CN101293904B

CN101293904B - 一种新的化合物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN101293904B
Application number: CN2007100978989A
Authority: CN
Inventors: 史关正; 张振杰; 海丽娜; 蒯玉花; 赵婵
Original assignee: Shandong Zhendong Pharmaceutical Co Ltd; BEIJING ZHENDONG GUANGMING PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Current assignee: Beijing Zhendong Guangming Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd.; Shandong Zhendong Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2007-04-24
Filing date: 2007-04-24
Publication date: 2010-12-01
Anticipated expiration: 2027-04-24
Also published as: CN101293904A

Abstract

本发明公开了一种新的化合物及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物及其作用、用途。以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物和药用组合物在治疗肿瘤、肿瘤疼痛和提高免疫力方面的应用。

Description

一种新的化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种新的化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗肿瘤、肿瘤疼痛和提高免疫力方面的应用。

背景技术

白土苓是百合科肖菝葜属植物短柱肖菝葜Heterosmilax yunnansis Gagnep、华肖菝葜Heterosmilax chinensis Wang的干燥块茎，性甘、淡，平，具有清热除湿，解毒之功能。临床用于杨梅毒疱，筋骨挛痛，瘰疠痛肿，钩端螺旋体病。收载于四川、贵州、湖南省中药材标准。

关于白土苓的化学成分研究很少，只有关于白土苓脂溶性成分的研究报道。对其水溶性提取物进行了化学成分的研究，获得了一种具有生物活性的单一化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的化合物。

本发明的另一目的是提供一中从百合科肖菝葜属植物中提取本化合物的方法。

本发明的进一步的目的是提供一种治疗肿瘤、肿瘤疼痛和提高免疫力的药物组合物。

本发明的另一目的是提供上述化合物在制备治疗肿瘤、肿瘤疼痛和提高免疫力的药物方面的用途。

本发明化合物的化学结构式为：

本发明化合物是由肖菝葜属植物中提取得到的，该方法包括以下步骤：

(1)首先将中药白土苓加水煎煮或超声的方法制备成水溶性提取物；

(2)将水溶性提取物经大孔树脂柱层析，用水洗脱；

(3)水洗脱馏份用HPLC检测，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.2％磷酸：乙腈(193：7)为流动相，流速0.6ml/min；检测波长215nm。合并Rt＝10-11min的流份，减压蒸干，得粗品；

(4)将粗品用甲醇洗涤至甲醇液无色，过滤，减压干燥。将减压干燥物用丙酮-水重结晶得无色片状结晶。

上述步骤中的水溶性提取物是将白土苓用水提取的溶液。所述的大孔树脂可采用HPD-100型大孔树脂、D101型大孔树脂或AB-8型大孔树脂。

本发明针对白土苓成分复杂、质量控制难的问题，经过提取、分离和纯化，从中药白土苓水提取物中获得一种具有生物活性的单一成分，质量控制方法简便，药理作用机制确切的本发明化合物。目标化合物为白色晶体，纯度达98％以上，经现代波谱学鉴定，其结构为一双糖苷。药理试验表明，以该本发明化合物为活性组份的药物组合物在抗肿瘤、提高机体免疫力、升高白细胞计数、抗炎镇痛中有较好的作用。与苦参配伍，对治疗肿瘤疼痛、出血等作用强于白土苓总提取物、白土苓有效部位，可作为与苦参药材配伍的中药新药的原料药。

本发明人还发现本化合物的毒性很低。

本发明的药物组合物含有治疗有效量的本化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。

本发明的化合物和药物组合物可用于制备治疗肿瘤、肿瘤疼痛和提高免疫力的药物。

上述药物上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬质酸钙和镁、和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入辅剂如调味剂等。

本发明化合物可以组合物的行式通过注射、口服、介入等方式施用于需要这种治疗的患者。用于注射时可制备成水针剂、冻干粉针剂。用于口服是，可将其制成常规的固体制剂如片剂、颗粒剂、胶囊剂等。可以与明胶或乙基纤维素制备成微球用于介入治疗。

