CN113677414A - 用于转化和分离至少一种反应物及其反应产物的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于将至少一种反应物(5)转化为反应产物并将所述至少一种反应物与所述反应产物分离的方法和设备，其中所述装置包括具有容器内容积(11)的容器(10)和浸没在所述容器内容积(11)中的限制物(20)，所述限制物(20)提供与所述容器内容积(11)流体连通的限制物内容积(21)，其中所述容器内容积(11)包含具有第一密度ρ1的第一流体(1)和具有第二密度ρ2的第二流体，其中ρ1>ρ2，从而在容器内容积(11)中使所述第一流体(1)形成下相，而所述第二流体(2)形成上相，其中所述限制物包含具有第三密度ρ3的第三流体(3)，其中ρ3>ρ2，从而在所述限制物内容积(21)中使所述第二流体形成上层，而所述第三流体形成下层，其中所述第三流体可以与所述第一流体(1)相同或不同并与之物理分离，其中所述第一流体、第二流体和第三流体中的至少一种与另外两种至多部分地混溶，但优选不混溶，其中所述至少一种反应物(5)和所述反应产物(6)对所述第一流体、第二流体(2)和第三流体中的至少两种具有不同的亲和力，其中所述第一流体(1)和第三流体(3)中的至少一种含有第四相(4)，所述第四相是固体或半固体的并且选自能够促进所述至少一种反应物转化为所述反应产物的材料。

Description

用于转化和分离至少一种反应物及其反应产物的设备和方法
本发明涉及一种方法和设备，用于根据第一权利要求的前序部分使用多相体系将至少一种反应物转化为反应产物并从反应产物中分离至少一种反应物。
当前，三相液-液-液萃取(Three-phase liquid-liquid-liquid extraction，TLPE)被认为是分离多组分混合物的一种很有前途的方法。该新颖且简单的技术利用了三种共存相的物化学性质中的差异，从而为改进液体萃取方法提供了多种可能性(He等，2012年)。与传统的液-液两相萃取(溶剂萃取)不同，所述传统的液-液两相萃取需要许多步骤来将多组分体系分离成其组分，并且各步萃取只针对一种化合物，TLPE允许在一步萃取中实现多组分混合物的两个或更多组分的多相液体分离。
TLPE通常将传统的有机水溶剂萃取和基于聚合物的水性双相萃取相结合。该体系通常包括富含有机溶剂的顶相，富含聚合物的中间相和富含盐的底相，其中，根据中国专利公开ZL00107655.8，它们应该是不混溶的。通过应用不同的稀释剂、萃取剂和水相条件，该技术可适用于处理多种溶质。已经研究了许多潜在的TLPE应用，诸如环境废水和多金属溶液处理、生物化学纯化和/或分离、天然产物提取和超细粉体制备。
除了传统的溶剂萃取设备，诸如混合器-沉淀池(mixer-settler)、萃取柱(或塔)和离心萃取器外，最近在US2013/0315803中研究了使用混合器-沉淀池-混合器三室一体化萃取设施(He等，2012)。
这些已知设备通过利用组分在两个或三个不混溶液相之间的不均匀分布提供了分离溶液组分的方法。流体必须是不混溶的并且能够在混合在一起后迅速分离，这主要是三相之间密度差的功能。
不断拓展的生物催化领域正在寻找强化策略以满足其需求的新的生物催化剂和方法。酶是多功能催化剂，允许在温和的条件下进行许多化学过程。此外，在精细化学品、香料、香精、农用化学品和药品的生产中，它们往往比传统金属催化剂表现出更高的化学选择性、区域选择性和对映选择性。在酶促反应的情况下，选择合适的溶剂体系对酶及其底物和反应产物的稳定性和选择性至关重要。用于酶促反应的溶剂通常是水性或有机溶剂、水-水混溶或水-水不混溶体系。然而，也可以使用超临界流体、无水介质、反胶束、无溶剂体系、气相、氟化溶剂和离子液体。
水性溶液无疑是酶的天然介质。然而，由于许多化合物(包括底物以及反应产物)在水中的溶解度差，产物回收的困难，水中许多过程的热力学平衡往往不理想以及水引发的副反应，非水性介质中的酶催化受到越来越多的关注。尽管传统的观点认为，大多数酶在有机溶剂存在的情况下活性较低且不稳定，但是酶也可以在水很少或没有水的有机溶剂中具有活性。虽然在没有水的情况下酶可能有变性的倾向，但它没有这样做的灵活性。因此，即使在无水有机溶剂中，各种晶体酶也基本上保留了它们的天然结构。因此，在包括合成手性分子、改性脂肪和油、特殊药物、食品添加剂、香料酯、生物聚合物、肽和蛋白质的许多生物技术过程中，非水性介质已替代了水。
除了其中反应发生的介质外，酶还可以催化溶解在溶液中的单个分子的反应，或者它们可以被物理限制或定位在特定的空间区域。后一种情况被定义为固定策略。在一些情况中，固定化酶在生物催化剂的活性和稳定性方面大大提高了酶性能。此外，经固定后，酶再利用可以提高工业过程的经济性。旋转反应器是酶促反应中酶的固定化策略的示例。Spinchem已经开发了这样的反应器，其将酶置于单独的反应器隔室中，通过可渗透分离器(其确定与周围反应介质的接触)与周围反应介质分离。旋转反应器的代表性示例是商购自Spinchem的旋转床反应器。在Spinchem系统中，酶被固定在限制物中，其形成旋转床并包含侧壁，所述侧壁提供允许液体反应介质通过的过滤器。这样，限制物中存在的酶与反应器中的周围反应介质完全接触。例如，这种类型的设备在US2016/023739中公开。
US2016/023739中公开的设备包括：具有下表面和上表面的大体圆柱形的流动分配器，液体可渗透的外周壁，用于接收包含反应起始材料的液相的入口，和外周壁上用于排出反应产物的出口。流体分配器可以旋转和/或振荡。流动分配器内的反应介质与转化设备中的周围反应介质流体接触，而反应器隔室内的反应介质和周围反应介质中的反应介质相同。
