMR(200MHz，(DMSO-D6)，δ(ppm))；0.89(t：6H)；1.03(d：6H)；1.64(mt：4H)；2.03(mt：2H)；2.54(mt：1H)；2.75(t：2H)；2.84-3.17(m：6H)；6.58(s：1H)；6.89(t：1H)；7.17(t：1H)；7.39(d：2H)；7.55(d：2H)；7.62(d：1H)；9.32(d：1H)；10.54(s：1H)
{4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}(2-甲基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝146℃
1H NMR(200MHz，(DMSO-D6)，δ(ppm))；0.87(t：6H)；1.62(mt：4H)；1.83(s：3H)；2.01(mt：2H)；2.17(t：2H)；2.84-3.12(m：6H)；6.46(s：1H)；6.94(t：1H)；7.22(t：1H)；7.38(d：2H)；7.49(d：2H)；7.61(d：1H)；9.55(d：1H)；10.42(s：1H)
{4-[4-(二丙基氨基)丁基]苯基}(2-异丙基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐
Fc＝64℃
1H NMR(200MHz，(DMSO-D6)，δ(ppm))；0.86(t：6H)；1.00(d：6H)；1.40-1.78(m：8H)；2.53(mt：1H)；2.69(t：2H)；2.81-3.15(m：6H)；6.58(s：1H)；6.87(t：1H)；7.16(t：1H)；7.34(d：2H)；7.54(d：2H)；7.60(d：1H)；9.30(d：1H)
{4-[4-(二丙基氨基)丁基]苯基}(2-甲基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝141.1℃
1H NMR(200MHz，(DMSO-D6)，δ(ppm))；0.89(t：6H)；1.48-1.79(m：8H)；1.85(s：3H)；2.71(t：2H)；2.82-3.18(m：6H)；6.46(s：1H)；6.95(t：1H)；7.22(t：1H)；7.35(d：2H)；7.48(d：2H)；7.62(d：1H)；9.54(d：1H)；10.26(s：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐
Fc＝83℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.65(t：3H)；0.80-1.11(m：8H)；1.17-1.73(m：10H)；2.01(mt：2H)；2.20(t：2H)；2.74(t：2H)；2.90-3.16(m：6H)；6.50(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.32-7.57(AA′BB′体系：4H)；7.62(d：1H)；9.45(d：1H)；10.25(se：1H)
{4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯基}(2-乙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝94.5℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.90(t：6H)；0.99(t：3H)；1.30(sxt：4H)；1.61(mt：4H)；2.02(mt：2H)；2.21(q：2H)；2.75(t：2H)；2.87-3.18(m：6H)；6.55(s：1H)；6.94(t：1H)；7.22(t：1H)；7.31-7.59(AA′-BB′系统：4H)；7.64(d：1H)；9.45(d：1H)；10.48(se：1H)
{4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝120.6℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.60(t：3H)；0.89(t：6H)；1.13-1.75(m：10H)；1.87-1.25(m：4H)；2.74(t：2H)；2.88-3.15(m：6H)；6.50(s：1H)；6.93(t：1H)；7.20(t：1H)；7.31-7.57(AA′-BB′系统：4H)；7.62(d：1H)；9.45(d：1H)；10.44(se：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[4-(二丁基氨基)丁基]苯基}甲酮草酸盐
Fc＝101℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.64(t：3H)；0.79-1.14(多重峰重叠：8H)；1.14-1.45(多组多重峰重叠：6H)；1.45-1.85(多组多重峰重叠：8H)；2.20(mt：2H)；2.70(mt：2H)；2.87-3.20(多重峰重叠：6H)；6.50(s：1H)；6.92(t：1H)；7.18(t：1H)；7.34(d：2H)；7.49(d：2H)；7.61(d：1H)；9.44(d：1H)
{4-[4-(二丁基氨基)丁基]苯基}(2-乙基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐
Fc＝96-101℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.89(t：6H)；0.98(t：3H)；1.30(sxt：4H)；1.43-1.79(m：8H)；2.21(q：2H)；2.72(t：2H)；2.82-3.14(m：6H)；6.53(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.29-7.57(AA′-BB′系统：4H)；7.63(d：1H)；9.45(d：1H)
