CN101309748A - 离心接触式分离器中的连续化学工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及离心接触式分离器的用途，用于在由两种不互溶液体形成的液液乳液中进行非放射性反应。本发明还涉及一种在离心接触式分离器中进行反应的工艺，并涉及在离心接触式分离器中进行催化反应的工艺。该工艺包括如下步骤：i)将液相A和液相B连续地引入至少一个第一离心接触式分离器，其中液相A和B不互溶，并且其中相A和/或相B包含至少一种反应物；ii)将相A和相B混合以形成乳液；iii)施加可使所述乳液相分离的离心力，从而得到相A’和B’；iv)可选地，从相A’和B’中的至少一相回收反应产物。

Description

离心接触式分离器中的连续化学工艺
本发明涉及将离心接触式分离器用于进行反应的用途。本发明还涉及在离心接触式分离器中进行反应的工艺，并涉及在离心接触式分离器中进行催化反应的工艺。
离心接触式分离器是已知的设备。图1示出了这种离心接触式分离器的剖面图。离心接触式分离器通常包括一个设置在圆筒状外壳内的可旋转的内筒。通常，外壳连接有两个进口，分别对应于两个不互溶的相(A和B)，这两个相被泵送到设备中。在离心接触式分离器中，两个液相通过内筒的旋转力而充分混合(见图1的示意性表示)。混合发生在内筒的外侧，当混合物进入内筒时也可能在一定程度上发生在内筒的内部。然后，通过快速旋转内筒所产生的离心力来使两相在内筒中分离。分离之后，两个新相A’和B’分别通过两个出口离开设备(图1)。
具有设置在柱状外壳内的可旋转的内筒的离心接触式分离器的已知用途是分离液体混合物，这是基于这些液体的密度差异。例如，US 3931928描述，混合液体被引入内筒，内筒在其轴向一端具有一个同心的开口，被分离的比重较小的组分从该开口通过。接触式分离器的用途在放射性材料加工领域是已知的。Taylor等(1998，Journal of Alloys and Compounds271-273，534-537)描述了在核燃料后处理中将Pu(IV)和Np(IV)与U(VI)分离，其中建议使用离心接触器来研究Np和U复合物的分离。离心接触式反应器的另一个已知用途是，在离心反应分离器中将气体与液体或与液体或精细分散在液体中的固体物质反应，这在GB 1223610中有报道。
US 2,995,612公开了将含有多个逐级的同心筒的离心接触器用于烷烃、芳烃或环烷烃的催化烷基化反应(在液体催化剂的存在下)，其中在催化剂与烃相之间形成了薄膜式接触，这极大地限制了烷基化产物与催化剂接触，从而抑制了副反应。
许多其它的离心接触式分离设备也被描述，例如可从CostnerIndustries Nevada Corporation(CINC)获得的CINC分离器。这种类型的分离器是公知的并且描述在例如以下专利中：US 3931928、3955757、4175040、4525155、4634416、4816152、4959158、5024647、5762800、6346069、6607473、6719681。通过引用将这些专利文献的全部公开内容结合在本文中。另外的信息可例如在Costner Industries的网站www.cit- ind.com上找到。其它相关信息可在Auxill Nederland BV(CINC分离器(也称为CIT液液离心器)的销售商)的网页上找到(见www.auxill.nl/uk/cit.separator.php)。
除了CINC离心接触式分离器以外的离心分离器或萃取器也可从法国的Roussel-Robatel of Annanoy获得，例如离心分离器型号8XP或型号BXP 360P。离心萃取器的其它来源对于业内人士来说是公知的。
这些离心分离器可以以销售商提供的任何尺寸和形式使用。例如，CINC离心接触式分离器型号的尺寸范围为0.5加仑/分钟(gpm)(即1.9升/分钟(1pm))(V-02型)至600gpm(2271lpm)(V-36型)，在这之间还有6gpm(22.7lpm)(V-05型)、30gpm(113.5lpm)(V-10型)、90gpm(340.6lpm)(V-16型)和200gpm(757lpm)(V-20型)。