然而，为了将通常不利的热力学平衡推到产物侧，可能需要旨在选择性去除产物的策略(原位产物回收策略)。此外，在酶副产物或底物抑制体系的情况下，可能需要选择性去除副产物或底物给料策略。显然，Spinchem的设计不能满足选择性分离反应化合物的要求。
Hyungdon YUN和Byung-Gee KIM在《生物科学生物技术和生物化学(Biosci.Biotechnol.Biochem.)》,72(11),3030–3033,2008中公开了用乙酰苯和丙氨酸酶促合成(S)-α-MBA。为了克服(S)-α-MBA所致的产品抑制，使用了溶剂-桥反应系统，其包括含有反应溶液的第一反应器和包含萃取溶液的第二反应器。所述第一和第二反应器通过包含有机溶剂的溶剂桥彼此连通。该方法允许反应溶液中产生的(S)-α-MBA通过有机溶剂不断地进入萃取溶液中。丙氨酸和丙酮酸因其电离状态而留在反应溶液中。
TW201231136公开了一种液相萃取设备，其包括：
(1)第一容器，用于容纳样品液体、液体有机相和搅拌棒；
(2)第二容器，其容纳于第一容器中。第二容器包含液体接收相。第二容器通过位于接收相水平上方位置的主体开口与第一容器中的接收相流体连通；
(3)管构件，其收纳于第二容器中，与之流体连通。
将具有包含接收相的第二容器的管构件置于第一容器中，其中开口位于有机相水平之下。有机相通过开口流入第二容器以与接收相接触。萃取完成后，可从管构件中取出接收相。
因此需要一种设备和方法，其允许控制流体混合物中包含的一种或多种化合物在多重液体萃取中液相之间的分布，其中溶剂中的两种是可混溶的。
因此，本发明的目的在于提供这样的设备，藉由该设备可以改善流体混合物中包含的一种或多种化合物在多重液体萃取中液相之间的分布。
这根据本发明藉由这样的设备予以实现，所述设备用于将至少一种反应物转化为反应产物并将所述至少一种反应物与所述反应产物分离，其中所述设备包括具有容器内容积的容器和浸没在所述容器内容积中的限制物，所述限制物提供与所述容器内容积流体连通的限制物内容积，其中所述容器内容积包含具有第一密度ρ1的第一流体和具有第二密度ρ2的第二流体，其中ρ1>ρ2，从而在容器内容积中使所述第一流体形成下相，而所述第二流体形成上相，其中所述限制物包含具有第三密度ρ3的第三流体，其中ρ3>ρ2，从而在所述限制物内容积中使所述第二流体形成上层，而所述第三流体形成下层，其中所述第三流体可以与所述第一流体相同或不同并与之物理分离，其中所述第一流体、第二流体和第三流体中的至少一种与另外两种不混溶，其中所述至少一种反应物和所述反应产物对所述第一流体、第二流体和第三流体中的至少两种具有不同的亲和力，其中所述第一流体和第三流体中的至少一种含有第四相，所述第四相是固体或半固体的并且选自能够促进所述至少一种反应物转化为所述反应产物的材料。
半固体是指具有粘度分别高于第一流体和第三流体的相，其中半固体例如可以是凝胶等。
本发明的设备适用于这样的方法，所述方法涉及一方面将至少一种反应物转化为至少一种反应产物，另一方面将至少一种反应物与反应产物分离。使用该三相体系，可将至少一种反应物转化为至少一种反应产物，且可将至少一种反应物和/或至少一种反应产物彼此分离。分离完成后，可从包含至少一种反应物和/或至少一种反应产物的液体或相中回收至少一种反应物和/或至少一种反应产物。本发明的优势在于采用三相体系的单一系统足以实现反应物转化和反应产物与反应物的分离。因此，本发明适用于复杂的多目标混合物。
本发明的设备特别适用于进行这样的反应，其中至少一种反应物被供应给或包含在流体之一中，并且当反应仍在进行时，至少一种反应产物可从另一种流体中同时回收、分离或隔离。通常，所述至少一种反应物可包含在或供应给第一和第二流体的至少一种或所述第三流体中。
本发明的设备特别适用于这样的反应，其中通过从进行转化的流体中去除或回收反应产物，热力学平衡可能或需要转移到产物侧。可选择至少一种流体以使其对反应产物的亲和力比其它流体更高，从而使反应产物将选择性地移动到该流体并可从中回收。通常，在本发明的设备中，通过向流体之一供应过量的反应物和/或优选地从另一流体连续去除反应产物，迫使反应平衡向产物侧移动。选择第一、第二和第三流体，从而使至少一种反应物对第一、第二和第三流体中的至少两种具有不同的亲和力，至少一种反应产物对第一、第二和第三流体中的至少两种具有不同的亲和力，和至少一种反应物和至少一种反应产物对第一、第二和第三流体中的至少两种具有不同的亲和力。
通常，第一、第二和第三流体将以这样的方式选择，即至少一种反应物对第一、第二流体和第三流体之一具有较高亲和力，并且至少一种反应产物对第一、第二流体和第三液体中的另一种具有较高亲和力。结果，反应物和至少一种反应产物将基于它们对那些流体的亲和力而倾向于积聚在不同的流体中，并且即使在第一流体和第三流体将彼此混溶的情况下它们也可以彼此分离，因为第一流体和第三流体在设备中物理分离。
至少一种反应物可供应到流体之一，但优选供应到包含第四相的流体，以促进至少一种反应物与第四相之间的接触并加速反应。然而，至少一种反应物也被供应到其它流体之一中，例如第二流体，并由此向第四相移动。在优选实施方式中，至少一种反应物过量供应给流体之一。
在现有技术中，通常使用膜原位产物回收(ISPR)策略(
Figure BDA0003199860460000051