{4-[4-(二丁基氨基)丁基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐
Fc＝154.6℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.60(t：3H)；0.90(t：6H)；1.12-1.82(m：14H)；2.17(t：2H)；2.71(t：2H)；2.84-3.18(m：6H)；6.50(s：1H)；6.93(t：1H)；7.20(t：1H)；7.29-7.57(AA′-BB′系统：4H)；7.62(d：1H)；9.45(d：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基)(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)甲酮盐酸盐
Fc＝120℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.65(t：3H)；0.81-1.10(m：5H)；1.11-1.45(m：5H)；1.65(mt：2H)；2.01(mt：2H)；2.20(t：2H)；2.74(t：2H)；2.86-3.21(m：6H)；6.50(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.31-7.57(AA′-BB′系统：4H)；7.62(d：1H)；9.45(d：1H)；10.53(se：1H)
(2-乙基中氮茚-3-基)(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)甲酮草酸盐
Fc＝160℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.89(t：3H)；0.98(t：3H)；1.15(t：3H)；1.56(mt：2H)；1.97(mt：2H)；2.20(q：2H)；2.73(t：2H)；2.86-3.19(m：6H)；6.54(s：1H)；6.93(t：4H)；7.21(t：1H)；7.30-7.58(AA′-BB′系统：4H)；7.63(d：1H)；9.47(d：1H)；5.40-7.31(se：2H)
(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)(2-异丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝130℃
1H NMR(200MHz，(DMSO-D6)，δ(ppm))；0.87(t：3H)；1.00(d：6H)；1.16(t：3H)；1.62(mt：2H)；2.00(mt：2H)；2.53(mt：1H)；2.73(t：2H)；2.84-3.17(m：6H)；6.57(s：1H)；6.88(t：1H)；7.16(t：1H)；7.38(d：2H)；7.55(d：2H)；7.61(d：1H)；9.32(d：1H)；10.48(s：1H)
(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)(2-甲基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝147.9℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.89(t：3H)；0.98(t：3H)；1.15(t：3H)；1.56(m：2H)；1.97(m：2H)；2.20(q：2H)；2.73(t：2H)；2.86-3.19(m：6H)；6.54(s：1H)；6.93(t：4H)；7.21(t：1H)；7.30-7.58(AA′-BB′系统：4H)；7.63(d：1H)；9.47(d：1H)；5.40-7.31(宽信号：2H)
(4-{4-[乙基(丙基)氨基]丁基}苯基)(2-异丙基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐
Fc＝136℃
1H NMR(200MHz，(DMSO-D6)，δ(ppm))；0.89(t：3H)；1.03(d：6H)；1.17(t：3H)；1.47-1.80(m：6H)；2.55(mt：1H)；2.72(t：2H)；2.84-3.19(m：6H)；6.58(s：1H)；6.88(t：1H)；7.17(t：1H)；7.35(d：2H)；7.54(d：2H)；7.62(d：1H)；9.31(d：1H)；5.50-8.00(se：2H)
(4-{4-[乙基(丙基)氨基]丁基}苯基)(2-甲基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝141.1℃
1H NMR(200MHz，(DMSO-D6)，δ(ppm))；0.89(t：3H)；1.20(t：3H)；1.43-1.79(m：6H)；1.86(s：3H)；2.71(t：2H)；2.82-3.22(m：6H)；6.46(s：1H)；6.95(t：1H)；7.22(t：1H)；7.35(d：2H)；7.48(d：2H)；7.62(d：1H)；9.55(d：1H)；10.30(s：1H)
(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝108.7℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.60(t：3H)；0.89-(t：3H)；1.19(t：3H)；1.38(sxt：2H)；1.64(mt：2H)；1.89-2.26(m：4H)；2.5(t：2H)；2.85-3.21(m：6H)；6.51(s：1H)；6.93(t：1H)；7.20(t：4H)；7.31-7.58(AA′-BB′系统：4H)；7.62(d：1H)-9.45(d：1H)-10.38(se：1H))
(2-丁基中氮茚-3-基)(4-{4-[乙基(丙基)氨基]丁基}苯基)甲酮盐酸盐
