CN101298425B - 一种对乙酰氨基苯酚的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种对乙酰氨基苯酚的制备工艺，该工艺是将苯酚、盐酸羟胺、乙酸、多聚磷酸以1∶0.85∶3.0∶8.5～1∶0.96∶4.1∶9.6的质量比加入到反应器中，密封反应器，在75～85℃的油浴中常压、恒温回流反应3.0～5.2h，冷却至20～30℃，向反应器中加入混合物质体积10～15倍的冰水，用氨水调pH至3.5～4.5；向反应器中通入氮气置换空气，加入苯酚质量1～2倍的亚硫酸氢钠，然后密封反应器，在110～132℃的油浴中继续常压、恒温反应5.0～7.2h，冷却，减压蒸干溶剂水，再用丙酮洗涤，滤出磷氨盐，合并滤液，蒸干并回收丙酮得粗品，用水重结晶得对乙酰氨基苯酚白色晶体。本发明以苯酚、冰醋酸、盐酸羟胺为原料，以多聚磷酸为催化剂，采用一锅法制备对乙酰氨基苯酚，工艺简单，反应条件温和，生产成本低，绿色环保。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及一种化学药品乙酰氨基苯酚的制备工艺，尤其涉及一种以苯酚、冰醋酸、盐酸羟胺为原料，以多聚磷酸为催化剂，制备对乙酰氨基苯酚的工艺。
背景技术
对乙酰氨基苯酚(APAP)，又名扑热息痛，因其解热镇痛效果较好，作用迅速而持久，对人体副作用小，极少有过敏反应等优点，正逐步取代以往的解热镇痛药(如阿司匹林等)，成为世界医药市场首选解热镇痛药。对乙酰氨基苯酚除了是优良的解热镇痛药之外，还是多种其它药物的合成中间体。如用来合成新型祛痰药盐酸氨溴索，镇痛药丙帕他莫等。
迄今为止，APAP的合成方法一般分为一步合成法和二步合成法。其中催化加氢一步合成APAP是较好的合成工艺，但其采用的Pt、Pd等催化剂价格昂贵，这无疑提高了对乙酰氨基苯酚的生产成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、成本低、产率高的制备对乙酰氨基苯酚的工艺。
本发明制备对乙酰氨基苯酚的工艺，是以苯酚、冰醋酸、盐酸羟胺为原料，以多聚磷酸为催化剂，采用一锅法制备对乙酰氨基苯酚。
本发明制备对乙酰氨基苯酚的具体工艺过程是：将苯酚、盐酸羟胺、乙酸、多聚磷酸以1∶0.85∶3.0∶8.5～1∶0.96∶4.1∶9.6的质量比加入到反应器中，密封反应器，在80℃的油浴中常压、恒温回流反应3.0～5.2h，冷却至20～30℃，向反应器中混合物质体积10～15倍的冰水，用氨水调pH至3.5～4.5；向反应器中通入氮气置换空气，加入苯酚质量1.7倍的亚硫酸氢钠，然后密封反应器，在110～132℃的油浴中继续常压、恒温反应5.0～7.2h，冷却，减压蒸干溶剂水，再用丙酮洗涤，滤出磷氨盐，合并滤液，蒸干并回收丙酮得粗品，用水重结晶得对乙酰氨基苯酚白色晶体。
其合成路线如下：
其反应机理为：首先在PPA催化下，苯酚与过量的冰乙酸发生酯化反应生成乙酸苯酯(1)，乙酸苯酯发生Fries重排反应生成对羟基苯乙酮(2)；然后对羟基苯乙酮和盐酸羟胺发生肟化反应生成对羟基苯乙酮肟(3)，对羟基苯乙酮肟(3)部分发生Beckmann重排反应生成对乙酰氨基苯酚(4)，同时部分的对羟基苯乙酮肟(3)和对乙酰氨基苯酚(4)与剩余的少量冰乙酸发生酯化反应分别生成了对乙酰氨基苯酚的乙酸苯酚酯(5)和对羟基苯乙酮肟的乙酸苯酚酯(6)；接着对乙酰氨基苯酚的乙酸苯酚酯(5)和对羟基苯乙酮肟的乙酸苯酚酯(6)发生酸性水解脱掉乙酰酯基，同时对羟基苯乙酮肟(3)进一步发生Beckmann重排反应，最终都生成了对乙酰胺基苯酚(4)。
下面通过单因素分析和均匀实验得到了其最佳工艺条件。
1、多聚磷酸(PPA)与苯酚的质量比对APAP产率的影响
在其它反应条件不变的情况下，改变多聚磷酸(PPA)用量，结果见表1。
表1PPA与苯酚的质量比对APAP产率的影响
| PPA/苯酚 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| 产率％ | 38 | 62 | 65 | 63 | 60 |
由表1可知，产品产率随原料质量比的增加而增加，在质量比为9∶1左右时产率达到最大值，继续增加PPA的用量，可能副反应增加，收率有所下降，所以PAP与苯酚质量比在9∶1左右时产率最高。
2、冰乙酸与苯酚的质量比对APAP产率的影响
在其它反应条件不变的情况下，改变冰乙酸用量，结果见表2。
表2冰乙酸与苯酚的质量比对APAP产率的影响
| 冰乙酸/苯酚 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 产率％ | 32 | 60 | 65 | 64 | 62 |