等,2015；Rehn等,2016,2014)来回收通过转氨酶进行的反应的反应产物。然而，这项技术可能与将胺供体同时萃取到还含有反应产物的水相关联，这是不需要的(Satyawali等,2017)。换言之，ISPR步骤中使用的膜对所需产物并不总具有足够的选择性，并且可能涉及在被回收的反应产物中包含反应物。在这种情况中，可能需要进一步的下游处理步骤从反应产物中分离反应物或任何其他产物。而且，这类过程通常只适用于分批(batchwise)操作。本发明的优势在于，可以选择第三或第一流体，即不与第四相接触的流体，使得它们对反应产物表现出高亲和力，从而支持反应产物在其中的积聚。
在本发明的设备中，通常三种流体中的两种，特别是第一和第三种流体彼此不接触，并且这些流体可以相同或不同，它们彼此之间至多可以部分混溶，但是优选地具有有限的混溶性，并且更优选地，它们是不混溶的。第一、第二和第三流体可由本领域技术人员考虑到经历转化的至少一种反应物的性质以及待回收的至少一种反应产物的性质来选择。这两种流体被另一种流体显著地物理分离的事实使得该系统适合用作反应系统，其中反应物可包含在一种流体中或供应给一种流体，并且反应产物可从另一种流体中回收。
因为限制物内容积与容器内容积中的第二流体流体连通，通过第三流体的存在，在反应容器的内容积和限制物的内容积中创建空间，其适合于接收进一步的第四相，并且可以在其中进行化学或生物化学反应。第四相可选自多种功能材料，例如，其可选自下组：催化剂或能够转化反应物的固定化生物实体，例如，酶或两种以上酶的混合物。
因此，第四相可以是固体材料、半固体材料、凝胶、增稠液相或本领域技术人员认为合适的任何其他形式。然后，第一或第三流体在第四相的顶部形成保护层，从而确保第四相被限制在容器内容积或限制物内容积的底部。因此，本发明的设备特别适合用于酶促反应，其中酶可以这样使用并且必须不由载体支撑。
因此，本发明提供了依赖于三相分离的设备或系统，其中第一或第三流体中包含的第四相与设备中包含的其他两种流体隔离。至少一种反应物和至少一种反应产物可以移动到它们具有最高亲和力的流体中。
在优选实施方式中，可通过所提供的搅拌来支持至少一种反应物和至少一种反应产物的输送，以允许从剩余流体之一回收反应产物。
在酶促反应的典型示例中，第四相可包含酶且第一和第三流体与第二流体至多是部分混溶的，但优选不混溶。第二流体通常是一种有机溶剂，能够携带待由酶转化的底物。第三流体也可以是有机溶剂，或与水混合的有机溶剂，或基于水的溶液。类似地，第一流体也可以是有机溶剂，或与水混合的有机溶剂，或基于水的溶液。取决于酶是置于容器的底部还是限制物的底部，酶促反应可在容器中的第一流体或限制物中的第三流体中发生，其中底部的酶被酶顶部的第三流体的保护层包围。因此，酶被第一或第三液体覆盖和“保护”。
本发明利用三种共存流体中至少两种的物理化学性质的差异，在一步萃取中实现两种或多种化合物的多相液体分离，这为改进液体萃取方法提供了多种可能性。限制物的内容积仅与容器内容积中包含的两种流体中的一种流体连通，第二或第一流体取决于限制物在容器内容积中的位置以及容器内容积中存在的第一和第二流体的量。
本文所述的设备允许改善选择性，利用该选择性回收反应产物的水平超过用通常的水-油-液-液系统和双水相系统可获得的选择性的水平，因为液相具有广泛的极性和化学性质，以适应不同的目的。与由物理分离的富有机溶剂顶相、富聚合物中间相和富盐底相组成传统的三液相萃取系统(TES)(He等，2012)不同，在本发明中，三个相中的两个彼此之间可以混溶。因此，当与文献中描述的TES相比时，本发明提供了额外的自由度。
根据本发明的优选实施方式，第一流体和第三流体至多是部分混溶的，但优选地，它们具有有限的混溶性并且更优选地是不混溶的，以促进相分离和改善反应产物回收。
第四相可以位于容器的底部或限制物的底部，本领域技术人员将能够考虑到至少一种反应物、至少一种反应产物和进行的反应的性质来选择最佳位置。
为了实现第一、第二和第三流体的有效分离，限制物优选包括液体不可渗透的限制壁。
第四相可选自多种材料，尤其选自下组：生物活性材料(如细胞或其片段)，酶或两种或多种酶的混合物，含有一种或多种酶的冻干细胞等。第四相还可以是能够促进化学反应的催化活性材料，如催化剂，包含负载在载体材料上的催化活性材料的催化剂或其组合。生物活性材料和催化活性材料可以固定在载体上，也可以不固定在载体上。第四相可以置于限制物的底部或容器的底部。
在优选实施方式中，第四相可以进一步包括选自下组的一种或多种材料：能够根据色谱原理进行分离的固定相，用于选择性捕集通过流体输送的一种或多种试剂的吸附剂，多孔或非多孔固体试剂载体，含有一种或多种共价或非共价键合试剂的试剂载体，捕集的液体或气体，固定化化学试剂，清除剂，反应支持物，捕集吸附剂或其组合或其两种或更多种。
根据其它优选实施方式，至少一种反应物包含在第一流体中或供应到第一流体，并且第二和第三流体中的一种或多种包含用于改善至少一种反应产物与第二和/或第三流体相容性的相容剂，以改善从其中回收反应产物。根据其它优选实施方式，至少一种反应物包含在第三流体中或供应到第三流体，并且第一或第二流体包含用于改善所述反应产物与所述第一流体或所述第二流体相容性的相容剂。本领域技术人员将能够选择适当的添加剂，因为其中许多添加剂是众所周知的。合适的相容剂的示例包括用于改善至少一种反应物或至少一种反应产物的溶解性的增溶剂。合适的增溶剂包括用于将pH值控制在所需值的pH缓冲剂，相容剂，控制溶液极性的化合物，盐，络合剂，螯合剂(例如EDTA)，与反应产物反应以进行反应性萃取的化合物，反离子(counter-ion)，具有所需极性、亲水性或疏水性的化合物，盐(例如N,N甲基-或N,N三辛基氯化铵)。