已知的用于进行化学反应的工艺的问题是(特别是对于快速和/或放热反应)，由于传质和/或传热的问题，在现有的用于进行反应的设备中产生局部的浓度和/或温度梯度，这可能导致所进行的反应失控。还可能由于反应物简单的接触而形成爆炸性混合物。此外，反应的选择性也可能受到局部的高反应物梯度或局部过热影响。在精细化学品的生产中，几乎总是使用多用途间歇式反应器来进行化学反应。显然，间歇式反应器并不十分适合解决传质和传热相关的问题。性能优异的连续反应器也是已知的，但这种反应器的设计导致其通常仅适用于单一工艺，例如大规模化学工艺。因此，这些解决方案不适合生产精细化学品。为了防止在精细化学品生产中出现不可控制的传质和/或传热问题，已知手段例如是采用微型反应器，其中反应物通过直径仅为数微米的通道泵送，这使得混合和散热十分迅速。然而，这些微型反应器价格昂贵，而且只能通过将许多微型反应器并联来放大。这导致在规模上不具优势。此外，小直径通道容易因结垢而堵塞，这是由小颗粒或在反应中作为副产物形成的固体造成的。因此，需要一种反应迅速、反应物瞬间精细混合并且可以通过增大尺寸以常规方式放大的设备。而且，该设备应当具有足够的灵活性，可用作多产品设备。
现已令人惊讶地发现，通过在离心接触式反应器中以连续或半连续方式在两相体系中进行反应，可使该反应以更安全的方式进行。因此，本发明涉及离心接触式分离器在两种不互溶的液体所形成的液液乳液中进行反应的用途，其中所述反应在至少两种反应物之间进行。本发明还涉及离心接触式反应器的上述用途，其中所述反应是催化反应，并且其中的催化剂可以是均相催化剂(可以是酶或过渡金属催化剂)。本发明还涉及离心接触式分离器用于进行动力学拆分的用途。
所述反应是非放射性反应，这在本文中被定义为不涉及任何含有U、Np或P中的至少一种原子的化合物的反应。
乳液是两种不互溶液体的混合物。两种液体中的一种以小液滴的形式分散在另一种液体中。液滴所形成的相通常被称为分散相，而另一相被称为连续相。
为了本发明的目的，反应被定义为在离心接触式分离器中形成期望的最终产物的过程，即期望的最终产物并不象纯粹的分离反应那样是在工艺开始时引入。
在用于连续反应的离心接触式分离器中，反应区的体积与待反应的反应物和/或产物的总体积相比较小。在使用以剧烈方式进行反应或易于失控或可形成爆炸性混合物或爆炸性副产物的反应物来进行反应的情况下，爆炸(如果发生)的影响远小于在间歇式反应器中使用相同体积的反应物的情况。而且，接触式分离器中的混合十分迅速，小体积以及快速混合均有利于防止不可控制的传质或传热问题，从而减小反应失控的可能性。此外，可以调节停留时间，从而防止可能形成爆炸性副产物的反应物之间的接触时间过长。
尽管离心接触式分离器的反应体积相对于待反应的反应物的总体积较小，但由于离心接触式分离器可采用较高的流量，仍可获得良好的产率。
因此，本发明涉及一种进行反应的连续工艺，包括步骤：
i)将液相(A)和液相(B)连续地引入至少一个第一离心接触式分离器，其中液相(A)和(B)不互溶，并且其中相(A)和/或相(B)包括至少一种反应物；
ii)将相(A)和相(B)连续地混合以形成乳液；
iii)施加可使所述乳液相分离的离心力，从而得到相(A’)和(B’)；
iv)可选地，回收产物。
优选地，通过离心接触式分离器中的反应生成的产物总量的优选大于70％、更优选至少90％、最优选大于90％存在于液相(A’)或液相(B’)中，而且如果回收产物，优选在步骤iv中回收该百分比的产物。从其中存在产物总量的优选大于70％、更优选至少90％、最优选大于90％的相中回收产物。
此工艺可以存在很多变化。连续工艺可用于进行不同类型的反应，例如分解反应，其中只有相A包括反应物，反应发生之后，至少一种分解产物主要存在于或者相A’或者相B’中，而其它分解产物优选主要存在于另一相中，从而便于回收每种产物。术语“主要存在”是指，一相中存在的化合物超过该化合物总量的50％。这种工艺特别有利于反应平衡在反应物一侧的反应。通过连续地移出产物，可使反应继续进行，超过平衡量。
因此，本发明的一种实施方式涉及一种进行反应的连续工艺，包括：
I.将i)包含反应物的液相(A)和ii)液相(B)连续地引入至少一个第一离心接触式分离器中，其中相(A)和(B)不互溶；
II.使所述液相(A)和(B)在所述至少一个第一离心接触式分离器中连续地接触，在两相接触时形成混合物并发生反应得到第一和第二产物，接触式分离器中的混合物由于密度差异而分离形成相(A’)和相(B’)，在相(A’)和相(B’)分离之后，接触式分离器中生成的第一产物的总量的至少90％存在于或者液相(A’)中或者液相(B’)中，生成的第二产物的总量的至少90％存在于另一相中；
III.在步骤II之后，可选地从其中存在产物总量的至少90％的相中回收第一产物和/或第二产物。
在本发明的方案中，连续工艺被定义为并非纯间歇式工艺的任何工艺。纯间歇式工艺被定义为这样的工艺：在引入第一量的每种必要的反应物并开始反应之后，不向反应混合物中加额外的反应物。
相A和B被定义为当将它们引入连续接触式分离器后(不加入任何反应物或其它物质)是不互溶的，当在与反应相同的工艺条件下，在离心接触式反应器出口得到的相A’包含不多于5vol％的相B，优选不多于2vol％、更优选不多于1vol％、最优选不多于0.2vol％的相B。使用术语“密度”分别表示每单位体积的相A、相B、相A’或相B’的质量。
