CN101293043B - 一种治疗肌萎缩侧索硬化症的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属中药领域，具体涉及一种治疗肌萎缩侧索硬化症的药物制剂及其制备方法。本发明采用益气、养阴、助阳的治疗原则，取原料药黄芪、生地、仙灵脾、巴戟天、山茱萸制成中药复方制剂，经临床研究表明，能明显降低痿病中医症候临床积分，改善痿病/ALS患者的临床症状，与现有技术比较，治疗效果明显提高，且安全可靠，无恶心、呕吐、胃纳减退、腹胀等力鲁唑常见的明显不良反应。

Description

一种治疗肌萎缩侧索硬化症的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明属中药领域，具体涉及一种治疗肌萎缩侧索硬化症的药物制剂及其制备方法。

背景技术

中医领域所称的痿病系是指肢体筋脉弛缓，软弱无力，日久不用，引起肌肉萎缩或瘫痪的一种病证，西医学的运动神经元病—肌萎缩侧索硬化症(ALS)、脑卒中后肌无力等以肌无力、肌萎缩为主要症状的疾病均属中医“痿病”范畴。ALS是同早老性痴呆和帕金森病并列的第三大神经系统变性疾病，其发病机制与谷氨酸盐兴奋毒性作用、氧化应激，及免疫损伤关系密切，病理特征为脊髓前角细胞和锥体束选择性运动神经元丢失，逐渐引起肌肉萎缩，患者通常在确诊后2～5年内因呼吸与吞咽功能丧失而死亡。该病目前尚无可靠治疗手段，被誉为“不是癌症的癌症”，英国著名理论物理学家斯蒂芬·霍金即罹患此病。

“力如太”是目前唯一通过美国FDA认定可以延缓ALS病程的药物，但国外大量临床研究显示，该药也仅能将患者死亡时间拖延2～3个月。且费用昂贵，每月治疗费用需5000元，严重增加了我国医疗保障体系的负担。

现有技术公开了采用黄芪、生地、仙灵脾、大黄、甘草等中药，制成中药汤剂(复元生肌颗粒)，对ALS患者进行医治，结果显示，对患者ALS功能量表评分改善方面，以及对ALS患者正中神经复合肌肉动作电位波幅改善方面的疗效与力如太相同。上述治疗虽然取得一定成效，但仍存在不足，如：有近70％的患者表现有畏寒肢冷、腰膝酸软等肾阳虚症侯，而上方中温肾阳药味略显不足；其次，按中医理论分析，大黄、甘草两药显得冗余，且并无现代医学证据支持大黄、甘草会对ALS起到神经保护作用；再次，根据ALS的发病机制及现代中药药理学研究结果，上方药味主要针对谷氨酸盐兴奋毒性作用和神经元氧化损伤起到延缓ALS病程的作用，缺乏可以减轻免疫损伤，以及可对骨骼肌进行保护从而治疗ALS的作用。

因此，挖掘祖国传统医学宝库，寻求能有效控制ALS病情的中药显得尤为必要。

发明内容

本发明的目的是克服现有中西药存在的缺陷，提供一种疗效确切，无明显不良反应的治疗肌萎缩侧索硬化症(又称：痿病)的药物制剂及其制备方法。

肌萎缩侧索硬化症(痿病)的主要临床表现为：肢体筋脉弛缓，软弱无力，日久因不能随意运动而致肌肉萎缩。中医认为其病机主要是由于外邪或内伤导致津液灼伤，气血亏虚，脏腑不足，筋脉肌肉失养。其病性有虚有实，或虚实夹杂，但总体而言，以虚居多，既或有实证，亦多为本虚标实。《素问·太阴阳明论》指出：“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味”。现代医学研究表明，痿病的发病机制与谷氨酸盐兴奋毒性作用、氧化损伤，及小胶质细胞介导的免疫反应关系密切。。

本发明采用益气、养阴、助阳的治疗原则，取原料药黄芪、生地、仙灵脾、巴戟天、山茱萸制成中药复方制剂。其中黄芪补气为君药，气足则形充体健，机能旺盛。臣以生地养阴，仙灵脾、巴戟天、山茱萸补阳。黄芪、仙灵脾得生地可制其温热之性，从而无阳旺阴亏之患；生地得巴戟天、山茱萸可减寒凉、滋腻之性，以免伤及脾胃之气，有碍消化。诸药相配，寒温合用，阴阳并补，标本兼顾，相得益彰，正所谓善补阴者，阳中求阴则源泉不竭，善补阳者，阴中求阳则生化无穷。