根据进一步的其它实施方式，反应溶剂中含有底物的混合物可包含在第二流体中或供应到第二流体，其目的是溶解于其中并向第一或第三流体扩散。然后，化学反应可在第一和第二流体的界面处或在第二和第三流体的界面处发生。反应产物可以萃取到第二流体中并由于搅拌引起的分配和基于反应产物的亲和力而被输送到第一流体中，其中所述反应产物对第一流体的亲和力比对第二流体的亲和力更好。
为了促进提供给第二溶剂的底物或一种或多种反应物的扩散，本发明的设备设置有用于搅拌第一、第二和第三流体中的至少一种的装置。搅动其中一种流体可能就足够了，因为在其中一种液体中诱导的运动可赋予剩余液体运动。搅拌装置可以在本领域技术人员通常知晓的装置中选择，例如在用于旋转、摇动、摇摆或振荡限制物的装置中选择。反应物、至少一种反应产物和混合物的剩余部分通常会扩散到流体或相中，因为搅拌所诱导的传质，它们对流体或相表现出最高的亲和力，并且独立于流体混合物中包含的其他化合物。结果，化合物可以彼此分离，也可以相对高的纯度与流体混合物分离，并且同时分离包含它们或任何类似产物(例如不需要的反应副产物)的流体混合物中存在的流体的风险最小。
在实际布置中，搅拌装置和限制物连接到设备的垂直延伸运动轴上。因此，轴的移动将导致限制物移动并将运动赋予第一和第二流体。根据搅动的性质，运动也会或多或少地传递到第三相。
为了将搅拌第四固相或半固相的风险降至最低，搅拌优选是平滑的并以这样的方式布置，即运动以支持传质的方式赋予液相或流体相，而不会导致流体混合，然而，固体第四相的移动被限制在最低限度，以保持第四相在适当位置并将例如催化剂移动到第二和/或第一流体中的风险降至最低。
为了确保容器内容积中包含的整个流体有足够程度的运动，运动轴优选在限制物外部和接近底部的位置处设置有第一组叶轮。运动轴还可以在靠近限制物的开口顶面和第二流体的上表面下方的位置处设置有第二组叶轮。
在优选的实施方式中，限制物包括液体不可渗透的底部和外围壁，和至少部分敞开并能够与容器内容积连通的顶面。
本发明的设备可以提供使用全氟化溶剂来回收反应产物的替代方案。这些溶剂的应用确实仍然受到限制，主要是出于成本和环境方面的原因，因为它们有可能对臭氧层产生不利影响。
本发明还涉及用于将至少一种反应物转化为至少一种反应产物并将至少一种反应物与至少一种反应产物分离的方法，其中，所述方法包括下述步骤：
-将所述至少一种反应物供给至具有容器内容积的容器中所包含的第一、第二或第三流体中的一种或多种，所述容器内容积中浸没有限制物，所述限制物提供与所述容器内容积流体连通的限制物内容积，其中所述第一流体具有第一密度ρ1，所述第二流体具有第二密度ρ2，其中ρ1>ρ2，其中所述第一流体与所述第二流体至多是部分混溶的，从而在所述容器内容积中使所述第一流体形成下相，而所述第二流体形成上相，其中所述容器内容积至多部分填充与所述限制物内容积流体连通的第二流体，其中所述限制物包含具有第三密度ρ3的第三流体，其中ρ3>ρ2，从而在限制物内容积中使所述第二流体形成上层，而所述第三流体形成下层，其中所述第三流体与所述第一流体可以是相同的或不同的，其中所述第一、第二流体和第三流体中的至少一种与另外两种不混溶，
-其中，所述第一和第三流体中的至少一种包含第四相，所述第四相为固体或半固体，并且选自能够促进所述至少一种反应物转化为所述反应产物的材料，
-其中，所述至少一种反应物和所述至少一种反应产物对所述第一、第二和第三流体中的至少两种具有不同的亲和力。
因此，优选地对所述第一、第二和第三流体中的一种或多种进行这样方式的搅动，即、促进第一、第二和第三流体之间的传质，同时将第一、第二和第三流体的混合降低到最小。
本发明在下述详细描述、所附附图及其描述中进一步说明。
图1显示了本发明设备的优选实施方式的示意图。
图2显示了实施例4中发生的反应的示意图。
图3显示了实施例1中反应物混合物和萃取缓冲液中反应物BA和反应产物MPPA的浓度变化。
图4显示了实施例2中随着BA向MPPA进行转化，萃取缓冲液中反应物BA和反应产物MPPA的浓度变化。
图5显示了实施例2中，反应产物产率(MPPA产率)以及反应物BA进入萃取缓冲液的损失随反应时间的变化。
从图1和图2可以看出，本发明的设备包括具有容器内容积11的容器10。在容器内容积11中放置有限制物20，该限制物又包括由限制物外周壁28包围的限制物内容积21。内限制物还包括底部27，以及至少部分敞开但在优选实施方式中可以完全敞开的顶面26。因此，限制物内容积21仅沿其顶面26与容器内容积11流体连通。容器内容积11至少部分填充有流体1、2、3，限制物20浸没在其中。容器10可包含一个单独的限制物20。限制物可以位于容器内容积11中的任何位置，但优选在容器内容积横向方向上位于容器内容积11中的中心位置。或者，可以提供两个或多个限制物20，它们可以根据几何规则图案或不根据几何规则图案，在容器内容积11中相邻地放置，彼此保持一定距离。在存在两个或多个限制物20的情况下，两个或多个限制物可以在容器10的高度方向上相对于彼此移动，或者它们可以置于相同的高度。
在容器内容积中，装置30可以用于将运动赋予容器内容积中包含的第一、第二和第三流体中的至少一种。运动被理解为包括本领域技术人员已知使第一、第二和第三流体相中的一个或多个运动的许多方式，例如，旋转、振动、振动、流动、摇摆、摇动、振荡或本领域技术人员认为合适的任何其他类型的运动，或其组合。用于赋予运动的装置可被布置成仅将运动赋予第一、第二或第三流体中的一种，或赋予其中的两种或多种流体。