应当理解，A用于描述反应器入口处的相A。在出口处，相A的组成通常会有所不同，这是因为相A在穿过离心接触式分离器时与相B接触。因此，出口处的组成与相A接近但并不相同，用相A’表示。对于相B也是如此，在出口处以相B’表示。
通常，本发明的工艺中使用的第一反应物是有机化合物。存在的第二反应物通常可以为有机或无机化合物。
本发明的工艺(其中使用离心接触式分离器进行反应)优选为其中使用均相催化剂的工艺。通过仔细地选择相A和相B中所用的溶剂，可以通过使用离心接触式分离器最终得到包含均相催化剂的相A’和包含期望产物的相B’，或得到包含期望产物的相A’和包含均相催化剂的相B’，而且使用离心接触式分离器进行均相催化反应的工艺可为连续工艺。
化学工业需要在相同设备中有效生产各种产品的千克级到吨级生产设备。例如，在所谓的定制生产工业中即是如此，定制生产工业为制药业和农业提供中间体。在定制生产中，某种产品的需求量很大，从而无法在实验室规模上有效地生产，但该产品的需求量还不至于大到为其建造专门装置。目前，这个问题一般通过在多用途装置中间歇式生产期望产品来解决。通常，合成这种产品的一些必要的反应是催化反应。特别地，在期望产品的合成中，通常需要均相催化剂来进行催化反应，所述均相催化剂例如是均相过渡金属催化剂、生物催化剂(例如酶或包含具有催化活性的酶的全细胞)、有机催化剂或者酸性或碱性催化剂。
已知的是，使用均相催化剂在两相液体体系中进行间歇式反应，其中一相包含均相催化剂，另一相包含将被催化转化为产品并保留在该相中的反应物。这样的工艺包括以下步骤：
-将反应物相装入反应器中；
-加入催化剂相，在搅拌下开始反应，得到两相的乳液；
-反应直到最终转化；
-可选地，在反应过程中冷却或加热反应器中的相；
-使两相沉淀；
-从反应器中移除一相；
-从反应器中移除第二相；
-清洗反应器；
-将催化剂相重新加入反应器，开始下一批量生产。
在多产物间歇式装置中，反应时间和沉淀时间可根据反应体系变化。为了实现充分沉淀，可能需要很长时间，这可能导致产物进一步反应形成不期望的副产物。在间歇式反应器中进行两相催化反应所带来的其它问题是：
1.如果反应是快速反应，则产物可能会由于停留时间不可避免地过长而反应掉；
2.如果反应是快速反应，则可能会难以移除反应热并由于高温而形成副产物；
3.如果反应是快速反应，则催化剂可能会失活，这是因为催化剂处于活化态却缺少反应底物，从而进行最终导致其失效的不期望的反应，在分层过程中以及分层之后，催化剂也存在同样的问题；
4.即使催化剂是稳定的，它也可能由于痕量氧气在排空催化剂相和/或产物相时进入反应器而失活。
从以上可知，十分期望的是，将催化剂保留在反应器中，并确保总存在至少一部分反应物以防止催化剂失活。因此，十分期望以连续方式进行这些催化反应。
使用均相催化剂进行两相反应的连续工艺是已知的，但这些工艺仅适用于大产量产品，其产量通常为100000吨/年量级，从而有必要投资建造专门的连续装置。在这些工艺中，所用设备以及不同设备部件之间的连接被设计用于具有特定原料并回收特定产物的特定反应。在这种情况下，采用其中使用均相催化剂的连续工艺在经济上是可行的。然而，在精细化学品工业或所谓的定制生产工业中，需要用连续工艺来代替通常在客户仅仅需要较少量的产品时采用的间歇工艺，同时不丧失间歇工艺具有的灵活性。在间歇工艺中，对于不同的反应，每一次仅需使用相同的反应器，因为产品和(可选的)催化剂的回收是“离线”进行的。当在一个批量中不能制得足够的产品时，间歇工艺的吸引力显然会降低，因为每个批量得到的产品的质量不同，而且排空间歇反应器和开始新的批次生产还耗费时间。
现已令人惊讶地发现，使用离心接触式分离器可以解决上述与定制生产工艺相关的问题。离心接触式分离器是较为便宜的设备部件且其所需空间较小。而且，当反应在均相催化剂的存在下进行时，使用离心接触式分离器可以连续生产期望产品。
因此，本发明的一种实施方式涉及一种在均相催化剂的存在下进行反应的连续工艺，包括：
I.将包含均相催化剂并可选地包含反应物的液相(A)和可选地包含反应物的液相(B)连续地引入至少一个第一离心接触式分离器中，其中相(A)和(B)不互溶；
II.使所述液相(A)和液相(B)在所述至少一个第一离心接触式分离器中连续地接触，在两相接触时形成混合物，其中催化剂与一种或更多种反应物接触，并发生催化反应得到至少第一产物，并且接触式分离器中的混合物由于密度差异而分离形成相(A’)和相(B’)，在相(A’)和相(B’)分离之后，催化剂大部分存在于液相(A’)中，产物大部分存在于相(B’)中；