Fc＝125℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.63(t：3H)；0.77-1.10(m：5H)；1.11-1.45(m：5H)；1.67(mt：6H)；2.19(t：2H)；2.70(t：2H)；2.82-3.21(m：6H)；6.50(s：1H)；6.91(t：1H)；7.19(t：1H)；7.29-7.55(AA′-BB′系统：4H)；7.61(d：1H)；9.45(d：1H)-10.55(se：1H)
(2-乙基中氮茚-3-基)(4-{4-[乙基(丙基)氨基]丁基}苯基)甲酮草酸盐
Fc＝132℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.72-1.35(m：9H)；1.65-(se：6H)；2.20(q：2H)；2.70(se：2H)；2.82-3.21(m：6H)；6.54(s：1H)；6.93(t：1H)；7.20(t：1H)；7.27-7.57(AA′-BB′系统：4H)；7.63(d：1H)；7.63(d：1H)；9.45(d：1H)；8.20-10(se：1H)
(4-{4-[乙基(丙基)氨基]丁基}苯基)(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝133℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.57(t：3H)；0.87(t：3H)；1.18(t：3H)；1.35(sxt：2H)；1.65(m：6H)；2.14(t：2H)；2.69(t：2H)；2.80-3.18(m：6H)；6.49(s：1H)；6.91(t：1H)；7.19(t：1H)；7.27-7.56(AA′-BB′系统：4H)；7.61(d：1H)；9.45(d：1H)；10.28(se：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基)(4-{3-[丁基(丙基)氨基]丙基}苯基)甲酮草酸盐
Fc＝142℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.64(t：3H)；0.79-1.13(多重峰重叠：8H)；1.14-1.45(多重峰重叠：4H)；1.45-1.75(多重峰重叠：4H)；1.96(mt：2H)；2.20(mt：2H)；2.73(mt：2H)；2.86-3.17(多重峰重叠：6H)；6.51(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.38(d：2H)；7.52(d：2H)；7.62(d：1H)；9.46(d：1H)
(4-{3-[丁基(乙基)氨基]丙基}苯基)(2-丁基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐
Fc＝112℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.64(t：3H)；0.79-1.08(多重峰重叠：5H)；1.15(t：3H)；1.23-1.44(多重峰重叠：4H)；1.55(mt：2H)；1.97(mt：2H)；2.20(mt：2H)；2.74(t：2H)；2.90-3.20(多重峰重叠：6H)；6.51(s：1H)；6.92(t：1H)；7.21(t：1H)；7.39(d：2H)；7.52(d：2H)；7.62(d：1H)；9.46(d：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基)(4-{3-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]丙基}苯基)甲酮盐酸盐
Fc＝101℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.34(mt：2H)；0.50-0.80(多重峰重叠：5H)；0.80-1.17(多重峰重叠：6H)；1.33(qui：2H)；1.63(mt：2H)；2.00(mt：2H)；2.20(mt：2H)；2.73(t：2H)；2.86-3.40(多重峰重叠：6H)；6.51(s：1H)；6.95(t：1H)；7.19(t：1H)；7.38(d：2H)；7.52(d：2H)；7.60(d：1H)；9.45(d：1H)
{4-[4-(丙基氨基)丁基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐
Fc＝135.3℃
1H NMR(200MHz，(DMSO-D6)，δ(ppm))；0.59(t：3H)；0.90(t：3H)；1.37(sxt：2H)；1.50-1.80(m：6H)；2.16(t：2H)；2.57-3.04(m：6H)；6.50(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.35(d：2H)；7.50(d：2H)；7.62(d：1H)；8.92(s：2H)；9.45(d：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(丙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐
Fc＝178.2℃
1H NMR(200MHz，(DMSO-D6)，δ(ppm))；0.62(t：3H)；0.78-1.07(m：5H)；1.31(qui：2H)；1.62(sxt：2H)；1.96(qui：2H)；2.17(t：2H)；2.61-2.99(m：6H)；6.49(s：1H)；6.91(t：1H)；7.20(t：1H)；7.36(d：2H)；7.51(d：2H)；7.61(d：1H)；8.99(s：2H)；9.46(d：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐
Fc＝133.6℃