用于赋予运动的装置优选以这样的方式设计，即、促进容器内容积11中相邻流体1、2之间的传质并促进化合物在第一和第二流体1、2之间的扩散。运动可使第一流体和第二流体混合到一定程度，但是运动优选以这样的方式进行，即、促进一种或多种化合物从一种流体到另一种流体的传质，同时限制相邻流体的混合。类似地，用于赋予运动的装置优选以这样的方式设计，即、促进限制物内容积21中相邻流体2、3之间的传质并促进第二流体2和第三相3之间的传质。运动可使第三和第二流体混合到一定程度，但优选地，混合是有限的。这样，例如，可以促进供应到第二流体2的反应物向第三相3的传质或扩散，所述第三相3包含用于催化反应物转化为所需反应产物的催化剂。此外，还可促进所需反应产物从第三相向第二流体朝着第一流体的转移或扩散，从而促进所需反应产物的分离。
根据本发明的优选实施方式，用于赋予运动的装置包括容器10的垂直延伸轴35，其可经受显著的旋转、振动、摇动等。如图1和2所示，根据本发明的另一优选实施方式，限制物20可安装在垂直轴35上。在优选实施方式中，运动被理解为包括限制物10的旋转，通过旋转轴35。因此，角速度可以变化或者可以设置为恒定值。用于赋予旋转的装置为现有技术众所周知的，并且可以例如包括轴与外部致动器的直接机械连接，或者与外部力场的间接耦合，例如存在于由波动的外部磁场驱动的设备中的铁磁元件。
至少一种反应物和至少一种反应产物的分离性能可以通过各种参数控制，并且例如可以通过改变至少一个限制物的运动速度，限制物在容器内容积中的位置，限制物的大小或其两个或多个的组合来控制。因此，限制物20在容器内容积11中的位置可以是固定的，也可以是可变的，特别是在容器内容积的高度方向和轴35上。改变限制物20的位置将特别允许改变限制物内容积21中包含的第三流体的工作体积，但它也允许改变第一和第二流体的工作体积。通过存在一种或多种能够选择性捕集至少一种反应物或至少一种反应产物的材料，以及两种或多种这类材料的组合，可以进一步改善分离性能。
运动轴35或轴可以设置有其它运动赋予构件，例如一个或多个叶轮31、32或本领域技术人员已知的任何等效装置。运动轴35可包括第一组叶轮31，位于限制物20外部且靠近限制物底部27的位置。运动轴35可以在靠近限制物的开口顶面26且在第二流体的上表面15下方的位置处设置另一第二组叶轮32。如果需要，可以在本领域技术人员认为合适的位置设置额外的叶轮。分离性能可以通过改变转速，叶轮的位置、尺寸和数量来控制。此外，容器内容积内的限制物的位置可以根据各阶段的设想工作体积轻松地改变。
容器内容积11包含具有第一密度ρ1的第一流体1以及具有第二密度ρ2的第二流体2，其中ρ1>ρ2。选择第一和第二流体，使得第一流体1与第二流体2至多部分混溶，从而在容器内容积11中使第一流体1形成下相，而第二流体2形成上相。然而，优选地，第一流体1和第二流体2不混溶。
以这样的方式将限制物浸没于容器内容积中，即、限制物内容积21中包含的第二流体2沿着限制物20的至少部分敞开的上面与容器内容积11中的第二流体2流体连通。限制物可定位成使其内容积21部分填充第二流体2和部分填充第三流体3，或完全填充第三流体3。在限制物内容积中，包含具有第三密度ρ3的第三流体，其中ρ3>ρ2，从而使第二流体2在第三流体3的顶部形成上层，所述第三流体3在限制物内容积21中形成下层。限制物在容器内容积11中的位置，和容器内容积中的第一和第二流体的量将决定限制物内容积21中包含的第三流体3和第二流体2的量。
第三流体3可以包含第三流体3，所述第三流体3经选择使其与第二流体2至多部分地混溶，优选地与所述第二流体2不混溶。第三流体与第一流体1可以相同或不同。第一流体1可以是液体，或两种或多种液体的混合物，或者它可以在其中溶解或分散有一种或多种反应物或一种或多种固体。第二流体2还可以是液体，或两种或多种液体的混合物，或者它可以在其中溶解或分散有一种或多种反应物或一种或多种固体。第三流体3可以是第三液体，或两种或多种液体的混合物，或者它可以在其中溶解或分散有一种或多种反应物或一种或多种固体。混溶是指两种流体可以按所有比例混合，即以任何浓度完全溶解在一起，并以所有比例形成均相溶液。两种流体不混溶意指两种流体的混合物在一定比例下不会形成溶液。
在优选实施方式中，第三流体3包含第四相4，尤其是第四固体构件。固体构件4可以包含多种类型的材料，例如，固定化生物活性材料，例如细胞或其片段，能够促进化学反应的催化剂，能够根据色谱原理进行分离的固定相，能够实现选择性捕集通过流体流运输的一种或多种试剂的吸附剂，多孔或非多孔固体试剂载体，或多孔或非多孔固体反应支持物，其中所述试剂载体或反应支持物可以包含共价或非共价键合试剂，捕集的液体或气体，固定化化学试剂，催化剂，清除剂，反应支持物或捕集吸附剂，或固定化生物材料，例如细胞或其片段，或能够与包含在第一流体中的至少一种反应物反应的任何其它材料。
限制物20可以容纳在其内部限制容积21、第四相或固体或半固体构件4内。第三流体3通常用于保护或隔离第四相4与第二流体2。然而，在一个实施方式中，固体构件4也可能容纳在容器内容积11内。
限制物可以进一步配备有用于提供能量交换、加热、冷却、引入声能或应用电磁辐射或微波辐射的装置，设计为与一个或多个反应限制物连通。
容器10或限制物20之一或两者可进一步配备有用于交换物质的装置，例如供应或供给一种或多种反应物和/或去除产物或副产物。这将允许提供进行特定所需生物或化学反应的条件，或控制、加速或延迟生物或化学反应。在一个实例中，装置可以用于向限制物内容积21供应反应物，并从容器内容积22移除包含一种或多种反应产物的第一流体1。还可设置装置以补充第一流体1并移除第二流体2或第三流体3。
在优选实施方式中，可以设置供应构件，用于将含有两种或多种彼此分离的化合物的混合物供应到第一、第二或第三流体1、2、3之一。然而，优选地，供应构件被布置成将含有两种或多种彼此分离的化合物的混合物供应到第二流体2。根据另一优选实施方式，回收器50可以用于从第一流体1或从第三流体3回收所需反应产物55，但优选地，从第一流体1进行回收。可提供分批回收或以连续模式回收。
