CN101291636A - 基准标记器 - Google Patents

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斯图尔特·格林
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Abstract

一种在系列成像技术中可显像的基准标记器，包括封装在如聚芳基醚酮这样的聚醚醚酮生物相容性高分子材料中的射线造影材料，例如硫酸钡或金属线。

Description

基准标记器
技术领域
本发明涉及基准标记器。
背景技术
可视化技术，例如计算机断层(CT)、X射线成像和磁共振成像(MRI)仪器，是目前众所周知的用于人体结构成像的系统，进而通过临床医生诊断是否存在任何异常情况。一旦观察到任何异常情况，例如癌症，采用集中治疗手段例如采用化疗、放疗和/或手术，消除或破坏异常情况。
在化疗中，药物用于破坏异常情况。在治疗过程中，可视化技术用来监测治疗进度，并且治疗效果可以通过比较治疗过程中摄取的图像来评估。
在放射治疗中，异常情况的图像被放射科医生用来调整放射装置并指导放射只在异常处进行，同时最大限度地减小或消除对周围健康组织的副作用。在放射治疗过程中，可视化技术用来跟踪治疗进度。
当用手术消除异常情况时，病人病灶的图像可以在手术过程中指导外科医生。通过在手术前回顾图像，外科医生可以决定采用触及和切片、摘除或其他处理异常情况的最佳方案。实行手术后，进一步扫描检查以评价手术的成功性和病人的术后情况。
上述内容可知，有必要将前述的可视化技术和/或处理与提供精确地选择和比较通过不同次数的成像技术或同时用两种或多种不同的成像技术，例如CT和MRI技术，已经得到的诸多图像中相同区域的图形的手段联系起来。采用基准标记器来解决前述问题是已知的。这种标记器是由外科医生植入人体并固定在异常处或邻近异常处位置上的人为标记，以用来提供采用可视化技术如CT和MRI扫描时产生清晰准确的参考点。
使用由昂贵的射线造影材料如金或钽制成的线状或珠状标记器是已知的。然而这种材料存在一些问题，例如在CT扫描中发现，金或钽标记器可能导致获得的的图像中出现伪峰，例如信息可能丢失和/或可能出现脉冲(starburst)，导致难于准确解释图像。同样在MRI技术中，金或钽中可以产生涡流电流，这又可以导致图像产生伪峰，从而对图象的解释变得更加困难。
人们希望一种在MRI、CT和X射线成像下均可见的基准标记器，以便在任何情形下，采用一种或多种技术都可以看到这种标记器。
人们也希望使用尽可能小的基准标记器，以最大限度地降低病人的不适。另一方面，临床医生需要能够提供较强信号的标记器，这也暗示着标记器要尽可能大。
发明内容
本发明的目的是解决与基准标记器相关的问题。
本发明的目的是提供一种基准标记器，该基准标记器足够小以使其留在病人体内时具有轻微的不适感，然而在一系列的成像技术中是清晰可见并且仅有少量的伪峰如脉冲，例如CT、MRI和常规的X射线技术。
根据本发明的第一目的，提供了一种包括封装在生物相容性高分子材料中的射线造影材料的基准标记器。
所述的标记器在第一方向适用的最大尺寸小于50mm。在这种情况下，标记器可以是细长形，例如是细绳或其类似形状。一般地，所述的标记器在第一方向上的最大尺寸小于10mm，优选地小于8mm，更优选地小于6mm，特别地小于4mm。最大尺寸至少为1mm或2mm。典型地，在所述的第一方向上的最大尺寸在1.5mm至4mm范围内。
优选地，所述的标记器在与第一方向垂直的第二方向上的尺寸小于在所述的第一方向所述的最大尺寸。在所述第一方向的最大尺寸与在所述的第二方向的尺寸之比大于1，优选地大于1.1，更优选地大于1.3，特别地大于1.5。所述比值小于5，优选地小于4，更优选地小于3，特别地小于2。
所述标记器的体积小于20mm3，一般小于15mm3，优选地小于10mm3，更优选地小于8mm3，特别地小于6mm3。所述体积至少0.75mm3，优选地至少1mm3。
所述标记器的密度至少1.1g/cm3，一般至少1.2g/cm3，优选地至少1.3g/cm3，更优选地至少1.5g/cm3，特别地至少1.6g/cm3。所述密度小于3.5g/cm3，一般小于3.2g/cm3。典型地，所述密度在1.5g/cm3至3g/cm3范围内。