本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

本发明药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含量比为0.5-95％的活性成分。

本发明化合物物的使用剂量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度不同而变化，其日用量为0.05-1.0mg/kg体重，优选0.07-0.2mg/kg体重。可以一次或多次使用。

具体实时方式

下面实施例可以使本专业人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

本发明化合物的制备

干燥白土苓药材2Kg，粉碎至粗粉。加水超声(33KHz)提取两次，每次30min，加水量为6倍、4倍。提取液粗滤后离心(4000r/min)得澄清液。过大孔树脂HPD-100，柱弃高比为1：10，流速1BV/h(指每小时1个树脂柱体积)，用水以2BV/h洗脱。洗脱物用HPLC检测，合并目标馏份，减压(60℃，-0.09Mpa)蒸干，得粗品。将粗品用甲醇洗涤至甲醇液无色，过滤，减压干燥。将减压干燥物用丙酮：水(1：1)进行溶解，滤过得澄清液。逐渐增加丙酮比例至2：1～5：1，滤过得澄清液。将丙酮比例加大至10：1，静置过夜，析出结晶，过滤，用丙酮洗涤得无色片状结晶2.0g。纯度：98.8％(归一化法)

化合物为无色片状结晶(丙酮)，熔点：222～224℃，易溶于水，易溶于水，几乎不溶于甲醇，乙醇，丙酮。

HPLC检测方法：色谱条件以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.2％磷酸：乙腈(193：7)为流动相，流速0.6ml/min；检测波长215nm；分离度大于1.5，理论板数按本发明化合物色谱峰计，不少于2000。

测定方法取水洗脱馏份，过滤，精密吸取20μl注入高效液相仪，记录色谱图。

结构测定仪器：Electrothermal8100型熔点测定仪；INOVA-500型核磁共振仪，TMS内标，测试用溶剂：D₂O；日本MAC DIP-2030K单晶X射线衍射仪

ESI/TOF给出化合物分子式为C₁₄H₂₄O₁₂，ESI/MS给出分子离子峰，385.5[M+H]⁺，407.5[M+Na]⁺，423.5[M+K]⁺。

晶体学参数：C₁₄H₂₄O₁₂，计算分子量384.33，单斜晶系，空间群为P2₁，晶胞参数：a＝8.321(1)，b＝10.415(1)，c＝10.435(1)，β＝106.383(5)°。晶胞体积

晶胞内分子数Z＝2。晶体密度1.471g/cm³。晶体大小为0.01*0.03*0.90mm。

表1：化合物¹³C-NMR、¹H-NMR、HMBC及已知糖¹³C-NMR、¹H-NMR信号

编号	¹³C信号	¹H信号	已知糖 ¹³C信号	已知糖 ¹H信号	HMBC
						1	75.78	3.33(1H，m)	75.1	3.26	C-1→H-2，H-5
2	78.48	3.48(1H，m)	76.9	3.49	C-2→H-1，H-3，H-4，H-5
						3	72.02	3.67(1H，m)	70.3	3.58	C-3→H-1，H-4
4	67.99	3.99(1H，q，J＝5，11.5Hz，H-4a)3.38(1H，m，H-4b)	66.3	3.36，4.00	C-4→H-2，H-5，H-7
						5	106.44	4.47(1H，d，J＝8Hz)	97.6	4.65	C-5→H-1，H-2，H-4，H-6
6	71.48	3.88(1H，q，J＝6，12Hz，H-6a)4.20(1H，s，H-6b)	61.5		C-6→H-5，H-7
						7	77.92	3.63(1H，m7)	76.6		C-7→H-6，H-11
8	72.14	3.54(1H，m)	70.3		C-8→H-9，H-7，H-6
						9	78.38	3.54(1H，m)	76.4		C-9→H-11，H-9
10	75.69	3.43(1H，m)	74.8		C-10→H-11，H-9
						11	104.10	4.70(1H，d，J＝7.5Hz)	96.5	4.70	C-11→H-10，H-12，H-7
12	85.71	5.25(1H，dd，J＝1.5，15Hz，H-12a)5.17(1H，dd，J＝1.5，15Hz，H-12b)			C-12→H-11
						13
14	59.46	4.17(1H，s，-CH<sub>3</sub>)