本发明的设备和方法可以以连续模式或分批利用。
根据优选实施方式，设置供应构件，用于将至少一种反应物供应到第二流体2。根据另一优选实施方式，回收器50可以用于从第一流体1或从第三流体3(如果反应在第三流体3中进行)回收所需反应产物，所述所需反应产物获自限制物中至少一种反应物的转化。
根据又一优选实施方式，至少一种化合物是至少一种反应物并且包含在第三流体中，例如第三流体3中，转化为反应产物并且反应产物可以从第一流体回收。
由于至少一种反应物的转化在一种流体中进行，并且由于选择至少一种流体使得通过至少一种反应物的转化而获得的反应产物显示出对另一种流体更高的亲和力，可以同时发生至少一种反应物的转化和反应产物的回收。当反应产物起到反应抑制剂的作用时，这一点特别重要，因为可以进行反应产物的连续去除，这将推动反应平衡向反应产物移动。类似地，当反应的联产物或副产物作为反应的抑制剂时，这可能是特别重要的，并且可以进行联产物或副产物的连续去除。这里的一个实例是脂肪酸和醇转化为酯，其中作为副产品产生的水对酯化反应起到抑制剂的作用，并且去除水可使热力学平衡向所需最终产物移动。
从上面可以理解的是，限制物20适合用于进行多种反应或分离，例如生物或化学反应，或物理或化学捕集。
本发明的设备特别适合用于化学和生物技术中的非均相过程，其中固体构件接触流体介质，其含有反应物或其他试剂、样品溶质，和/或由包含在流体介质中的试剂与固体构件的相互作用处理产生的反应产物。本发明设备提供的对流确保了第一和第二流体之间的传质，这是完成反应所必需的。
本发明的方法包括这样的步骤：将包含一种或多种反应物的混合物供给至容器10，所述容器10具有容器内容积11和浸没在所述容器内容积11中的限制物20，所述限制物20提供如上所述的限制物内容积21，并且具有底部27和液体不可渗透的外围壁28，以及至少部分敞开的顶面26，从而使限制物内容积21与容器内容积11流体连通。容器内容积11包含具有第一密度ρ1的第一流体和具有第二密度ρ2的第二流体，其中ρ1>ρ2，并且第一流体1和第二流体2至多是部分可混溶的，但优选的是，在容器内容积11中使第一流体1形成下相，第二流体2形成上相。限制物内容积21部分填充有第二流体2，其与容器内容积11中的第二流体2流体连通。限制物进一步包含具有第三密度ρ3的第三流体3，其中ρ3>ρ2，从而在限制物内容积21中使第二流体形成上层，而第三流体形成下层。第二流体2和第三流体3至多是部分混溶的，但是更优选是不混溶的。
在该方法的第一优选实施方式中，设想了从含有多种溶解的化合物的复杂混合物中分离一种或多种化合物，选择第一流体1和第二流体2、和第三流体3，使得待回收的第一化合物5对第二流体2的亲和力低于对第一流体1的亲和力，然而，复杂溶液的剩余部分对第三流体3的亲和力高于对第二流体2的亲和力。在复杂溶液已经供应给第二流体2并已将运动赋予容器的内容物后，化合物5将倾向于移动到流体1中，从中可以将其回收。如果需要或期望，流体1可以包括用于改善化合物和第一流体相容性的相容剂。由于亲和性差异，本发明的方法允许由复杂混合物分离一种或多种化合物，同时限制夹带复杂混合物的其他化合物和/或溶剂的风险。
在该第一优选实施方式的替代方案中，选择第一和第二流体以及第三流体，从而使化合物5对第二流体2的亲和力低于对第三流体3的亲和力，并且混合物的剩余部分对第一流体具有更高的亲和力。在已经供应给第二流体2并已将运动赋予容器的内容物后，化合物5将倾向于扩散到第三流体3中，从中可以将其回收。如果需要或期望，第三流体3可以包括用于改善化合物和第三流体3相容性的相容剂。
根据又一替代方案，待回收的第一化合物5对第二流体2的亲和力低于对第一流体1的亲和力，第二化合物对第三流体3的亲和力可以高于其对第二流体2和第一流体1的亲和力，而复杂溶液的剩余部分对第二流体2的亲和力高于对第一和第三流体的亲和力。这将允许从复杂混合物分离第一和第二化合物，从而限制从混合物中夹带其它化合物的风险。
显然，上述许多置换是可能的。
在第二实施方式中，设想了混合物中所含化合物5的转化，例如将反应物转化为一种或多种反应产物，可以选择第二流体2和第三流体3，从而使化合物5对第二流体2的亲和力低于对第三流体3的亲和力。第三流体3包含第四相4，例如催化剂或酶或类似物，用于催化化合物5转化为一种或多种所需反应产物。在已经供应给第二流体并已将运动赋予容器的内容物后，化合物5将倾向于扩散到第三流体3中，在第三流体3中其与催化剂或酶接触并转化为所需的反应产物。在这种情况下，选择第三流体3，使得一种或多种反应产物对第三种流体3的亲和力低于对第二流体2的亲和力，而对第二流体2的亲和力又低于对流体1的亲和力。赋予系统的运动将支持来自第三流体的传质，通过第二流体并朝向第一流体。然后，可以从第一流体1回收一种或多种反应产物。为了控制反应产物亲和力，第一流体1可以包含相容剂，或者可以向第一流体1供应相容剂。
根据其它实施方式，第三流体包含将转化为所需反应产物的反应物5。赋予容器10内容物的运动将支持反应物5和催化剂或生物催化剂4之间的接触，并导致反应产物扩散到第二流体2中，之后可从第一流体1中回收，因为与流体1更好的相容性。为了控制反应产物亲和力，第一流体1可以包含相容剂，或者可以向第一流体1供应相容剂。
显然，上述许多置换是可能的。
本领域技术人员通常已知相容剂，并且可例如包括具有特定极性、亲水性或pH缓冲液的溶剂。
本发明在下述实施例中进一步阐述。
实施例1.萃取1-甲基3-苯基丙基手性胺(MPPA)