优选地，所述的标记器沿其一个伸展方向，比如前述第一方向，至少50％，一般地至少70％，优选地至少90％，更优选地至少95％，特别地大约100％具有基本相同的横截面。优选地，所述的横截面基本上关于在一个方向上剖开横截面的第一个平面对称，再优选地还关于剖开横截面的两个相互垂直的平面对称。所述的横截面优选地包含基本上为圆形的外壳。所描述的横截面基本上为环形或圆形，所述标记器优选基本上不含空隙区域。
优选地，所述横截面的面积小于5mm2，优选地小于45mm2，更优选地小于35mm2，特别地小于25mm2。所述面积小于1.55mm2。所述面积优选地大于0.55mm2。
优选地，所述的横截面从标记器的一边到其对边具有基本不变的形状。
在替代的实施方案中，所述的标记器基本上是球形的。
所述的基准标记器是挤压而成的管状、线圈或固体膜状。优选地，所述的标记器基本上不包含空隙区域；优选地，所述的标记器完全是实体结构。
优选地，所述的射线造影材料是所述标记器的必要部分。优选地，所述的射线造影材料在标记器内部是不可流动的。优选地，所述的射线造影材料基本上不可移动地固定在所述的标记器位置上，以至于它相对于高分子材料的位置基本上是不可移动的。
优选地，所述的射线造影材料被所述的生物相容性高分子材料所覆盖，至少部分被覆盖。优选地，所述的射线造影材料基本上完全被所述的生物相容性高分子材料所包裹。
优选地，射线造影材料和高分子材料是相互接触的。优选地基本上所有的射线造影材料和生物相容性高分子材料都是相互接触的。
优选地，所述的基准标记器不包含在预先确定的第一和第二位置间可移动的部分，例如转动。所述的标记器优选地不包含能够移动的部分。然而可以理解的是，这并不排除标记器被制备成任一种特殊形状的可能性，例如被弯曲。
优选地，所述的基准标记器包含经过挤压成形的射线造影材料和高分子材料。
所述的基准标记器的重量至少为3mg，优选地至少为5mg。所述重量小于100mg，一般地小于75mg，优选地小于50mg，更优选地小于25mg，特别地小于10mg。
所述的标记器包含至少1wt％的射线造影材料，一般地至少3wt％，优选地至少10wt％，更优选地至少20wt％，特别地至少30wt％。在一些实施方案中，所述的标记器包含至少35wt％或至少40wt％的所述射线造影材料。射线造影材料的重量小于80wt％，一般地小于70wt％，优选地小于60wt％，更优选地小于55wt％或更低，特别地小于50wt％或更低。
所述的标记器包含至少30wt％的生物相容性材料，优选地至少40wt％，更优选地至少45wt％，特别地至少50wt％。生物相容性高分子材料的重量为97wt％或更低，一般地为90wt％或更低，优选地为80wt％或更低，更优选地为70wt％或更低，特别地为65wt％或更低。
所述的生物相容性高分子材料和所述的射线造影材料在所述的基准标记器中的wt％总和至少为60wt％一般地至少70wt％优选地至少80wt％更优选地至少90wt％特别地至少99wt％
所述的生物相容性高分子材料作为基准标记器置于人体或动物体内时应是无毒且在其他方面无害的任一种高分子材料。
所述的生物相容性高分子材料具有至少4KJm-2的缺口耐冲击强度(具有0.25mm缺口(A型)的切口的80mm×10mm×4mm的试样，在23℃下测试依照ISO180)，优选地至少5KJm-2，更优选地至少6KJm-2。按照上述方法测量的所述的缺口耐冲击强度小于10KJm-2，一般地小于8KJm-2。
按照上述方法测量的所述基准标记器复合材料的缺口耐冲击强度至少为3KJm-2，一般地至少4KJm-2，优选地至少5KJm-2。所述的耐冲击强度小于50KJm-2，一般地小于30KJm-2。
所述的生物相容性高分子材料的熔融黏度(MV)一般至少为0.06kNsm-2，优选地至少0.09kNsm-2，更优选地至少0.12kNsm-2，特别地至少0.15kNsm-2。
熔融黏度(MV)一般采用毛细管流变测定法在400℃操作温度下以1000s-1的剪切速率用0.5mm×3.175mm的碳化钨模测定。
所述的生物相容性高分子材料的熔融黏度小于1.00kNsm-2，优选地小于0.5kNsm-2。
所述的生物相容性高分子材料的熔融黏度在0.09kNsm-2至0.5kNsm-2范围内，优选地在0.14kNsm-2至0.5kNsm-2范围内。