从DEPT谱中可以看到分子中有1个CH₃，3个CH₂，9个CH。由¹H-NMR、¹³C-NMR谱可以推测化合物为一双糖结构。在¹H-NMR谱中，根据δ4.47(1H，d，J＝8Hz)与δ4.70(1H，d，J＝7.5Hz)2个质子的化学位移、裂分情况及耦合常数可以推知2个质子分别为2个端基碳质子。δ4.17为一单峰，积分给出为3个质子，由此可以推知δ4.17为一甲基单峰，且与该甲基相连的碳上没有氢。其δ值较高为4.17表明该氢处于强电负性基团的去屏蔽作用下。δ5.25(1H，dd，J＝1.5，15Hz)、5.17(1H，dd，J＝1.5，15Hz)由积分曲线可知分别对应1个氢，二质子为一对同碳偕偶，伴有偶合常数为1.5Hz的远程偶合，而且此碳与两个吸电子原子或基团相连。在¹³C-NMR谱中，给出13个碳的信息，其中δ106.44与δ104.10分别为2个糖的端基碳。δ59.45为一甲基碳，由其位移59.45可以推知该碳与强电负性基团相连。δ85.08给出的碳信号位移处与较低场，表明与强电负性基团相连，与O-C-O中碳信号一致。

在HSQC谱中，端基碳δ106.44与端基质子δ4.47(1H，d，J＝8Hz)有明显相关点。在HMBC谱中端基碳δ106.44与δ3.99、3.48、3.38、3.33四个质子有相关，从高场的δ3.33出发可以找到与之相关的碳δ78.48。在HMBC谱中δ75.78与δ3.48、4.47远程相关，δ72.02与δ3.38、3.99、3.33远程相关，可推知δ75.78为1位C，δ72.02为3位C，δ3.48为2位C上质子，δ3.99、3.38为4位C上质子。由δ4.47(1H，d，J＝7.5Hz)偶合常数及化学位移可以确定糖为β-构型。同时在¹H-¹H COSY谱中，δ4.47与δ3.33³J偶合，δ3.99与δ3.67³J偶合，δ3.99与δ3.38³J偶合，说明糖上各质子的位置。该糖信号与β-D-吡喃木糖残基数据基本一致。可以推知其中一个糖残基为β-D-吡喃木糖。

在HSQC谱中，端基碳δ104.10与δ4.70(1H，d，J＝7.5Hz)明显相关。在HMBC谱中端基碳δ104.10与δ3.43、3.63质子有相关。δ72.14余δ3.63、3.54、4.20远程相关，δ78.38与δ4.70、3.63远程相关，δ75.69与δ4.70、3.54远程相关，可推知δ72.14为8位C，δ78.38为9位C，δ75.69为10位C，δ3.63为7位C上质子。由δ4.70(1H，d，J＝8Hz)偶合常数及化学位移可以确定糖为β-构型。同时在¹H-¹H COSY谱中，δ4.70与δ3.43³J偶合，δ4.20与δ3.88³J偶合，δ3.88与δ3.63³J偶合，δ3.63与δ3.54³J偶合，说明了糖上各质子的位置。该糖信号与β-D-吡喃葡萄糖残基数据基本一致。可以推知另一个糖为β-D-吡喃葡萄糖。