实验表明，上述原料药黄芪具有降低神经组织中谷氨酸含量的作用，可以保护神经元免受过量谷氨酸盐的毒性损伤作用；生地可通过升高SOD含量达到抗神经细胞氧化损伤的作用；仙灵脾则可抑制活性氧对脂质的异常氧化修饰，巴戟天可以升高骨骼肌细胞超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平，对抗肌肉组织的氧化损伤，山茱萸则可通过抑制炎性介质NO与NF-κB，达到抑制小胶质细胞的激活，保护ALS运动神经元的目的。

本发明制剂中的各味药同时作用于ALS发病的各个环节，有的放矢，针对性强，弥补了现有技术的不足，临床试验结果证实，疗效较现有技术有明显提高。

本发明采用各种常规的制剂工艺，加入成型辅料或矫味辅料，制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液等药物剂型。

本发明药物制剂，由下列重量份的原料药与药用载体制成，

黄芪1—3份，生地1—2份，仙灵脾1—2份，巴戟天1—2份，山茱萸1—2份，余为药用辅料。优选重量配比为：黄芪3份，生地2份，仙灵脾2份，巴戟天1份，山茱萸1份。

所述药用辅料选自甘露醇，乳糖，蔗糖粉，硬脂酸镁，阿斯巴甜，薄荷脑和/或甜橙油香精。

本发明药物制剂通过下述方法制备：

取上述配方量药物一半量，加水3—8倍量，浸泡半小时后，煎煮45min，再加水3—8倍量，煎煮30min，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成细粉(过80目)。另一半生药粉碎过80目，用CO⁶⁰灭菌(辐照剂量8k)，与浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷脑，混合均匀后用60～70％乙醇作为粘合剂制成颗粒。

本发明药物制剂经临床研究表明，具有如下优点：

1.降低痿病中医症候临床积分，改善痿病/ALS患者的临床症状：肢体痿软、肌肉瘦削、语言蹇塞、气短乏力等；

2.与现有技术(复元生肌颗粒)相比，在ALS功能量表评分改善方面效果更佳，疗效提高；

3.与目前唯一被批准用于治疗ALS药物力如太相比，对患者ALS功能量表评分改善和在改善痿病症侯积分效果更佳，对ALS患者正中神经复合肌肉动作电位(CMAP)波幅改善的疗效相同；

4.安全可靠，无恶心、呕吐、胃纳减退、腹胀等力鲁唑常见的明显不良反应。

具体实施方式

实施例1本发明药物制剂的制备

按下述配比称取原料：

黄芪3份，生地2份，仙灵脾2份，巴戟天1份，山茱萸1份。

取上述药物一半，加水5倍量，浸泡半小时后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成细粉(过80目)。另一半生药粉碎过80目，用CO⁶⁰灭菌(辐照剂量8k)，与浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜和薄荷脑，混合均匀后用60～70％乙醇作为粘合剂制成颗粒剂。

实施例2

按下述配比称取原料：

黄芪1份，生地2份，仙灵脾2份，巴戟天1份，山茱萸1份。

取上述药物一半，加水5倍量，浸泡半小时后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成细粉(过80目)。另一半生药粉碎过80目，用CO⁶⁰灭菌(辐照剂量8k)，与浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷脑，混合均匀后用60～70％乙醇作为粘合剂制成颗粒剂。

实施例3

按下述配比称取原料：

黄芪3份，生地1份，仙灵脾1份，巴戟天1份，山茱萸1份。

取上述药物一半，加水5倍量，浸泡半小时后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成细粉(过80目)。另一半生药粉碎过80目，用CO⁶⁰灭菌(辐照剂量8k)，与浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷脑，混合均匀后用60～70％乙醇作为粘合剂制成颗粒，60℃干燥4小时，加入硬脂酸镁，压制成片剂。