所述的生物相容性高分子材料在23℃下以50mm/min的速率试验，依照ISO527(试样类型1b)测量的拉伸强度至少为20MPa，优选地至少60MPa，更优选地至少80MPa。拉伸强度优选地在80-110MPa范围内，更优选地在80-100MPa范围内。
所述的生物相容性高分子材料依照ISO178测量(80mm×10mm×4mm的试样，在23℃下以2mm/min的速率进行三点弯曲试验)的弯曲强度至少为50MPa，优选地至少100MPa，更优选地至少145MPa。弯曲强度优选地在145-180MPa范围内，更优选地在145-164MPa范围内。
所述的生物相容性高分子材料依照ISO178测量(80mm×10mm×4mm的试样，在23℃下以2mm/min的速率进行三点弯曲试验)的挠曲模量至少为1GPa，一般至少为2GPa，优选地至少3GPa，更优选地至少3.5GPa。挠曲模量优选地在3.5-4.5GPa范围内，更优选地在3.5-4.1GPa范围内。
所述的生物相容性高分子材料可以是无定形态或半结晶态，优选半结晶态。高分子内结晶度的等级和范围优选地通过广角X射线衍射(又称作广角X射线散射或WAXS)来测量，例如按照Blundell和Osborn所描述(Polymer 24，953，1983)的那样测量。可供选择的，结晶度可以通过差示扫描量热法(DSC)评定。
所述的生物相容性高分子材料的结晶度至少为1％，一般地至少3％，优选地至少5％，更优选地至少10％。在特别优选的实施方案中，结晶度大于25％。
所述的生物相容性高分子材料(如果是结晶态)的熔融吸热谱线(Tm)的主峰至少为300℃。
所述的生物相容性高分子材料包含以下聚合物链段：丙烯酸酯(如含有或由甲基丙烯酸酯链段形成)、氨基甲酸酯、氯乙烯、硅、硅氧烷(如含有二甲基硅烷链段)、砜、碳酸酯、氟代烯烃(如氟代乙烯)、酸(如羟基乙酸或乳酸)、酰胺(如含有尼龙链段)、烯烃(如乙烯或丙烯)、氧化烯烃(如聚甲醛)、酯(如聚对苯二甲酸亚乙基酯)、醚(如芳基醚酮)、芳基醚砜(如聚醚砜或聚亚苯基砜)或醚酰亚胺。
所述的生物相容性高分子材料为可分解聚合物。
所述的生物相容性高分子材料选自聚烷基丙烯酸酯(如聚甲基丙烯酸酯)、聚氟代烯烃(如PTFE)、聚氨酯、聚烯烃(如聚乙烯或聚丙烯)、聚氧化烯烃(如聚甲醛)、聚酯(如聚对苯二甲酸乙基酯或聚对苯二甲酸丁二酯)、聚砜，聚碳酸酯，聚多酸(如聚乙醇酸或聚乳酸)、聚环氧树脂(如聚对苯二甲酸氧化乙二酯(polyethylene oxide terephalate))、聚氯乙烯、硅树脂、聚硅氧烷、尼龙、聚芳基醚酮、聚芳基醚砜、聚醚酰亚胺和前述任意聚合物的共聚物。
优选地，所述的生物相容性高分子材料选自可分解聚合物、聚乙烯、聚丙烯、硅树脂和聚醚醚酮。更优选地，所述的高分子材料选自聚乙烯、聚丙烯、硅树脂和聚醚醚酮。
所述的生物相容性高分子材料是具有重复单元为通式
的均聚物，或者是具有重复单元为通式
Figure A20068003938600092
的均聚物，或者是IV和/或V的至少两种不同单元的无规共聚物或嵌段共聚物。
其中，A、B、C和D分别代表0或1；E和E’分别代表一个氧原子或一个硫原子或一个直链；G代表一个氧原子或一个硫原子或一个直链或一个-O-Ph-O-链段，其中Ph代表苯基；m、r、s、t、v、w和z代表0或1；Ar选自链段(i)至(v)之一，其通过一个或多个它的苯基链段与相邻链段键合：
Figure A20068003938600101
除了本说明书中其他方面的表述，苯基与跟其键合的链段在1，4-位连接。
作为上述含有IV和/或V单元的生物相容性高分子材料的替代材料，所述的生物相容性高分子材料是具有重复单元为通式
Figure A20068003938600102
的均聚物，或者是具有重复单元为通式
Figure A20068003938600111
的均聚物，或者是IV*和/或V*的至少两种不同单元的无规共聚物或嵌段共聚物。其中，A、B、C和D分别代表0或1；E、E’、G、Ar、m、r、s、t、v、w和z同本文其他描述。
优选地，所述的生物相容性高分子材料是具有重复单元为通式IV的均聚物。
优选地，Ar选自以下链段(vi)至(x)：
Figure A20068003938600112
在(vii)中，中间的苯基可以是1，4-取代或1，3-取代，优选1，4-取代。