在HMBC谱中δ106.44与δ3.88、4.20远程相关，同时从各碳的化学位移向低场位移情况可以说明木糖与葡萄糖为1→6成苷键。δ85.08与δ4.70相关，表明δ85.08与葡萄糖端基碳上羟基相连，为12位C。由积分曲线知δ5.25、5.17对应两个氢，¹H-¹H COSY谱中δ5.25只与δ5.17相互偶合，为一对同碳偕偶，表明无邻碳氢，由其化学位移δ5.25、5.17可知连接有强电负性的杂原子，若单与O连接化学位移不可能高达5.25、5.17，因此推测结构中有酯键的存在，该CH₂另一侧与酯键相连。CH₃为单峰，表明其无邻碳氢，处于端基，其δ值较高为4.17表明该氢处于强电负性基团的去屏蔽作用下。又由于¹H-¹H COSY谱中δ5.25、5.17与δ4.17有远程耦合，推测CH₃与酯键的另一端相连。酯键结构的存在在单晶X射线衍射结果中得到验证。

Figure DEST_PATH_G07197898920080228D000051

化合物单晶衍射化学结构式

Figure DEST_PATH_G07197898920080228D000052

主要H-H偶合相关关系化学结构式

Figure DEST_PATH_G07197898920080228D000053

主要远程相关关系化学结构式

从丙酮重结晶晶体用于X射线衍射分析，导出了化合物的两个糖的构象，并证实了酯键的存在。

表2：单晶X射线衍射分析化合物原子坐标参数及等价温度因子

综上所述，最终确定该化合物是：

[(3，4，5-trihydroxy-6-[(3，4，5-trihydroxytetrahydro-2H-2-pyr-any)oxy]methyltetrahydro-2H-2-pyranyl)oxy]methyl acetate，通过检索CA，确定该化合物为一本发明化合物。

附图(见说明书附图)

附图1本发明化合物HPLC图谱

附图2本发明化合物¹H-NMR图谱

附图3本发明化合物¹³C-NMR图谱

附图4本发明化合物DEPT图谱

附图5本发明化合物HSQC图谱

附图6本发明化合物HMBC图谱

附图7本发明化合物MS图谱

附图8本发明化合物单晶衍射图谱

实施例2本发明化合物的急性毒性试验

根据预试结果，取60只小鼠，随机分成6组，每组10只。其中1组小鼠用于腹腔注射给药途径，一次性腹腔注射2000mg/kg本发明化合物；另5组小鼠用于静脉注射给药途径，各组的药物浓度分别为400、344.8、297.3、256.3、221mg/kg，一次性静脉注射给药。连续观察两周，逐日观察动物的毒性反应和死亡情况。用Bliss法计算LD₅₀。

腹腔注射给药途径：2000mg/kg本发明化合物腹腔注射给药，10只动物无1只死亡。结果得出本发明化合物腹腔注射给药的LD₅₀>2000mg/kg。

如下表3所示，本发明化合物在静脉注射给药10分钟后小鼠出现呼吸加快，兴奋，跳跃等不同程度的毒性反应，继而出现死亡，动物死亡时间都在药后2h内；存活动物于给药4h后症状逐渐减轻并恢复正常。对死亡动物进行解剖，肉眼观察，各主要脏器均未见异常。

表3本发明化合物静脉注射给药急性毒性试验结果

本发明化合物腹腔注射给药小鼠的LD₅₀>2000mg/kg。

本发明化合物静脉注射给药小鼠的LD₅₀为324.86mg/kg，95％可信限为301.30～350.27mg/kg。

实施例3本发明化合物的抗肿瘤作用

小鼠50只，体重18～22g，雌雄各半。每只小鼠右腋皮下无菌接种S₁₈₀细胞悬液(5×10⁶个/ml)0.2ml，接种后次日按体重随机分成5组，10只/组。实验设模型对照组，阳性对照组(CY30mg/kg)，3个给药组(20，40，80mg/kg本发明化合物)。各组动物均于接种后24h开始给药，模型对照组每天腹腔注射生理盐水0.2ml/10g体重，连续12天；阳性对照组隔日腹腔注射CY1次，共6次；3个给药组每天腹腔注射给药，连续给药12天。各组小鼠于末次药后24h称重、处死小鼠剥离瘤体称重。计算各组动物的平均瘤重及抑瘤百分率。按以下公式计算各组动物抑瘤率：抑瘤率(％)＝(C—T)/C×100％(T＝给药组瘤重，C＝模型对照组瘤重)。