实施例4

按下述配比称取原料：

黄芪3份，生地2份，仙灵脾2份，巴戟天2份，山茱萸2份。

取上述药物一半，加水5倍量，浸泡半小时后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成细粉(过80目)。另一半生药粉碎过80目，用CO⁶⁰灭菌(辐照剂量8k)，与浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷脑，混合均匀后用60～70％乙醇作为粘合剂制成颗粒，60℃干燥4小时，加入硬脂酸镁，压制成片剂。

实施例5痿病/ALS的临床治疗研究1.病例选择

中医诊断标准：参照《中华人民共和国中医药行业标准·中医病证诊断疗效标准》的“痿病的诊断依据”：①肢体经脉弛缓，软弱无力，活动不利，甚则肌肉萎缩，弛纵瘫痪；②可伴有肢体麻木、疼痛，或拘急痉挛。严重者可见排尿障碍，呼吸困难，吞咽无力等；③常有久居湿地，涉水淋雨史。或有药敏史、家族史；④可结合西医相关疾病作相应理化检查，如有条件应做CT、磁共振等；⑤应注意与痹症、风痱、震颤等鉴别。

西医诊断标准：按照世界神经病学联盟(WFN)在1998年美国费吉尼亚Airlie House会议确定的ALS诊断标准：存在①临床、EMG或神经病理学检查有下运动神经元损害的证据；②临床检查有上运动神经元损害的证据；③通过病史或体检发现症状或体征在一个部位内进行性扩展或扩展至其他部位。缺乏①有能解释下运动神经元损害和(或)上运动神经元损害体征的其他疾病的电生理和病理学依据；②有能解释临床和电生理体征的其他疾病的神经影像学依据。

病例纳入标准：①符合痿病中医诊断标准及ALS西医诊断标准；②年龄18～85岁；③病程范围在5年以内；④自愿作为受试对象，并能接受试验药物，保证完成疗程者。

排除标准：①不符合上述西医诊断标准和中医诊断标准者。②年龄在18岁以下，85岁以上者。③有其它神经系统疾病、未控制的其它系统疾病者。④精神病或痴呆患者。⑤滥用药物、同时用其它研究性药物者。⑥病情危重，难以对试验药物的有效性和安全性作出确切评价者。

剔除标准：试验期间未能按规定用药或中途退出者。

终止和撤出临床试验的标准：①不能坚持治疗者；②出现严重副作用者；③临床试验过程中出现严重其它并发疾病者。

根据以上原则，本发明对80例患者进行临床观察，其中本发明制剂组35例，平均年龄61.7±12.7岁；对照组1(复元生肌颗粒)30例，平均年龄63.1±12.6岁；对照组2(力如太)15例，平均年龄58.9±9.2岁。

2.治疗方法

本发明制剂组(A组)采用该药物的颗粒制剂，每次15克，每日2次口服；对照组(B组)采用复元生肌颗粒，每次15克，每日2次口服；西药力如太50mg，每日2次口服；疗程为5个月。

3.观察指标

痿病中医证侯评分：

主要症状：肢体痿软、肌肉瘦削、吞咽困难、语言蹇塞分为无、轻度、中度、重度4级，分别予以0、2、4、6分；次要症状：气短乏力、自汗出、口渴咽干、心烦、腰膝酸软、耳鸣按每一症状的出现频度分为无、偶有(≤2次/周)、常有(≥3次/周、≤7次/周)、总是(持续存在或每天均发生)4级，分别予以0、1、2、3分。

ALS功能量表评分：

按照《改良的Norris量表》计分，分为延髓功能(吹气、吹口哨、鼓腮、下颌运动、舌抖动、伸舌、舌抵颊部、舌抵腭部、咳嗽、鼻音、言语咕哝、吞咽食物)和肢体功能(抬头、床上翻身、坐于床上、写字、扣纽扣、自己穿上衣、自己穿裙裤、用刀切食物、持叉或筷、往杯中倒水、饮水、站立握手、梳头、刷牙、书架上取书、持笔、改变上肢位置、登楼、行走一个街区、独立行走、扶助行走、站立)，以上每个分为正常、受损、明显受损、不能4级，分别予以3、2、1、0分。