一般地Ar链段是链段(ii)、(iii)、(iv)和(v)，其中优选链段为(ii)、(iii)和(v)。其他优选的Ar链段是链段(vii)、(viii)、(ix)和(x)，其中特别优选的链段为(vii)、(viii)和(x)。
特别优选的生物相容性高分子材料本质上是由苯基与酮和/或醚基连接形成的聚合物(或共聚物)。也就是说，在优选种类中，一级聚合物材料不包括含有-S-、-SO2-或除苯基外的芳基的重复单元。所述优选类型的生物相容性高分子材料包含：
(a)基本上由通式IV的单元形成的聚合物，其中，Ar代表链段(v)，E和E’代表氧原子，m代表0，w代表1，G代表一段直链，s代表0，A和B代表1(即聚醚醚酮)。
(b)基本上由通式IV的单元形成的聚合物，其中，E代表一个氧原子，E’代表一个直链，Ar代表结构(ii)的一个链段，m代表0，A代表1，B代表0(即聚醚酮)。
(c)基本上由通式IV的单元形成的聚合物，其中，E代表一个氧原子，Ar代表链段(ii)，m代表0，E’代表一个直链，A代表1，B代表0(即聚醚酮酮)。
(c)基本上由通式IV的单元形成的聚合物，其中，Ar代表链段(ii)，E和E’代表氧原子，G代表一个直链，m代表0，w代表1，r代表0，s代表1，A和B代表1(即聚醚酮醚酮酮)。
(e)基本上由通式IV的单元形成的聚合物，其中，Ar代表链段(v)，E和E’代表氧原子，G代表一个直链，m代表0，w代表0，s、r、A和B代表1(即聚醚醚酮酮)。
(f)含有通式IV的单元的聚合物，其中，Ar代表链段(v)，E和E’代表氧原子，m代表1，w代表1，A代表1，B代表1，r和s代表0，G代表一个直链(即聚醚-二苯基-醚-苯基-酮-苯基-)。
所述的生物相容性高分子材料本质上可以由上述定义的单元(a)至(f)中的一种形成。作为可供选择地，所述的高分子材料包括选自上述定义的(a)至(f)中的至少两种单元形成的共聚物。优选的共聚物包含单元(a)。例如，一种共聚物可以包含单元(a)和(f)，或者包含单元(a)和(e)。
所述的生物相容性高分子材料优选地包含，更优选地本质上由通式(XX)一种重复单元组成：
Figure A20068003938600121
其中，t1和w1分别代表0或1，v1代表0、1或2。优选的高分子材料具有所述的重复单元，其中t1＝1、v1＝0和w1＝0，t1＝0、v1＝0和w1＝0，t1＝0、w1＝1、v1＝2，或者t1＝0、v1＝1和w1＝0。更优选地，t1＝1、v1＝0和w1＝0，或者t1＝0、v1＝0和w1＝0。最优选地，t1＝1、v1＝0和w1＝0。
在优选的实施方案中，所述的生物相容性高分子材料选自聚醚醚酮、聚醚酮、聚醚酮醚酮酮和聚醚酮酮。在更优选的实施方案中，所述的高分子材料选自聚醚酮和聚醚醚酮。在特别优选的实施方案中，所述的高分子材料是聚醚醚酮。
所述的射线造影材料可以是在其被加入到生物相容性高分子材料时能增强组合物射线造影的任一种材料。当使用CT和MRI技术成像时，所述的射线造影材料显著提高生物相容性高分子材料的成像能力。
所述的射线造影材料包含金属、无机材料或含碘的有机材料。
所述的射线造影材料包含选自钡、铋、钨、金、钛、铱、铂、铼或钽中的一种金属，一种前述金属相应盐的化合物，一种射线密集性盐(a radiodense salt)，或者一种含碘的有机材料。
优选地，所述的射线造影材料的分解温度高于300℃，一般地高于325℃，优选地高于350℃，更优选地高于500℃，特别地高于700℃，因此，一般情况下其能与优选的生物相容性高分子材料进行熔融处理。
优选地，所述的射线造影材料选自上述金属中的一种或其化合物例如一种前述金属相应盐的化合物，假如所述化合物的分解温度高于350℃，优选地高于500℃。
所述的基准标记器可以包含一种或多种生物相容性高分子材料。所述的标记器包含二级或次级生物相容性高分子材料，二级或次级材料可以具有本文所描述的生物相容性高分子材料的任一特征。
在所述的基准标记器中所有有机高分子材料(包含所述的生物相容性高分子材料和任一种附加的生物相容性高分子材料)的wt％总和优选地在50wt％至80wt％范围内，更优选地在55wt％至75wt％范围内。
所述的基准标记器可以包含一种或多种射线造影材料。在这种情况下，每种射线造影材料分别如本文所描述的那样。