III.在步骤II之后，可选地连续循环相(A’)，和/或可选地再生催化剂，和/或可选地移除副产物(从相(A’)中)；
IV.在步骤II之后，可选地从相(B’)中回收产品。
在本发明的方案中，均相催化剂被定义为以与反应物相同的物理状态存在的任何催化剂。反应物通常是溶解的，因而催化剂一般也溶解。在本发明的方案中，术语“均相催化剂”涵盖不同类型的催化剂，包括上述那些通常溶于水相(A或A’)的催化剂。酶和全细胞或分裂细胞并非总是完全溶解的，但可以以与溶解催化剂的相同方式用于本发明的工艺中。因此，本发明的工艺明确包括使用酶或全细胞作为均相催化剂。为了本发明的目的，凝胶状或胶体态催化剂也被认为是可溶解的。尽管理论上讲所有物质均在某种程度上溶解，但在本发明的工艺中，如果溶液中存在的催化剂的量足以催化所期望的反应，并且未溶解的催化剂的量并未高到在进行连续工艺时引起问题，则认为催化剂是可溶解的。优选地，催化剂总量的多于50wt％以溶解形式存在于离心接触式分离器中，更优选多于70wt％的催化剂、最优选催化剂完全溶解在溶液中。后述的优选实施方式并不适用于胶体，凝胶、酶和全细胞，尽管如上所述，它们也被认为是可用于本发明的均相催化剂。
与催化剂相关的表述“大部分存在”是指两相分离后，大于70％的催化剂、优选大于90％、更优选大于95％、最优选大于99％的催化剂存在于相A’中。应当注意，并非所有存在于离心接触分离器的催化剂均溶解，上述百分比仅针对溶解的催化剂的量。
当确定相A’中存在的催化剂的量时，不计入相转移催化剂或助催化剂(如果存在)。
与产物相关的表述“大部分存在”是指两相分离后，大于70％的产物、优选大于90％、更优选大于95％、最优选大于99％的产物存在于相B’中。
本发明的工艺在两个不互溶的相A和B中进行。形成相A的液体或溶剂例如可以是水或水溶液，形成相B的液体或溶剂例如可以是有机溶剂或有机溶剂的混合物。当相A由水溶液组成时，可用所有基本上不与水互溶的有机溶剂来形成相B，例如：非极性溶剂，如己烷、庚烷、石油醚；芳族溶剂，如甲苯和二甲苯；卤化溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯；极性溶剂，如MTBE、戊内酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯；高级醇，如辛醇；等等。反应物和/或反应产物也可能形成有机相，可将其看作相B或相B的一部分。
通常，相B包含有机溶剂和反应物。如果相B是有机相，则反应物的浓度仅受限于其在相B中的溶解度；产物的浓度受限于其在相B’中的溶解度。显然，为了工艺的经济性，浓度应当尽可能高，但有时较低的浓度更有利，例如1-10mol％的浓度，这可能对选择性或安全性更有利。
相A和B可包含一种或更多种其它的反应物。反应物通常以基本上相同的摩尔浓度存在于溶液中，尽管在某些情况下各种反应物采用不同摩尔浓度会更有利。
相A和/或相B还可包含对反应有利的添加剂，例如诸如十二烷基磺酸钠的表面活性化合物或诸如四烷基铵盐的相转移催化剂。四烷基铵盐的实例是四丁基溴化铵和甲基三辛基硫酸氢铵。
如果相A为水溶液，则水相A包含反应物和/或催化剂。也可能是水相包含多种反应物或催化剂。催化剂和反应物的浓度可以变化，但受限于其在水相中的溶解度。催化剂的浓度还取决于其反应性。优选地，选择催化剂的浓度以使穿过离心接触式分离器一次即可使转化率达到至少20％、但优选至少50％。水相中的反应物浓度被保持在足够高的水平，以使有机相中的反应物达到上述期望的转化率。如果需要，可通过常规方式将水相缓冲以使其保持在期望的pH值。
优选地，在本发明的工艺中，所有组分存在于相A和B中，而反应后作为液体或完全溶解的形式存在于相A’和B’中。
在某些情况下，可以使用水溶性有机反应物。这时将上述体系反相是有利的。在此情况下，第二反应物和/或催化剂可存在于有机相中。
除了上述有机相/水相体系，还可以使用有机溶剂或其混合物与离子液体的组合。离子液体描述在P.Wasserscheid & T.Welton，Ionic Liquids inSynthesis，Wiley-VCH，Weinheim，2002，其通过引用被结合于此。离子液体相可以包含各种量的水。离子液体相包含反应物和/或催化剂。离子液体相还可以包含多种反应物或催化剂。
对于相A和B，另一种可能的溶剂组合是使用两种极性明显不同的不互溶的有机溶剂。这种组合的实例是乙二醇/己烷或丁二醇/己烷。还可以使用其它组合。极性相包含催化剂和/或反应物，而非极性相包含有机反应物、产物和可能的一种或更多种反应物。
另一种可能的相A和B的溶剂的组合是氟溶剂与有机溶剂的组合，其中所述氟溶剂例如是全氟己烷、全氟辛烷或全氟甲基环己烷，所述有机溶剂在环境温度下与所述氟溶剂不互溶，例如是己烷、甲苯、氯苯、THF或异丙醇或其混合物。在此情况下，可以通过在催化剂上连接氟烃基团使其溶于氟相。