肌电图检查：

治疗前后进行肌电图检查，测定正中神经复合肌肉动作电位波幅(CMAP)大小(均记录右侧)。

药物不良事件观察

观察服药后有无恶心、呕吐、胃纳减退、腹胀、腹泻等胃肠道症状和皮肤过敏等情况，每月记录一次。

5.临床观察结果。

表1是治疗前A、B两组资料比较(x±S)。

表1

以上结果表明治疗前两组ALS功能量表、中医证候评分及正中神经复合肌肉动作电位(CMAP)波幅无统计学差异(P>0.05)，两组具有良好的可比性。

表2是治疗5个月后本发明制剂组ALS功能量表评分及中医证候评分变化情况(x±S)n＝35

表2

注：^**与治疗前比较经配对t检验P<0.01

以上结果表明治疗前后本发明制剂组神经功能量表评分无统计学差异，而中医证候评分有统计学差异，治疗后中医证候评分明显减少。

表3是治疗5个月后本发明制剂与复元生肌颗粒对各疗效指标影响的比较(x±S)。

表3

注：与对照组比较经分组t检验^*P<0.05

以上结果表明治疗5月后本发明制剂在ALS功能量表评分改善方面明显优于复元生肌颗粒(P<0.05)，而在中医证候评分、CMAP波幅改善方面与复元生肌颗粒无差异。

表4是治疗5个月后本发明制剂与力如太对各疗效指标影响的比较(x±S)。

表4

注：与对照组比较经分组t检验^*P<0.05

以上结果表明治疗5月后本发明制剂在ALS功能量表评分、中医证候评分改善方面明显优于力如太(P<0.05)，而在CMAP波幅改善方面与力如太无差异。

在5个月用药期间不良事件发生情况：本发明制剂组无不良事件发生，力如太对照组有1例发生胃纳减退、腹胀、肝区不适、肝功能损害，用药停止后均消失。

临床研究结果表明：

1.本发明制剂有改善痿病患者中医症侯积分的作用，可明显改善痿病/ALS患者的临床症状如：肢体痿软、肌肉瘦削、语言蹇塞、气短乏力等，P<0.01；

2.本发明制剂与本研究小组先前开发的复元生肌颗粒相比，在ALS功能量表评分改善方面效果更佳，P<0.05，从而提高了疗效；

3.本发明制剂与目前唯一被批准用于治疗ALS药物力如太相比，对患者ALS功能量表评分改善方面的效果更佳，P<0.05，在改善痿病症侯积分方面效果更佳，P<0.05，对ALS患者正中神经复合肌肉动作电位(CMAP)波幅改善方面的疗效相同，P>0.05；

4.本发明制剂安全可靠，无恶心、呕吐、胃纳减退、腹胀等力如太常见的明显不良反应。

Claims (7)

1.一种治疗肌萎缩侧索硬化症的药物制剂，其特征在于它是由下列重量份配比的原料药与药用辅料制成：

黄芪1-3份，生地1-2份，仙灵脾1-2份，巴戟天1-2份，山茱萸1-2份，余为药用辅料。

2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于所述的各原料药的用量为：黄芪3份，生地2份，仙灵脾2份，巴戟天1份，山茱萸1份。

3.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于所述的各原料药的用量为：黄芪1份，生地2份，仙灵脾2份，巴戟天1份，山茱萸1份。

4.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于所述的各原料药的用量为：黄芪3份，生地1份，仙灵脾1份，巴戟天1份，山茱萸1份。

5.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于所述的各原料药的用量为：黄芪3份，生地2份，仙灵脾2份，巴戟天2份，山茱萸2份。

6.根据权利要求1所述的治疗肌萎缩侧索硬化症的药物制剂，其特征在于所述药用辅料选自甘露醇，乳糖，蔗糖粉，硬脂酸镁，阿斯巴甜和薄荷脑。

7.权利要求1所述的药物制剂的制备方法，其特征是通过下列步骤：

取上述配方量药物一半量，加水3-8倍量，浸泡半小时后，煎煮45min，再加水3-8倍量，煎煮30min，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成细粉，过80目；另一半生药粉碎过80目，用CO⁶⁰灭菌，辐照剂量8k，与浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜和薄荷脑，混合均匀后用60～70％乙醇作为粘合剂制成颗粒。