在所述的基准标记器中所有射线造影材料的wt％总和在20wt％至80wt％范围内，一般地在20到70wt％范围内，优选地在20wt％至55wt％范围内，更优选地在20wt％至50wt％范围内，特别地在25wt％至50wt％范围内。
在同一个基准标记器中所有有机高分子材料和所有射线造影材料的wt％总和一般至少为80wt％，优选地至少90wt％，更优选地至少95wt％，特别地至少99wt％。
在第一个实施方案中，所述的基准标记器包含以颗粒形式分散在所述的生物相容性高分子材料内部的射线造影材料，优选地，分散在整个生物相容性高分子材料中。优选地，所述的基准标记器整体上具有基本相同的密度。优选地，所述的标记器基本上是均相的。一般地，所述的高分子材料作为一种基体，射线造影材料颗粒在该基体中基本上均匀分散并且嵌入到基体中。
在所述的标记器中所有颗粒状的射线造影材料的总wt％至少为14wt％，一般地至少20wt％，优选地至少25wt％，更优选地至少30wt％，特别地至少35wt％。总wt％可以是70wt％或较低，一般地小于60wt％，优选地小于55wt％。如果含有射线造影材料太多，标记器的整体性和/或强度就会受损；如果太少，则标记器在成像技术如CT或MRI中成像的可现性不能令人满意。
在所述的标记器中所有生物相容性高分子材料的总wt％至少为40wt％，优选地至少50wt％。总wt％小于85wt％，优选地小于70wt％，更优选地小于65wt％。
在所述的标记器中所有颗粒状射线造影材料和所有生物相容性高分子材料的wt％总和至少80wt％，优选地至少90wt％，更优选地至少95wt％，特别地至少99wt％。
在所述的第一个实施方案的优选实施例中，所述的基准标记器包含40wt％至75wt％的生物相容性高分子材料(优选上述通式[XX]，特别地聚醚醚酮)和25wt％至60wt％的射线造影材料(特别地是颗粒状材料，例如钡盐一类的金属盐)。在特别优选的实施例中，基准标记器包含45wt％至70wt％的聚醚醚酮和30wt％至55wt％的颗粒状射线造影材料，特别是硫酸钡。
在所述的第一个实施方案的另一个优选实施例中，所述的基准标记器包含60wt％至85wt％的生物相容性高分子材料(优选上述通式[XX]，特别地是聚醚醚酮)和15wt％至40wt％的射线造影材料(特别是颗粒状材料，例如铋化物，例如诸如三氧化铋或氯氧化铋的铋盐)。在优选的实施例中，所述的基准标记器包含15wt％至30wt％上述铋化物和70wt％至85wt％的聚芳基醚酮，特别是聚醚醚酮。
在第二个实施方案中，线状物，例如金属线，可以被封装在所述的生物相容性高分子材料中。线状物的直径在10μm至200μm范围内，一般地20μm至100μm，更优选地25μm至75μm，特别地大约50μm。线状物可以是金属，例如选自钽或另一种射线造影线。在优选的实施方案中，线状物选自不锈钢、钨和钽。因为线状物很细且被封装在惰性高强度生物相容性高分子材料中，所以图像中出现不期望伪峰的程度与使用较粗线时大大降低；而且生物相容性高分子材料保证标记器的整体性。
在所述的第二个实施方案的优选实施例中，直径为0.1mm至0.4mm(优选地在0.1mm至0.3mm范围内)选自不锈钢、钨和钽的金属线被封装在本文所描述的生物相容性高分子材料(优选地是具有通式[XX]，特别是聚醚醚酮)中的核，其中射线造影材料，特别是金属盐，特别优选钡盐和铋盐(例如硫酸钡、三氧化铋和氯氧化铋)，填充在生物相容性高分子材料中。封装线状物的涂层包含40wt％至85wt％所述的生物相容性高分子材料和15wt％至60wt％的填料(例如一种或多种所描述的射线造影填料)。当含有钡盐时，涂层含有40wt％至70wt％(优选地45wt％至60wt％)的所述的盐以平衡所述的生物相容性材料。当含有铋盐时，涂层包含15wt％至40wt％(优选地15wt％至30wt％，更优选地18wt％至28wt％)铋盐。
在第三个实施方案中，所述的基准标记器包含生物相容性高分子材料和纤维状的射线造影材料。这种标记器可以用挤出成形技术制造。