如下表4所示，本发明化合物20，40，80mg/kg腹腔注射可明显抑制小鼠S₁₈₀移植性肿瘤的生长(与模型组比较P<0.05)。

表4本发明化合物对S₁₈₀荷瘤小鼠瘤重和抑瘤率的影响

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	体重(g)	平均瘤重(g)	抑瘤率(％)
						模型对照	-	10	29.95±2.58	2.02±0.45	-
CY	-	10	28.33±2.35	0.65±0.22	67.82
						药物	20	10	28.48±1.56	1.41±0.36<sup>*</sup>	30.20
药物	40	10	27.61±3.72	1.18±0.24<sup>*</sup>	41.58
						药物	80	10	28.24±2.5	1.07±0.18<sup>*</sup>	47.03

与模型对照组比较，^*P<0.05.

本发明化合物对S₁₈₀移植性肿瘤具有明显的抑制作用。

实施例4本发明化合物免疫增强作用和升白细胞作用的研究

4.1对小鼠脾脏淋巴细胞增殖的影响

颈椎脱臼处死小鼠，无菌取出小鼠脾脏，置RPMI1640完全培养基中剪碎、研磨，经180目筛网过滤得单细胞悬液，调整细胞数至1×10⁶/ml。将细胞悬液加入96孔灭菌细胞培养板中，每孔100μl；实验设空白对照组(加100μl RPMI1640完全培养基)，LPS组(加LPS100μl，终浓度为12.5μg/ml)，3个给药组(10，20，40μg/ml药物+12.5μg/m LPS)，每个组4个复孔，每孔终体积200μl。混匀后置5％CO2培养箱内37℃培养70h后加入MTT(5mg/ml)20μl/孔，继续培养4h后1500rpm离心10min，弃上清，每孔加入DMSO100μl，震荡5min，用酶标仪在570nm测OD值，计算4孔均值。

表5本发明化合物对小鼠脾脏淋巴细胞增殖的影响

与空白对照组比较，^△△△P<0.001；与LPS组比较，^*P<0.05，^**P<0.01，^***P<0.001.

如表5所述，本化合物与空白对照组相比，10，20和40μg/ml浓度在LPS协同作用下，能显著促进淋巴细胞的增殖，但无明显的剂量依赖性。

4.2对巨噬细胞吞噬功能的影响

小鼠40只，体重18～22g，雌雄各半，随机分成4组，10只/组。实验设空白对照组，环磷酰胺(CY)组，2个给药组(100，200mg/kg药物+CY)。空白对照组和CY组连续16天灌胃蒸馏水，每天1次；给药组连续16天灌胃给药，每天1次；除空白对照组外，CY组和给药组于第14、15天每天腹腔注射CY30mg/kg。第15天给每只小鼠腹腔注射6％淀粉肉汤1ml；第16天给每只小鼠腹腔注射5％鸡红细胞悬液0.5ml，2h后处死小鼠，正中剪开腹壁皮肤，用2ml生理盐水冲洗腹腔，收集冲洗液于加盖的塑料试管内。将试管置37℃孵箱温育30min后，于500rpm离心5min，弃上清夜，将试管底部细胞吸出推片、固定，用瑞氏染液染色，在油镜下计数200个巨噬细胞，计算吞噬百分率和吞噬指数。

如下表6所示，本发明化合物100mg/kg和200mg/kg小鼠吞噬百分率和吞噬指数与CY组相比均有显著提高(P<0.05或P<0.01)。

表6本发明化合物对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响

与空白对照组比较，^△P<0.05，^△△P<0.01；与CY组比较，^*P<0.05，^**P<0.01.