本发明的设施用于研究苄基丙酮(BA)和MPPA手性胺在由O,O′-双(2-氨基丙基)聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇(PEG-C)、正庚烷和柠檬酸缓冲液组成的三液相体系中的行为。疏水性有机溶剂庚烷(683kg/m3)的密度小于水性柠檬酸和PEG-C亲水性溶液的密度，其不混溶并位于PEG和柠檬酸缓冲溶液之上。进行实验，用PEG-C溶液填充固定在搅拌器轴上的内管状限制物(20)。PEG溶液(第三溶液)的体积为28mL。首先在容器底部填充220mL酸性缓冲液(第一溶液)，然后填充920mL庚烷(含5g BA和5g MPPA)。因此，庚烷溶液与PEG和柠檬酸缓冲溶液流体接触，但可混溶的后述相通过内管状限制物(20)物理分离。在萃取过程中，分析并确定了庚烷和缓冲相中BA、MPPA和PEG的含量。如图3所示，MPPA逐渐累积到缓冲萃取相。操作5小时后，富集得到的缓冲液，MPPA萃取率为71％，而PEG含量很低(9.7％)。在酸缓冲相中未检测到BA。庚烷中间相导致BA富集(20％)(图3)。剩余的BA存在于PEG溶液中，也存在于内管状限制物容积中。
实施例2.手性胺合成的转氨反应并同时原位产物回收(ISPR)
本发明的设施可用于在由PEG-C、正庚烷和柠檬酸缓冲液组成的三液相体系中进行MPPA手性胺的合成和ISPR(一步法)。疏水性有机溶剂庚烷(683kg/m3)的密度小于水性柠檬酸和PEG-C亲水性溶液的密度，其不混溶并位于PEG和柠檬酸缓冲溶液之上。酶促反应发生在限制物内容积中。酶位于底部，被PEG C(聚乙二醇高分子量胺供体)包围。由于PEG-C较重且不溶于庚烷，因此PEG-C优先在酶的顶部形成一层，从而将酶限制在旋转反应器的内管状圆筒的底部。因此，酶被PEG层覆盖和“保护”。酮底物BA(最初溶解在正庚烷中)结合庚烷或从庚烷扩散到PEG C层。酶促反应发生在PEG-C层或酶-PEG-C界面。一旦形成产品胺MPPA，由于分配作用，其通过正庚烷被萃取到柠檬酸缓冲液(水溶液)中。在17天内，形成0.8g的MPPA，其被萃取并因此分离到柠檬酸缓冲液中(图4)。这相当于MPPA产品产率值为15％(图5)。在整个试验过程中，柠檬酸缓冲液中共萃取了极少量未反应的BA底物(图4和图5)。
实施例3.从Suzuki反应中萃取硼酸衍生物
在另一实例中，与过渡金属催化的反应相关，第一流体包含水相，第三流体包含捕集催化剂的低极性溶剂(例如，乙酸乙酯)，而第二流体包含针对产物/试剂的常规溶剂(例如，正庚烷)。因为试剂/产物在低极性溶剂(如乙酸乙酯)中的溶解度可能较低，所以该相中的试剂/产物的浓度较低，因此可能用于大环化，甚至可能是半连续的。
在这类反应中，化学催化剂将被置于限制物内并被PEG覆盖。这个想法是催化剂具有配体，所以其就可以与PEG层形成氢。在PEG层上方将存在非PEG可混溶溶剂(不是正庚烷而是另一种)，并且底部的萃取层是水性的(第一流体)。这种装置可用于从Suzuki反应中萃取硼酸衍生物。
实施例4.(R)-和(S)-胺或醇对映体的合成和分离
使用我们的设备可以将酶动力学拆分反应与合成和分离(R)-和(S)-胺和醇对映体所需的后续脱酰化和分离步骤组合。取决于底物的亲和力，一种对映体的酶动力学拆分可发生在第一流体或第三流体中。假设反应发生在第一流体(也称为源相)中，这类流体可以是水或有机溶剂，如甲醇或甲苯。脂肪酶可以用作生物催化剂。因为形成的手性酯与第二流体流体接触，并且比未反应的对映体更疏水，所以其将优先从源相(可以是流体一或流体三)迁移到疏水的第二流体。可选择庚烷作为第二流体。第二流体与接收相(即酸性水溶液)的接触将进一步提高接收相中反应的对映体的回收和富集，同时酰化剂将分配到第二流体中。

Claims (24)

1.一种用于将至少一种反应物(5)转化为反应产物并将所述至少一种反应物与所述反应产物分离的设备，其中所述设备包括具有容器内容积(11)的容器(10)和浸没在所述容器内容积(11)中的限制物(20)，所述限制物(20)提供与所述容器内容积(11)流体连通的限制物内容积(21)，其中所述容器内容积(11)包含具有第一密度ρ1的第一流体(1)和具有第二密度ρ2的第二流体，其中ρ1>ρ2，从而在容器内容积(11)中使所述第一流体(1)形成下相，而所述第二流体(2)形成上相，其中所述限制物包含具有第三密度ρ3的第三流体(3)，其中ρ3>ρ2，从而在所述限制物内容积(21)中使所述第二流体形成上层，而所述第三流体形成下层，其中所述第三流体可以与所述第一流体(1)相同或不同并与之物理分离，其中所述第一流体、第二流体和第三流体中的至少一种与另外两种至多部分地混溶，但优选不混溶，其中所述至少一种反应物(5)和所述反应产物(6)对所述第一流体、第二流体(2)和第三流体中的至少两种具有不同的亲和力，其中所述第一流体(1)和第三流体(3)中的至少一种含有第四相(4)，所述第四相是固体或半固体的并且选自能够促进所述至少一种反应物转化为所述反应产物的材料。
2.如权利要求1所述的设备，其中，所述第一流体(1)和第三流体(3)至多是部分混溶的，但优选不混溶。
3.如前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述第四相(4)位于容器底部或限制物(20)底部(27)。
4.如权利要求3所述的设备，其中，所述限制物进一步包括液体不可渗透的限制壁。
5.如前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述第四相(4)选自下组：生物活性材料如细胞或其片段，能够促进化学反应的催化活性材料或其组合。