在第四个实施方案中，基准标记器包含封装在所述生物相容性高分子材料中的第一种和第二种填料，这种生物相容性高分子材料具有通式[xx]且优选聚醚醚酮。第一种填料为金属，一般为粉末状，选自不锈钢、钽和钛。第二种填料为射线密集型盐，一般地如本文所述，优选的例子为钡盐和铋盐。所述的基准标记器包含5-20wt％的所述的第一种填料、15-60wt％的所述的第二种填料和20-80wt％的所述的生物相容性高分子材料。当所述的标记器含有铋盐时，它包含5-20wt％的所述的第一种填料、15wt％至40wt％(优选地15wt％至30wt％，更优选地18wt％至28wt％)的所述的铋盐以平衡所述的生物相容性高分子材料。当所述的标记器含有钡盐时，它包含5-20wt％所述的第一种填料、40-70wt％(优选地45-60wt％)的所述的盐，以平衡所述的生物相容性高分子材料。
根据本发明的第二目的，提供了含有封装在生物相容性高分子材料中的射线造影材料作为基准标记器的膜的应用。
上述膜为第一目的中所描述的基准标记器。
根据本发明的第三目的，提供了封装在生物相容性高分子材料中的射线造影材料用于生产在人体或动物体标记位置的基准标记器。
上述基准标记器为第一目的所描述的基准标记器。
根据本发明的第四目的，提供了在人体或动物体内标记位置的方法，该方法包含在体内植入，优选固定第一目的所描述的基准标记器。
该方法可以包含在体内安置多个标记器，优选至少四个标记器。
根据本发明的第五目的，提供了人体或动物体预定位置图像获得方法，该方法包括使置有一个或多个(优选多个)根据第一目的所述的基准标记器的人体或动物体成像。
该方法包含通过CT或MRI扫描技术使生物体成像。优选地，该方法涵盖通过CT和MRI扫描技术使生物体成像，该方法涵盖X射线成像。进一步地，基准标记器对X射线成像是可见的且与CT和MRI方法是兼容的。
该方法可以包含成像前在体内植入一个或多个所述基准标记器的步骤。
根据本发明的第六目的，提供了一种基准标记器的制备方法，该方法是将射线造影材料封装在生物相容性材料中。
优选的方法包括挤压成形步骤封装所述的射线造影材料。含有射线造影材料和高分子材料的混合物可以被挤压成合适的细丝。作为可供选择的，线状物涂有挤压而成的高分子材料。
该方法包括将挤压而成的材料切断成具有适当尺寸的基准标记器。
本发明进一步为含有装在包装材料中的第一目的的基准标记器的包裹。包装材料应该是无菌的。
优选地，本文所描述的基准标记器在人体中的应用和/或与人体相关的应用。
本文所描述的任一发明或实施方案的任一目的的任一特征可以与本文所描述的其他任一发明或实施方案的任一目的的任一特征相组合已作必要的修正。
附图说明
本发明特定的实施方案现在将通过实施例描述，关于附图，其中
图1(a)至(c)是不同基准标记器的CT图像；
图2(a)和(b)是不同基准标记器的MRI图像。
具体实施方式
以下是参考文献：
PEEK OPTIMA LT3聚合物指的是从Invibio Limited，UK获得的聚醚醚酮。
在下文的实施例1中，描述了含有聚醚醚酮和硫酸钡的基准标记器的制备。在下面的实施例中，这种标记器与公知的金属标记器在CT成像、MRI成像和X射线成像方面做了比较。
实施例1-基于聚醚醚酮的基准标记器的制备
PEEK OPTIMA LT3聚合物和98％以上的颗粒粒径小于等于10μm的高纯度硫酸钡在双螺杆挤出合成器中合成，生成直径2-3mm的带状物。带状物经过传送，冷却，再被切断成颗粒。这些颗粒再被导入到挤出机中，产生单丝，切断，得到预定长度的基准标记器，其含有聚醚醚酮聚合物和基本上均匀分散在整个聚合物中的硫酸钡。
实施例2至16和C1至C4
按照实施例1中所描述的步骤，制备出含有不同等级的硫酸钡和/或不同尺寸的基准标记器，如表1所示。
表1
  实施例号   聚醚醚酮量(wt％)   硫酸钡量(wt％)   标记器直径(mm)   标记器长度(mm)
  2   94   6   1.5   2
  3   94   6   1.5   3
  4   94   6   1.5   4
  5   90   10   1.5   2
  6   90   10   1.5   3
  7   90   10   1.5   4
  实施例号   聚醚醚酮量(wt％)   硫酸钡量(wt％)   标记器直径(mm)   标记器长度(mm)
  8   80   20   1.5   2
  9   80   20   1.5   3
  10   80   20   1.5   4
  11   70   30   1.5   2
  12   70   30   1.5   3