1H NMR(200MHz，(DMSO-D6)，δ(ppm))；0.64(t：3H)；0.99(sxt：2H)；1.34(qui：2H)；2.02(m：2H)；2.20(t：2H)；2.59-2.87(m：8H)；3.04(m：2H)；6.50(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.37(d：2H)；7.51(d：2H)；7.62(d：1H)；9.46(d：1H)；10.78(s：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基)(4-{3-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]丙基}苯基)甲酮盐酸盐
MH+＝432.3
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.65(t：3H)；0.98(mt：2H)；1.17-1.48(多重峰重叠：8H)；1.93-2.32(多重线重叠：4H)；2.75(t：2H)；3.13(mt：4H)；3.73(mt：4H)；6.51(s：1H)；6.92(t：1H)；7.21(t：1H)；7.39(d：2H)；7.53(d：2H)；7.63(d：1H)；9.45(d：1H)；9.96(宽信号：2H)；12.06(宽信号：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基)(4-{3-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]丙基}苯基)甲酮盐酸盐
Fc＝191-201℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.65(t：3H)；0.98(mt：2H)；1.15-1.58(多重峰重叠：8H)；1.93-2.38(多重峰重叠：4H)；2.50-2.90(多重峰重叠：5H)；2.95-4.50(多重峰重叠：8H)；6.55(s：1H)；6.92(t：1H)；7.21(t：1H)；7.39(d：2H)；7.53(d：2H)；7.63(d：1H)；9.45(d：1H)；11.95(宽信号：2H)
(4-{3-[二(2-甲氧基乙基)氨基]丙基}苯基)(2-丁基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐
Fc＝137-139℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.65(t：3H)；0.98(mt：2H)；1.33(mt：2H)；1.90(mt：2H)；2.19(mt：2H)；2.69(mt：2H)；2.95(mt：2H)；3.12(mt：4H)；3.26(s：6H)；3.55(mt：4H)；6.51(s：1H)；6.92(t：1H)；7.20(t：1H)；7.34(d：2H)；7.51(d：2H)；7.63(d：1H)；9.46(d：1H)
(2-丁基中氮茚-3-基)[4-(3-哌啶-1-基丙基)苯基]甲酮草酸盐
Fc＝191-192℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.65(t：3H)；0.98(mt：2H)；1.33(mt：2H)；1.53(mt：2H)；1.71(多重峰重叠：4H)；2.00(mt：2H)；2.20(mt：2H)；2.70(t：2H)；2.88-3.30(多重峰重叠：6H)；6.52(s：1H)；6.92(t：1H)；7.28(t：1H)；7.37(d：2H)；7.52(d：2H)；7.63(d：1H)；9.45(d：1H)
实施例4：{4-[4-(二丙基氨基)丁基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐(化合物16)
a)(2-丙基中氮茚-3-基)[4-(4-氯丁基)苯基]甲酮
11g(69毫摩尔)2-丙基中氮茚和15.9g(69毫摩尔)4-(4-氯丁基)苯甲酰氯的混合物在50℃下加热18小时。用水溶解，用二氯甲烷提取，用碳酸钠溶液洗涤，该有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。采用氧化铝闪式色谱法进行纯化(洗脱剂：庚烷/二氯甲烷50/50)。
以这种方法得到23g期望化合物，呈油状。
产率：94.2％
b)(2-丙基中氮茚-3-基){4-[4-(二丙基氨基)丁基]苯基}甲酮
在反应器中，将4g(11.3毫摩尔)在前面步骤得到的化合物溶于50ml甲基异丁基酮中，往该反应介质中添加2.9g(29.3毫摩尔)二丙胺、0.33g(2.26毫摩尔)碘化钠，在110℃下加热72小时。
倒入水中，用二氯甲烷提取，用碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩至干。采用二氧化硅闪式色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)
以这种方法得到3.9g期望化合物。
产率：82.9％
c)(2-丙基中氮茚-3-基){4-[4-(二丙基氨基)丁基]苯基}甲酮盐酸 盐
往前面描述的产物在3.9g乙醚中(50ml)中的溶液里，添加7ml盐酸乙醚溶液(乙醚中2M)，搅拌30分钟，然后过滤结晶盐。以这种方法得到3.1g期望化合物。
产率：73％
Fc＝93℃
1H NMR(200MHz，(DMSO)，δ(ppm))；0.60(t：3H)；0.90(t：6H)；1.38(sxt：2H)；1.52-1.85(m：8H)；2.17(t：2H)；2.71(t：2H)；2.84-3.18(m：6H)；6.50(s：1H)；6.93(t：1H)；7.20(t：1H)；7.29-7.57(AA′-BB′系统：4H)；7.62(d：1H)；9.45(d：1H)-10.23(se：1H)
以下述方式在pH≥4进行溶解度试验。
添加6.15ml 0.1M Na2HPO4与43.85ml 0.1M NaH2PO4，制备0.1MpH6磷酸盐缓冲液。使用利用Millipore(登记商标)系统过滤水将溶液补足到100ml。
参比(一定浓度的待试验产物，其产物是可溶的，并用作内标)
准确称量约0.2mg(在舟皿中)，将它稀释在1mlH2O/CH3CN：(50∶50)中，即0.2mg/ml，接着让样品进行超声波处理5分钟。
待试验产物样品：
准确称量约4mg(在舟皿中)，将其稀释在400μl(即10mg/ml)pH6(0.1M)磷酸盐缓冲液中，接着让样品进行超声波处理5分钟。