6.如权利要求1-5中任一项所述的设备，其中，所述第四相(4)进一步包括选自下组的一种或多种材料：能根据色谱原理进行分离的固定相，能够实现选择性捕集通过流体流运输的一种或多种试剂的吸附剂，多孔或非多孔固体试剂载体，其中所述试剂载体能包含一种或多种共价或非共价键合试剂，捕集的液体或气体，固定化的化学试剂，清除剂，反应支持物，捕集吸附剂或其组合或两种或两种以上。
7.如前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述至少一种反应物包含在所述第一流体中，并且所述第二和第三流体中的一种或多种包含用于改善所述反应产物与所述第二和/或第三流体相容性的相容剂。
8.如权利要求1-6中任一项所述的设备，其中，所述至少一种反应物包含在所述第三流体中，并且所述第一流体或所述第二流体包含用于改善所述反应产物与所述第一流体或所述第二流体相容性的相容剂。。
9.如前述权利要求中任一项所述的设备，其中，设置用于搅拌所述第一流体(1)、第二流体(2)和第三流体(3)中至少一种的装置(30)。
10.如权利要求9所述的设备，其中，所述用于搅拌(30)所述第一流体(1)、第二流体(2)和第三流体(3)中至少一种的装置用于搅拌所述限制物(20)，优选用于旋转、摇动、摇摆或振荡所述限制物(20)。
11.如权利要求10所述的设备，其中，所述搅拌装置包括第一组可旋转叶轮(31)，其位于所述限制物(20)外部和靠近所述限制物的底部(27)。
12.如权利要求10或11所述的设备，其中，所述搅拌装置包括第二组可旋转叶轮(32)，其位于所述限制物(20)开口顶面和所述第二流体的上表面(15)下。
13.如权利要求11或12所述的设备，其中，所述叶轮(31、32)能以与所述限制物(20)相同的速度或以不同的速度搅拌。
14.如权利要求9-13中任一项所述的设备，其中，搅拌速度是可变的。
15.如前述权利要求中任何一项所述的设备，其中，所述反应容器(10)垂直方向上的所述限制物(20)的位置是可变的。
16.如前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述第一、第二和第三流体中的一种或多种包括能够选择性捕集所述至少一种反应物或反应产物的材料，和两种或多种这类材料的组合。
17.如前述任何一项权利要求所述的设备，其中，所述限制物包括底部和液体不可渗透的外周壁，和至少部分敞开并能够与所述容器内容积连通的顶面。
18.一种用于将至少一种反应物(5)转化为至少一种反应产物并将所述至少一种反应物与所述至少一种反应产物分离的方法，其中，所述方法包括下述步骤：
-将所述至少一种反应物供给至容器(10)中包含的第一、第二或第三流体中的一种或多种，所述容器(10)具有容器内容积(11)，所述容器内容积(11)中浸没有限制物(20)，所述限制物(20)提供与所述容器内容积(11)流体连通的限制物内容积(21)，其中所述第一流体(1)具有第一密度ρ1，而所述第二流体具有第二密度ρ2，其中ρ1>ρ2，其中所述第一流体(1)与所述第二流体(2)至多是部分混溶的，从而在所述容器内容积(11)中使所述第一流体(1)形成下相，而所述第二流体(2)形成上相，其中所述容器内容积(11)至多部分填充与所述限制物内容积(21)流体连通的第二流体(2)，其中所述限制物包含具有第三密度ρ3的第三流体(3)，其中ρ3>ρ2，从而在限制物内容积(21)中使所述第二流体形成上层，而所述第三流体形成下层，其中所述第三流体(3)与所述第一流体(1)可以是相同的或不同的，其中所述第一、第二流体和第三流体中的至少一种与另外两种不混溶，
-其中，所述第一和第三流体中的至少一种包含第四相，所述第四相为固体或半固体，并且选自能够促进所述至少一种反应物转化为所述反应产物的材料，
-其中，所述至少一种反应物和所述至少一种反应产物对所述第一、第二和第三流体中的至少两种具有不同的亲和力。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述第一、第二或第三流体中的至少一种经历搅拌。
20.如权利要求19所述的方法，其中，以下述方式进行搅拌，即、促进所述第一、第二和第三种流体之间的转移，同时使所述第一、第二和第三种流体的混合降至最低。
21.如权利要求18-20中任一项所述的方法，其中，所述第四相(4)选自下组：催化剂，包含负载在载体材料上的催化活性材料的催化剂或能够将反应物转化为所需反应产物的固定化生物实体。
22.如权利要求18-21中任一项所述的方法，其中，将所述至少一种反应物供应给所述第二流体，其中所述反应物与所述第一流体的相容性高于与所述第二流体的相容性，其中所述至少一种反应物在所述第一流体中经历反应，以形成至少一种反应产物，其中所述至少一种反应产物与所述第三流体的相容性高于与所述第一和第二流体的相容性，并且其中所述反应产物回收自所述第三流体。
23.如权利要求18-21中任一项所述的方法，其中，所述至少一种反应物供给至所述第二流体，其中所述至少一种反应物与所述第三流体的相容性高于与所述第二流体的相容性，其中所述至少一种反应物在所述第三流体中经历反应，以形成所述至少一种反应产物，其中所述至少一种反应产物与所述第一流体的相容性高于与所述第二和第三流体的相容性，并且其中所述至少一种反应产物回收自所述第一流体。
24.如权利要求18-23中任一项所述的方法，其中，过量供应所述至少一种反应物。
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