  13   70   30   1.5   4
  14   80   20   0.9   2
  15   80   20   0.9   3
  16   80   20   0.9   4
实施例2至16的标记器与常规的金属线标记器的对比，如表2所示。
表2
  实施例编号   金属   标记器直径(mm)   标记器长度(mm)
  C1   Pt   0.9   2
  C2   Pt   0.9   3
  C3   Pt   0.9   4
  C4   Au   1.0   5
通过CT成像比较了实施例2至16和C1至C4的标记器。在各种情况下，均发现实施例2至16的标记器与金属标记器相比，伪峰明显减少。
实施例17、18、C5和C6-基于聚醚醚酮的标记器和金属标记器在各种成像系统中的 比较。
在各种成像系统中评价表3所列的基准标记器。
表3
实施例编号   聚醚醚酮(wt％)   硫酸钡(wt％) 金属   标记器直径(mm)   标记器长度(mm)
  17   70   30   -   0.9   4
  18   70   30   -   1.5   4
  C5   -   -   Au   0.9   4
  C6   -   -   Pt   0.9   4
参照图1(a)，中心点是实施例5的CT成像，从中可以观察到有较高程度的扰动和明显的脉冲效应，实施例17的两个标记器与之相比仍然清晰可见。
类似地，参照图1(b)，与实施例18的两个标记器相比，实施例C6标记器有较大的扰动且产生明显的脉冲效应。
图1(c)显示出使用较宽直径标记器时的图像变化(比较实施例17和18，观察到二者与图1(a)和图1(b)的实施例C5和C6的标记器相比，均是高度可见并且扰动很小)。
参照图2(a)所示，在MRI成像中实施例17的基于聚醚醚酮的标记器具有较小的扰动且具有与实施例C5的金标记器相同的亮度。参照图2(b)，实施例6的铂标记器的扰动与实施例18的两个标记器相比更加明显。
在某些情况下，例如在不能利用CT和/或MRI设备的地方，常规的X射线成像可用来观察标记器。有时实施例17和18的标记器在X射线成像下不如铂标记器和金标记器明显，但仍然可以轻松地检测到，尤其是当它们的图像通过常规的成像处理技术增强的时候。
因此，本文所述的标记器可以使用CT、MRI和X射线技术成像。在各种情况下，与金属标记器例如金标记器或铂标记器相比，其图像具有较少的扰动和/或脉冲和/或其他伪峰。
所述标记器具有下表所示的尺寸。另外，可以制备直径在1mm至5mm的球形标记器。
  标记器的直径(mm)   标记器的长度(mm)
  0.8   3
  0.8   5
  0.8   7
  1.0   3
  1.2   3
  1.0   5
  1.0   7
实施例19
采用标准线涂覆技术，用含有PEEK OPTIMA LT3聚合物(50wt％)和前面实施例中提到的硫酸钡(50wt％)的均相混合物涂覆直径为0.12mm不锈钢线。再将涂覆线切割成规定的基准标记器，其包括线核和含有PEEK OPTIMA LT3聚合物与硫酸钡的均相外壳。
线核的内含物提高了标记器在MRI条件下的可见性，而硫酸钡提高了标记器在其他成像技术中的可见性。
作为替代的实施例，不锈钢线核可以用钽或钛来代替，可以调整硫酸钡的用量(例如在30wt％至70wt％范围内)；或硫酸钡用射线密集型材料代替。例如，铋盐(例如三氧化铋或氯氧化铋)可以使用15-45wt％，同时聚合物为55wt％至85wt％。
实施例20
作为实施例19实施方案的替代，整个标记器高达20wt％的金属线可以用金属粉末例如不锈钢、钨或钽代替。这种标记器的实施例含有高达20wt％的金属粉、45wt％至70wt％的硫酸钡(或15-45wt％的铋盐，如果其用来代替硫酸钡)和以平衡所述的PEEK OPTIMA LT3。材料混合成规定的均相物质并通过挤压而成规定长度的标记器，其直径为1mm。

Claims (35)

1、一种基准标记器，其特征在于，包括封装在生物相容性高分子材料中的射线造影材料。
2、根据权利要求1所述的标记器，其特征在于，所述标记器在第一方向上的最大尺寸小于50mm。
3、根据权利要求1或2所述的标记器其特征在于，在第一方向上的最大尺寸小于10mm。