当然，可以采用任何可能的相A和B的组合，前提是这些相不互溶。还可以使用一种反应物作为溶剂。
在离心接触式分离器中可以进行许多类型的反应。这种装置特别适用于高度放热或者含有危险物质的反应。例如可用于通过水相中的叠氮盐(如叠氮钠)与溶解在有机相中的有机卤化物或环氧化物反应来制造叠氮化物。
本发明还特别适用于下类反应：其中一种或更多种反应物与溶解在水相中的无机酸或碱反应。无机酸的实例是硫酸或盐酸。无机碱的实例是NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、CsCO3。碱催化工艺的实例是酯或酰胺的水解。酸催化工艺的实例是酯或酰胺的水解或由醇和羧酸形成酯。
优选地，本发明中使用的催化剂是仅溶于不含底物的相的催化剂。然而，可具有手性的相转移催化剂以及有机催化剂的使用是例外。在此情况下，有利的是，反应之后通过萃取工艺(可使用另一个接触式分离器)将这些催化剂从包含产物的溶液中移除。
本文使用术语“底物”是指，最终形成在接触式分离器中制备的产物的较大部分的反应物。在两种反应物之间可进行多种反应，这两种反应物中的一种具有较大的分子，另一种具有较小的分子。在本申请中，底物是指不同分子中的较大者。
本发明中使用的均相催化剂可以是过渡金属催化剂，这种催化剂是基于5-12族过渡金属的配合物或团簇，其中配合物的通式为MaLig* bLigcI，其中：M为5-12族过渡金属；Lig*为手性配体，可为单齿、二齿、三齿或四齿配体；Lig为非手性配体；I为反离子；a为1-18的整数，b、c、d为0-36的整数。这些催化剂需要具有确保其溶于相A不溶于相B(或反之)的特性。当催化剂存在于水相时，连上水溶性基团(例如CO2Na、SO3Na或PO3K或低聚乙二醇单元)是有利的，如果是上述配合物，则连接在Lig*、Lig或I上。当极性相为离子液体时，上述特性还可能有利于溶解。如果催化剂相是氟溶剂，则需要将氟烃基团连接到Lig、Lig*或I上。
金属的实例为Rh、Ru、Pd、Ir、Pt、Cu、Au、Os、Co、Ni、Hf、Ta、Re、Mo、Mn；手性配体Lig*的实例是对映体纯的联吡啶、二亚胺、噁唑啉、二噁唑啉、膦基噁唑啉、二膦，如BINAP、DIOP、Josiphos、DUPHOS，二亚磷酸盐、二亚膦酸盐、单齿磷配体，如膦、亚磷酰胺、亚磷酸盐、亚膦酸盐。如果b＞1，则Lig*基团不需要相同。
Lig配体的实例是膦、二膦、氨基膦、烷基胺、亚胺、吡啶、二胺、二亚胺、联吡啶、噁唑啉、二噁唑啉、醚(如THF)、溶剂(如乙腈)、烯烃(如马来酸酐)、二烯(如环辛二烯或降冰片二烯)。
反离子的实例是氯化物、溴化物、氟化物、乙酸、三氟乙酸、BF4、PF6、四苯基硼酸或其氟化形式，如BARF。
本发明中使用的催化剂还可以是过渡金属基胶体。这些胶体可以带有手性配体(Lig*)和非手性配体(Lig)或其混合物。还可通过诸如NaBr或四烷基铵盐之类的盐或通过诸如聚-N-乙烯基-吡咯烷酮这类的聚合物将上述胶体稳定化。本发明的催化剂还可以是手性或非手性的有机催化剂，其实例是金鸡纳生物碱衍生物、多肽、二酮哌嗪的衍生物(如环-Phe-His)、糖衍生物(如Yian Shi的果糖基酮)、脯氨酸及其衍生物、手性二甲基氨基吡啶衍生物。这些催化剂还可以带有使其溶于相A的基团(如上面针对过渡金属催化剂所述)。
本发明中使用的催化剂可以是酶，例如氧化还原酶(如酒精脱氢酶)、转移酶(如烟酰胺N-甲基转移酶)、水解酶(如羧基酯酶)、裂合酶(如丙酮酸去羧化酶)、异构酶/消旋酶(如丙氨酸消旋酶)或连接酶(如酪氨酸-tRNA连接酶)、水解酶(如肽酶、酯酶或脂肪酶)。原则上，显示出有效的催化活性的任何酶均可用于本发明。
本发明中使用的催化剂还可以是裂解或未裂解的全细胞。这些细胞含有例如酶的活性催化剂，如果需要可以遗传变异和过度表达。
根据本发明方便地进行的反应例如是以下反应：其中底物为有机相中的反应物，并与水相中的反应物反应。例如可以是有机卤化物或环氧化物(作为相B中的有机反应物)与叠氮钠(作为水相A中的无机反应物)反应的反应。以此方式进行反应，可以避免积累危险的NH3。另一种适用的反应是消去反应，其中从底物(存在于相B的有机反应物)消除水或卤化氢。由于副产物(水或卤化氢)连续地转移到相A中，因此反应平衡向着期望的一侧移动。
根据本发明，还可以方便地进行氧化反应。底物通常存在于有机相中(相B中的有机反应物)并在离心接触式分离器中与溶于相A的氧化剂反应。氧化剂例如可以是过氧化氢或次氯酸钠。显然，如果大量的有机底物与上述强氧化剂在间歇式反应器中长时间直接接触，则爆炸或反应失控的危险性很高。通过在离心接触式分离器中进行这种反应，可以显著降低这类风险。