由表2可知，产品产率随原料质量比的增加而增加，在质量比为4∶1左右时产率达到最大值，继续增加冰乙酸的用量，可能副反应增加，产率有所下降，所以冰醋酸与苯酚的质量比在4∶1左右时产率最高。
3、盐酸羟胺与苯酚的质量比对APAP产率的影响
在其它反应条件不变的情况下，改变盐酸羟胺用量，结果见表3。
表3盐酸羟胺与苯酚的质量比对APAP产率的影响
| 盐酸羟胺/苯酚 | 0.6 | 0.7 | 0.8 | 0.9 | 1.0 |
| 产率％ | 45 | 53 | 63 | 66 | 64 |
由表3可知，产品产率随原料质量比的增加而增加，在质量比为0.9∶1左右时产率达到最大值，继续增加盐酸羟胺的用量，可能副反应增加，产率有所下降，所以盐酸羟胺与苯酚质量比在0.9∶1左右时产率最高。
4、第一段反应温度对APAP产率的影响
在其它反应条件不变的情况下，改变第一段反应温度，结果见表4。
表4第一段反应温度对APAP产率的影响
| T1/℃ | 60 | 70 | 80 | 90 | 100 |
| 产率/％ | 13 | 37 | 67 | 50 | 20 |
由表4可知，第一段反应温度在80℃时产率达到最大值67％，这可能是因为当温度较高时副反应增加，当温度较低时反应速度较慢，反应较不完全，所以收率都比80℃时低。
5、第一段反应时间对APAP产率的影响
在其它反应条件不变的情况下，改变第一段反应时间，结果见表5。
表5第一段反应时间对APAP产率的影响
| t1/h | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 产率/％ | 55 | 63 | 68 | 65 | 62 |
由表5可知，第一段反应时间在时4h左右时产率达到最大值68％，这可能是因为当第一段反应时间较长时副反应增加，当第一段反应时间较短时反应不完全，所以产率在4h时左右时产率达到最大。
6、第二段反应温度对APAP产率的影响
在其它反应条件不变的情况下，改变第二段反应温度，结果见表6。
表6第二段反应温度对APAP产率的影响
| T2/℃ | 90 | 100 | 110 | 120 | 130 |
| 产率/％ | 54 | 58 | 66 | 69 | 67 |
由表6可知，第二段反应温度在120℃时产率达到最大值69％，这可能是因为当温度较高时副反应增加，当温度较低时反应速度较慢，反应较不完全，所以产率在120℃左右时最高。
7、第二段反应时间对APAP产率的影响
在其它反应条件不变的情况下，改变第二段反应时间，结果见表7。
表7第二段反应时间对APAP产率的影响
| t2/h | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 产率/％ | 55 | 60 | 65 | 68 | 69 |
由表7可知，第二段反应时间在时6h以后时产率达到最大值68％，这可能是因为当第一段反应时间较长时副反应增加，当第一段反应时间较短时反应不完全，所以产率在6h左右时产率达到最高。
8、第二段反应的pH值对APAP产率的影响
在其它反应条件不变的情况下，改变第二段反应温度，结果见表8。
表8第二段反应的pH值对APAP产率的影响
| pH | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 产率/％ | 48 | 58 | 68 | 53 | 41 |
由表8可知，在第二段反应的pH值等于4产率达到最大值68％，这可能是因为当pH值大于或小4时，副反应增加，所以产率在pH值等于4时产率达到最高。
9、最佳反应条件的确定
固定苯酚1.0g、第一段反应温度T1＝80℃、第二段反应溶液pH＝4、亚硫酸氢钠1.7g的情况下，选择冰乙酸用量(g)、盐酸羟胺用量(g)、多聚磷酸(PPA)用量(g)、第二段反应温度(℃)、第一段反应时间(h)、第二段反应时间(h)为因素，参照以上初步试验结果，选取合适的12个水平，进行均匀实验，其结果如下表9，10。
表9均匀实验因素水平表
| 水平 | PPA/g | 冰乙酸/g | 盐酸羟胺/g | t1/h | t2/h | T2/℃ |
| 1 | 8.5 | 3.0 | 0.85 | 3.0 | 5.0 | 110 |
| 2 | 8.6 | 3.1 | 0.86 | 3.2 | 5.2 | 112 |
| 3 | 8.7 | 3.2 | 0.87 | 3.4 | 5.4 | 114 |
| 4 | 8.8 | 3.3 | 0.88 | 3.6 | 5.6 | 116 |