-记录其pH，如果pH低于4，添加1μl 1N NaOH(按1μl-1μl添加)直到pH大于4，然后再次记录pH。过滤溶液(0.45μm)，如果必要，再用pH6磷酸盐缓冲液稀释。(如果产物在稀释后沉淀，不考虑稀释样品，取其母液，测定在与最大λ不同的波长的溶解度，以避免信号饱和。
然后在下述条件下采用HPLC测定该化合物的溶解度：
实验条件
仪器：Chromatographe Agilent 1100
软件：Chemstation
柱：XTERRA C 18(150×4.6mm；3.5μm)
洗脱剂A：H2O/CH3CN/CH3SO3H：1000/25/1
洗脱剂B：H2O/CH3CN/CH3SO3H：25/1000/1
梯度：
  时间(分钟)   A   B
  0   90   10
  8   0   100
  16   0   100
  17-20   90   10
柱温度：30℃
流量：0.8ml/min
检测：λ＝230nm
注入体积：5μL

Claims (17)

1.下式(I)的中氮茚衍生物：
Figure FSB00000583081400011
式中：
X代表-(CH2)n-基，其中n是1-6的整数，或者式CH2-Z-(CH2)2-基团，式中Z代表O(CH2)m-基团，式中m是0-3的整数，
R1代表直链、支链或环状的C1-C8烷基；
Am代表NR3R4基团，式中R3和R4相同或不同，彼此独自地代表：
-氢原子，
-直链、支链或环状C1-C6烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，
-或者(CH2)1-O-B基，式中B代表氢原子或(CH2)k烷基，其中l和k是l≥2并且l+k≤6的整数；
或者R3和R4与它们带有的氮原子一起构成4-6个链节的杂环，它可以任选地含有一个或多个选自N、O的杂原子，且任选地带有一个或多个选自直链、支链或环状C1-C6烷基的取代基，
R2代表氢原子，直链、支链或环状C1-C6烷基，
以及它们在药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的中氮茚衍生物和它们在药物上可接受的盐，其特征在于X代表-(CH2)n-基，其中n是1-6的整数。
3.根据权利要求1所述的中氮茚衍生物和它们在药物上可接受的盐，其特征在于X代表-(CH2)n-基，其中n是3-4的整数。
4.根据权利要求1所述的中氮茚衍生物和它们在药物上可接受的盐，其特征在于X代表式CH2-Z-(CH2)2-基团，式中Z代表O(CH2)m-基团，式中m是0-3的整数。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的中氮茚衍生物和它们在药物上可接受的盐，其特征在于R1代表C1-C4烷基。
6.根据权利要求1所述的中氮茚衍生物和它们在药物上可接受的盐，其特征在于R3和R4彼此独自地代表直链C1-C4烷基。
7.根据权利要求1所述的中氮茚衍生物和它们在药物上可接受的盐，其特征在于R3和R4与它们带有的氮原子一起构成任选地带有一个或多个甲基的哌啶基或哌嗪基。
8.根据权利要求1所述的中氮茚衍生物和它们在药物上可接受的盐，其特征在于R2代表氢原子。
9.根据权利要求1所述的中氮茚衍生物和它们在药物上可接受的盐，其特征在于在药物上可接受的盐选自草酸盐和盐酸盐。
10.根据权利要求1所述的具有下述名称的式(I)中氮茚衍生物和它们在药物上可接受的盐：
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐；
(2-乙基中氮茚-3-基){4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基}甲酮草酸盐；
{4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[4-(二乙基氨基)丁基]苯基}甲酮草酸盐；
{4-[4-(二乙基氨基)丁基]苯基}(2-乙基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐；
{4-[4-(二乙基氨基)丁基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐半水合物；
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮硫酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮富马酸盐；
{4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}(2-乙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
{4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[4-(二丙基氨基)丁基]苯基}甲酮盐酸盐；
{4-[4-(二丙基氨基)丁基]苯基}(2-乙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}(2-异丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
{4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}(2-甲基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
{4-[4-(二丙基氨基)丁基]苯基}(2-异丙基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐；
{4-[4-(二丙基氨基)丁基]苯基}(2-甲基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
{4-[4-(二丙基氨基)丁基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐；