根据本发明，还可以方便地进行由过渡金属配合物催化的催化反应。一个实例是使用加到相A(水溶液、离子液体或氟溶剂)的水溶性钌催化剂来还原相B中的有机反应物醛、酮或亚胺。还原剂可以是存在于相B的异丙醇，还可以是作为反应物存在于相B中的甲酸盐。产物分别为伯醇、仲醇或胺。水溶性钌催化剂是公知的，例如从J.M.J Williams的工作(Tetrahedron Letters(2001)，42(24)，4037-4039)中可知。
水相催化的两相工艺的许多其它实例描述在Aqueous-PhaseOrganometallic Catalysis，Eds.B.Cronils and W.A.Herrmann，Wiley-VCH，Weinheim，1998及其2004年的第二版中。一般来说，所有这些反应类型均可在离心接触式分离器中有利地进行。
在离心接触式分离器中可方便地进行许多酶促工艺，实例是酯和酰胺的水解，这些可以在水相/有机相体系中方便地进行。还可以进行酯交换反应。这些反应可以通过离子液体相中的酶和有机溶剂中的有机反应物进行。
在接触式分离器中进行催化动力学拆分也是十分有利的。在这些工艺中，催化剂选择性地仅与外消旋混合物中的一种对映体反应，而保持另一种对映体基本不变。酶促动力学拆分方法是公知的。一个实例是使用用于拆分外消旋仲醇的酯或外消旋羧酸的酯的脂肪酶。通过进行脂肪酶催化的水解反应直到转化率达到50-60％，两种对映体中的一种完全水解为醇和羧酸酯，而另一种对映体保持对映体纯形式。本发明的工艺十分适用于进行这些催化拆分反应。如果这些反应以间歇方式进行，则往往难以确定反应应当停止的精确点，除非进行一些在线实时检测。在本发明的设备中，可以以将转化率精确保持在期望的百分比的方式来操控反应参数(流率、转速、催化剂浓度、温度)。
尽管并未详细描述，但应当理解，可以使用串联的多个离心接触式分离器来优化工艺。这可使一系列反应连续进行。
本发明还覆盖了许多不同的在离心接触式分离器中的连续工艺的实施方式，例如，相A包含反应物而相B不含反应物，或相A和B均包含反应物，催化剂可存在于相A和B的任一相，反应物本身可形成相A或相B的液体。因此显而易见，相A和B的所有组分的浓度可在宽范围内变化。
相A可包含：0-100wt％的液体；0-100wt％的反应物；0-100wt％的催化剂。相B可包含：0-100wt％的液体；0-100wt％的反应物；0-100wt％的催化剂。
上述重量百分比分别基于相A或相B的总重量。但无论如何，相A和相B必须都存在，且或者相A或者相B中必须包含反应物。如果反应物也为液体，反应物的量以重量百分比表示，而液体的重量百分比为0。
如果本发明的工艺使用了催化剂，则相分离之后，催化剂优选存在于并非产物主要存在的一相中。这使得含催化剂的相易于再循环。如果在本发明的工艺中形成多于一种产物，则至少一种产物优选主要存在于一相中，而其它产品存在于另一相中。这便于回收期望产物。
附图说明
图1为离心接触式分离设备的剖面图，其中：
I.混合区
II.分离区
III.离心接触式分离器
图2为实施例1使用的实验装置图，其中：
A.庚烷
B.有机原料溶液
C.反渗透水
D.含水原料溶液
E.含水废料
F.CINC V-02离心接触式分离器
G.有机产物
H.循环缓冲容器
1、2和3为三向阀
4和5为阀
图3为实施例2使用的实验装置图，其中：
A.庚烷
B.有机原料溶液
C.反渗透水
D.含水原料溶液
E.含水废料
F.CINC V-02离心接触式分离器
G.有机产物
H.循环缓冲容器
K.有机循环缓冲容器
1、2、3、8和9为三向阀
4、5、6和7为阀
P1和P2为泵
图4为CINC V-20离心接触式分离器中的1，2-环氧丁烷开环时有机相的气相色谱分析图，环氧化物的初始浓度由水平线(约22mmol/l)表示，240分钟后将底物溶液循环(垂直虚线)，其中：
■：环氧丁烷
▲：硝基丁醇
●：丁二醇
图5示出了卤代醇脱卤酶在离心接触式分离器实验过程中的稳定性
实施例
实施例1
离心接触式分离器中的酶促两相催化。
在本实验和以下实验中使用CIT V-02(前面称为CINC V-02，其全面描述参见例如http://www.auxill.nl/uk/cit.separators.php)。可以使用的其它类似设备是Rousselet-Robatel的BXP离心分离器(http://www.rousselet-robatel.com/products/bxps.php)。
本实施例采用图2所示的装置。