| 5 | 8.9 | 3.4 | 0.89 | 3.8 | 5.8 | 118 |
| 6 | 9.0 | 3.5 | 0.90 | 4.0 | 6.0 | 120 |
| 7 | 9.1 | 3.6 | 0.91 | 4.2 | 6.2 | 122 |
| 8 | 9.2 | 3.7 | 0.92 | 4.4 | 6.4 | 124 |
| 9 | 9.3 | 3.8 | 0.93 | 4.6 | 6.6 | 126 |
| 10 | 9.4 | 3.9 | 0.94 | 4.8 | 6.8 | 128 |
| 11 | 9.5 | 4.0 | 0.95 | 5.0 | 7.0 | 130 |
| 12 | 9.6 | 4.1 | 0.96 | 5.2 | 7.2 | 132 |
表10均匀实验方案及结果
| 试号 | PPA/g | 冰乙酸/g | 盐酸羟胺/g | t1/h | t2/h | T2/℃ | 产率(％) |
| 1 | 1 | 2 | 6 | 8 | 9 | 10 | 63.86 |
| 2 | 2 | 4 | 12 | 3 | 5 | 7 | 72.69 |
| 3 | 3 | 6 | 5 | 11 | 1 | 4 | 70.34 |
| 4 | 4 | 8 | 11 | 6 | 10 | 1 | 71.08 |
| 5 | 5 | 10 | 4 | 1 | 6 | 11 | 72.15 |
| 6 | 6 | 12 | 10 | 9 | 2 | 8 | 69.14 |
| 7 | 7 | 1 | 3 | 4 | 11 | 5 | 72.18 |
| 8 | 8 | 3 | 9 | 12 | 7 | 2 | 75.49 |
| 9 | 9 | 5 | 2 | 7 | 3 | 12 | 75.10 |
| 10 | 10 | 7 | 8 | 2 | 12 | 9 | 73.40 |
| 11 | 11 | 9 | 1 | 10 | 8 | 6 | 75.11 |
| 12 | 12 | 11 | 7 | 5 | 4 | 3 | 73.90 |
由表9，10可知，以苯酚为原料一锅法合成对乙酰氨基苯酚的最佳工艺条件为：PPA与苯酚质量比9.2∶1，冰乙酸与苯酚质量比3.2∶1；盐酸羟胺与苯酚质量比0.93∶1；第一段反应时间5.2h，反应温度80℃；第二段反应时间6.2h，第二段反应温度112℃，反应pH值等于4。在此条件下，以原料苯酚计算的总产率为75.49％。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、以苯酚、冰醋酸、盐酸羟胺为原料，以多聚磷酸为催化剂，采用一锅法制备对乙酰氨基苯酚，工艺简单，反应条件温和，生产成本低。
2、以亚硫酸氢钠为第二段反应的抗氧剂，能有效地抑制副反应的发生。
3、溶剂水和丙酮经简单蒸馏和冷凝后可以完全回收，可以重复使用。
4、本发明在合成对乙酰氨基酚的过程中，用氨水调pH，回收的磷氨盐可用作化肥，整个工艺无三废排出，是绿色工艺。
具体实施方式
于300ml三口圆底烧瓶加入1.0g苯酚，0.93g盐酸羟胺，3.2g乙酸和9.2g多聚磷酸，并密封反应器在80℃的油浴中反应5.2h，稍冷却，加入约100ml冰水，用氨水调pH＝4，向三口圆底烧瓶中通入氮气置换空气3次，加入1.0g亚硫酸氢钠，然后密封反应器，在112℃的油浴中继续回流6.2h，冷却，减压蒸干溶剂水，用(40×3)ml丙酮洗涤3次，滤出磷氨盐，并回收用作化肥，合并滤液，蒸干溶剂即得粗品，用水重结晶得白色晶体，以原料苯酚计算的总产率为75.49％。1HMNR(400MHz，d6-DMSO)δ：9.64(s，1H，NH)，9.14(s，1H，OH)，7.30-7.33(m，1H，Ar-H)，6.64-6.67(m，1H，Ar-H)，1.96(s，3H，CH3)。
Claims (2)
1.一种对乙酰氨基苯酚的制备工艺，其特征在于：将苯酚、盐酸羟胺、乙酸、多聚磷酸以1∶0.93∶3.2∶9.2的质量比加入到反应器中，密封反应器，在80℃的油浴中常压、恒温回流反应5.2h，冷却至20～30℃，向反应器中加入混合物质体积10～15倍的冰水，用氨水调pH至4；向反应器中通入氮气置换空气，加入苯酚质量1.7倍的亚硫酸氢钠，然后密封反应器，在112℃的油浴中继续常压、恒温反应6.2h，冷却，减压蒸干溶剂水，再用丙酮洗涤，滤出磷氨盐，合并滤液，蒸干并回收丙酮得粗品，用水重结晶得对乙酰氨基苯酚白色晶体。
2.如权利要求1所述对乙酰氨基苯酚的制备工艺，其特征在于：所述油浴为甲基硅油。
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