{4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯基}(2-乙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
{4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[4-(二丁基氨基)丁基]苯基}甲酮草酸盐；
{4-[4-(二丁基氨基)丁基]苯基}(2-乙基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐；
{4-[4-(二丁基氨基)丁基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基)(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)甲酮盐酸盐；
(2-乙基中氮茚-3-基)(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)甲酮草酸盐；
(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)(2-异丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)(2-甲基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
(4-{4-[乙基(丙基)氨基]丁基}苯基)(2-异丙基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐；
(4-{4-[乙基(丙基)氨基]丁基}苯基)(2-甲基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基)(4-{4-[乙基(丙基)氨基]丁基}苯基)甲酮盐酸盐；
(2-乙基中氮茚-3-基)(4-{4-[乙基(丙基)氨基]丁基}苯基)甲酮草酸盐；
(4-{4-[乙基(丙基)氨基]丁基}苯基)(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基)(4-{3-[丁基(丙基)氨基]丙基}苯基)甲酮草酸盐；
(4-{3-[丁基(乙基)氨基]丙基}苯基)(2-丁基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基)(4-{3-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]丙基}苯基)甲酮盐酸盐；
{4-[4-(丙基氨基)丁基]苯基}(2-丙基中氮茚-3-基)甲酮盐酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(丙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基){4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基)(4-{3-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]丙基}苯基)甲酮盐酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基)(4-{3-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]丙基}苯基)甲酮盐酸盐；
(4-{3-[二(2-甲氧基乙基)氨基]丙基}苯基)(2-丁基中氮茚-3-基)甲酮草酸盐；
(2-丁基中氮茚-3-基)[4-(3-哌啶-1-基丙基)苯基]甲酮草酸盐；
(2-丁基-6-甲基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐；
(2-丁基-6-乙基中氮茚-3-基){4-[3-(二丙基氨基)丙基]苯基}甲酮盐酸盐；
(2-丁基-6-甲基中氮茚-3-基)(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)甲酮盐酸盐；
(2-丁基-6-乙基中氮茚-3-基)(4-{3-[乙基(丙基)氨基]丙基}苯基)甲酮盐酸盐。
11.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式(I)衍生物和它们在药物上可接受的盐的制备方法，该方法包括H-Am胺与用式(II)表示的化合物的反应：
Figure FSB00000583081400041
式中Y代表卤素原子，其它取代基是如权利要求1至6任一项所限定的。
12.根据权利要求11的方法，它包括根据权利要求11所述的式(II)化合物的制备方法，式(II)中n、Y、R1和R2如权利要求11所限定，且X为-(CH2)n-基，
并包括式(III)化合物：
Figure FSB00000583081400051
与式(IV)化合物的反应：
Figure FSB00000583081400052
式(III)中Z为氯原子，X为-(CH2)n-基，且n、Y、R1和R2如权利要求11所限定。
13.含有根据权利要求1-10中任一项权利要求所限定的式(I)中氮茚衍生物或它们在药物上可接受的盐的药物。
14.药物组合物，其特征在于它含有作为活性组分的至少一种根据权利要求1-10中任一项权利要求所限定的式(I)中氮茚衍生物，或者该衍生物在药物上可接受的盐以及适当的药物载体或赋形剂。
15.根据权利要求14的药物组合物，其特征在于所述组合物为兽药组合物。
16.根据权利要求1-10中任一项权利要求所限定的式(I)中氮茚衍生物或它们在药物上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗心血管系统综合征。
17.根据权利要求16所述的中氮茚衍生物或它们在药物上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗心绞痛、高血压、心室或室上性心律不齐，治疗心脏机能不全、心脏机能不全并发或非并发心肌梗塞，或用于预防梗塞后死亡。
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