含水原料溶液包含脂肪酶(得自Rhizomucor miehei)缓冲水溶液，这种缓冲水溶液是通过将155ml的脂肪酶溶液(Sigma，≥20000U/g)溶解在95ml的磷酸盐缓冲液(pH5.6)中制备的，其中磷酸盐缓冲液通过将26.24g(192.81mmol)的KH2PO4和2.58g(7.20mmol)的Na2HPO4·12H2O溶解在2L的反渗透水中制备。
有机原料溶液包含598.15g(2.12mol)的油酸、202.15g(2.73mmol)的1-丁醇和2076ml的庚烷。
实验在CIT V-02分离器中进行。所有情况下都使用低混合底板。系统的示意图示于图1。VL1000控制蠕动管泵，该泵装有用于分别对CINC反应器进料的两个泵压头(1.6×1.6×8R)。反应在室温下进行。由于系统中输入功率，在1小时中反应器的温度升至约30℃。
在CINC反应器中装入纯庚烷和纯水，二者的流率均为6ml/min。然后，启动离心机(40Hz，相当于2380rpm)，使装置平衡1小时。此时，通过三向阀1将庚烷原料流更换为有机原料流(油酸/1-丁醇庚烷溶液)。平衡10分钟之后，通过用三向阀2将水流更换为含水原料流(含有脂肪酶的缓冲水溶液)，从而在CINC中开始反应。CINC反应器运行15分钟，使两种原料流一次性通过反应器。在此阶段，排出有机产物流和含水产物流。此阶段后，将三向阀3转为将含水产物流收集到循环缓冲容器中。当该缓冲容器中收集量达到20ml时，通过开启阀5并关闭阀4将含水流的操作模式从一次性通过切换到循环模式。反应持续进行6小时。通过使用气相色谱测定有机流中的油酸丁酯的浓度来确定油酸的转化率。取样频率在第一个小时为5分钟一次，在第二和第三个小时为15分钟一次，在其余3个小时为30分钟一次。
50分钟后，油酸的最大转化率为95％，在剩余的反应时间逐渐趋向恒定值45％。
实施例2
在此实施例中，为了获得最大转化率而循环有机相。使用图3所示的装置。
有机原料流组成为99.99g(0.35mol)的油酸、34.71g(0.47mmol)的1-丁醇和350ml的庚烷。
含水原料流组成为82ml的磷酸盐缓冲液(pH＝5.6)中的124ml的脂肪酶溶液。
在CINC反应器中装入纯庚烷和纯水，二者的流率均为6ml/min。然后，启动离心机(40Hz，相当于2380rpm)，使装置平衡1小时。此时，通过三向阀1将庚烷原料流更换为有机原料流(油酸/1-丁醇庚烷溶液)。平衡10分钟之后，通过用三向阀2将水流更换为含水原料流(含有脂肪酶的缓冲水溶液)，从而在CINC中开始反应。CINC反应器运行15分钟，使两种原料流一次性通过反应器。在此阶段，排出有机产物流和含水产物流。此阶段后，切换三向阀3，从而将含水产物流收集到水相循环缓冲容器中。当该缓冲容器中收集量达到20ml时，通过开启阀5并关闭阀4将含水流的操作模式从一次性通过切换到循环模式。
同时，切换三向阀8以将有机产物流收集到有机相循环缓冲容器中。当该缓冲容器中收集量达到20ml时，通过开启阀6并关闭阀7将操作模式切换到循环模式。通过三向阀9将泵P3进料设为有机原料溶液。通过切换泵P3和P4(设定流率为0.6ml/min)，将有机流的操作模式从循环模式切换为部分循环模式(90％循环)。反应持续进行4小时。从离开CINC反应器的有机流取样。通过使用气相色谱测定有机流中的油酸丁酯的浓度来确定油酸的转化率。取样频率在第一个小时为5分钟一次，在第二和第三个小时为15分钟一次，在其余小时为30分钟一次。
经约2小时的操作而达到稳态之后，油酸的平均转化率为88％。
实施例3
进行以下反应：
Figure A20068004276500201
水相组成为0.2M的含有1mM DTT、307mM NaNO2和0.5mg/ml纯化的卤代醇脱卤酶(HheC)的磷酸盐缓冲液(pH为6.5)。最终体积为200mL。
有机相为24mM的经蒸馏的1，2-环氧丁烷在庚烷中的溶液(体积为2.5L)。
以10ml/min的流率将两相泵入CINC V-2。酶溶液进料15分钟然后循环，而有机相在实验最初4个小时连续进料然后重复使用。为了监测反应进程，从水相和有机相分别取样，然后进行气相色谱分析。结果示于图4。
图5示出了CINC实验过程中的卤代醇脱卤酶的稳定性。
从这些结果可以看出，离心接触式分离器中使用的酶可随时间保持高活性。
实施例4.甲酸丁酯水解的连续工艺
在反应之前，在NaOH溶液(23wt％)中鼓泡通入10小时N2和4小时甲酸正丁酯(nBF)。反应开始前1小时，将CINC V-02(使用具有冷却系统的定制机器)冷却水的流率设定为1.1L/min，并监测温度。在开始将反应物进料到反应器之前，通过交替进行抽真空和氮气吹扫三次使整个系统的气氛为惰性。系统在氮气氛下操作。