结果表明本发明化合物能显著提高小鼠巨噬细胞的吞噬功能。

4.3动物体内升白实验

小鼠40只，体重18～22g，雌雄各半，随机分成4组，10只/组。实验设空白对照组，环磷酰胺(CY)组，2个给药组(100，200mg/kg药物+CY)。空白对照组和CY组连续9天灌胃蒸馏水，每天1次；给药组连续9天灌胃给药，每天1次；除空白对照组外，CY组和给药组于第7、8、9天每天腹腔注射CY100mg/kg，最后1次注射后3，5，7，10d尾部采血，用血细胞计数板计数白细胞数。

如下表7所示，100mg/kg本发明化合物组在注射CY后第10天白细胞数显著高于CY组(P<0.05)，200mg/kg本发明化合物组在注射CY后第7天和第10天白细胞数显著高于CY组(P<0.05和P<0.01)(表5)。结果表明本发明化合物对环磷酰胺所致小鼠白细胞减少有明显的改善作用。

表7本发明化合物对环磷酰胺致小鼠白细胞减少的影响

与空白对照组比较，^△△△P<0.001；与CY组比较，^*P<0.05，^**P<0.01.

本发明化合物能显著促进淋巴细胞的增殖，能显著提高小鼠巨噬细胞的吞噬功能，并能明显改善环磷酰胺引起的小鼠白细胞减少。表明本发明化合物具有免疫增强作用和升白作用。

实施例5本发明化合物的抗炎镇痛作用

5.1对小鼠扭体反应的影响

小鼠40只，体重18～22g，雌雄各半，随机分成4组，10只/组。分别灌服大、小剂量药物(100mg/kg和200mg/kg)，乙酰水杨酸片混悬液(300mg/kg)及等体积的蒸馏水，连续给药7天，每天1次。于末次给药后1h，每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，记录20min内小鼠扭体的次数。

如表8所示，100mg/kg和200mg/kg本发明化合物组小鼠的扭体次数均显著低于模型对照组(表8)，表明本发明化合物可明显抑制醋酸所致的小鼠扭体反应。

表8本发明化合物对醋酸所致小鼠扭体反应的影响

与模型对照组比较，^*P<0.05.

5.2对小鼠耳廓肿胀的影响

小鼠40只，体重18～22g，雌雄各半，随机分成4组，10只/组。分别灌服大、小剂量药物(100mg/kg和200mg/kg)，乙酰水杨酸片混悬液(300mg/kg)及等体积的蒸馏水，连续给药7天，每天1次。于末次给药后1h，每只小鼠右耳廓两面均匀涂抹二甲苯(40μl)，以左耳作对照。1h后颈椎脱臼处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用9mm打孔器分别在两耳对称部位打下圆形耳片，电子分析天平称重，计算肿胀度(以每鼠左右耳片重量之差平均值表示)和肿胀率[(对照组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/对照组平均肿胀度×100％]。

如下表9所示，100mg/kg和200mg/kg本发明化合物均能显著抑制二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀作用(表9)。

表9本发明化合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响

与模型对照组比较，^**P<0.01.

本发明化合物可明显抑制醋酸所致的小鼠扭体反应，能显著抑制二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀作用，提示本发明化合物具有良好的抗炎镇痛作用。

Claims

1.一种新的化合物，其结构式为：

2.权利要求1所述的化合物制备方法，该方法包括如下步骤：

a.将白土苓药材加水煎煮或超声提取得到水提取液。

b.将水溶性提取物经大孔树脂柱层析，用水洗脱；

c.水洗脱馏份用HPLC检测，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.2％磷酸-乙腈(193∶7)为流动相，流速0.6ml/min；检测波长215nm。合并Rt＝10-11min的流份，减压蒸干，得粗品；

d.将粗品用甲醇洗涤至甲醇液无色，过滤，减压干燥。将减压干燥物用丙酮-水重结晶得无色片状结晶。

3.用于治疗癌症、提高免疫力、癌症疼痛的药物组合物，其中含有治疗剂量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。

4.权利要求1所述化合物在制备治疗胃癌、肺癌、结肠癌或癌症疼痛药物中的应用。