通过启动发动机(50Hz)和泵(将NaOH水溶液进料到反应器中(30mL/min))来开始实验。在反应器的水相出口有液体流出后，启动有机相泵(进料纯nBF(30mL/min))。两相各自的出口一流出液体，即从两相每两分钟取一次样。有机相出口有液体流出20分钟之后，通过关闭泵和发动机停止实验，并清洗反应器。
用0.1M的盐酸对水相样品进行滴定分析(使用德国Staufen的CATIngenieuburo M.Zipperer GmbH的μ10型Contiburette以及英国剑桥Biochrom公司的C14型pH计(由荷兰Amsterdam的CMA的Coachlab II软件和计算机界面驱动))。用GC-FID(HP 5890系列II plus，装有HP5柱，注射温度250℃，柱温60℃)来分析有机相样品。
确定稳态转化率为8.4％。
显然，如果需要的话，通过改变原料流率和温度，可将转化率升至100％。
实施例5.可在离心接触式分离器中进行的化学催化反应
化学催化反应可按以下方式进行。催化剂溶液组成为：40gNa2WO4·H2O，6.6g H2NCH2PO3H2，400ml水。可将该溶液以封闭回路形式泵送通过离心接触式分离器。在该含水流即将进入离心接触式分离器之前，在其中加入氧化剂(例如30％的H2O2)。有机流可由烯烃(例如含有1mol％甲基三正辛基硫酸氢铵的1-辛烯)组成。依赖于烯烃的反应性，可将有机溶液预加热到30-90℃。可以调节流率和转速以达到完全转化。然而有利的是，在较低的转化率下进行氧化反应可以达到较高的选择性。从离心接触式分离器流出的有机流可在第二离心接触式分离器中用饱和Na2S2O3溶液洗涤，以去除痕量的过氧化物。然后，通过蒸馏来纯化环氧化物，然后将剩余的乙烯返回到离心接触式分离器中。
实施例6.可以进行的外消旋羧酸酯的酶促动力学拆分
下面给出在外消旋羧酸酯的酶促动力学拆分中使用离心接触式分离器的一种可能的方式。如下制备催化剂溶液：将45g脂肪酶(例如，Candida Cylindracea脂肪酶(CCL)、Porcine Pancreatic脂肪酶(PPL)、Pseudomonas SP脂肪酶(PSL)、Candida Antarctica脂肪酶A(CAL-A)、Candida Antarctica脂肪酶B(CAL-B))加到500ml的50-100mM的磷酸钾缓冲液(pH为7.0，干重为50mg/ml缓冲液)中。将该缓冲悬浮液以封闭回路形式泵送通过离心接触式分离器。有机相包含酯，例如溶解在庚烷中的2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(体积比为1∶1)。将有机相也泵入离心接触式分离器，并在上部出口处收集有机相。通过调节温度、流率和酶的浓度，可使反应恰好在期望的转化率下进行(通常为50-60％，依赖于酶的环境因子)。出口的有机相含有未转化的酯，在本实施例中为期望产品(R)-2-羟基丁酸乙酯。水相中富集了另一种异构体(S)-羟基丁酸酯。如果需要，也可以通过采用膜分离以连续方式实现上述分离。如果采用膜分离，则将含有酶的保留物返回离心接触式分离器。

Claims (13)

1.离心接触式分离器的用途，用于在由两种不互溶液体形成的液液乳液中进行非放射性反应。
2.如权利要求1的离心接触式分离器的用途，其中，所述反应是在至少两种反应物之间进行的。
3.如权利要求1或2的离心接触式分离器的用途，其中，所述反应是催化反应。
4.如权利要求3的离心接触式分离器的用途，其中，使用均相催化剂。
5.如权利要求3的离心接触式分离器的用途，其中，所述均相催化剂是酶。
6.如权利要求3的离心接触式分离器的用途，其中，所述均相催化剂是过渡金属催化剂。
7.如权利要求1-6中任何一项的离心接触式分离器的用途，用于进行动力学拆分。
8.一种进行反应的连续方法，包括如下步骤：
i)将液相A和液相B连续地引入至少一个第一离心接触式分离器，其中液相A和B不互溶，并且其中相A和/或相B包含至少一种反应物；
ii)将相A和相B混合以形成乳液；
iii)施加可使所述乳液相分离的离心力，从而得到相A’和B’；
iv)可选地，从相A’和B’中的至少一相回收反应产物。
9.如权利要求8的方法，其中，相A包含一种反应物并且相B包含另一种反应物。
10.如权利要求8或9的方法，其中，存在催化剂。
11.如权利要求8-10中任何一项的方法，其中，在所述乳液相分离后，所述催化剂主要存在于或者相A’或者相B’中。
12.如权利要求11的方法，其中，在所述乳液相分离后，相A’和B’中存在的催化剂总量的至少90％存在于或者相A’或者相B’中。
13.如权利要求11或12的方法，其中，将主要包含所述催化剂的相通过相A的进口循环到所述接触式分离器中。
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