4、根据权利要求2或3所述的标记器，其特征在于，所述标记器在与第一方向垂直的第二方向上的尺寸小于在所述第一方向上所述的最大尺寸。
5、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，其体积小于20mm3。
6、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，其密度小于3.5g/cm3且大于1.2g/cm3。
7、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于所述标记器是细长形或球形。
8、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，其基本上不含空隙区域。
9、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述射线造影材料基本不可移动地固定在所述标记器位置上，以至于它相对于高分子材料的位置基本不可移动。
10、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述射线造影材料基本上被所述的生物相容性高分子材料包围。
11、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，其包括经过挤压成形的射线造影材料和高分子材料。
12、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，其重量至少3mg且小于100mg。
13、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，其包含至少3wt％且小于80wt％的射线造影材料。
14、根据前述任一权利要求所述的标记器其特征在于，包含至少30wt％的射线造影材料。
15、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，包含至少30wt％的生物相容性高分子材料。
16、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，包含至少50wt％的生物相容性高分子材料。
17、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述生物相容性高分子材料和射线造影材料在所述的基准标记器中的wt％总和至少是80wt％。
18、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述生物相容性高分子材料具有至少4KJm-2的缺口耐冲击强度(具有0.25mm切口的80mm×10mm×4mm的样品(A型)，23℃下测量，依照ISO180)。
19、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述生物相容性高分子材料为半结晶态。
20、根据前述任一项权利要求所述的标记器，其特征在于，所述生物相容性高分子材料包含下述聚合物链段中的一种：丙烯酸酯、氨基甲酸酯、氯乙烯、硅、硅氧烷、砜、碳酸酯、氟代烯烃、酸、氧化烯烃、酯或醚。
21、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述生物相容性高分子材料选自聚烷基丙烯酸酯、聚氟代烯烃、聚氨酯、聚烯烃、聚氧化烯烃、聚酯、聚砜、聚碳酸酯、聚酸、聚氧化烯烃酯、聚氯乙烯、硅树脂、聚硅氧烷、尼龙、聚芳基醚酮、聚芳基醚砜、聚醚酰亚胺和前述任意聚合物的共聚物。
22、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述的生物相容性高分子材料包含通式(XX)的重复单元：
Figure A20068003938600031
其中，t1和w1分别代表0或1，v1代表0、1或2。
23、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述生物相容性高分子材料是聚醚醚酮。
24、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述射线造影材料包含选自钡、铋、钨、金、钛、铱、铂、铼或钽的一种金属；一种前述金属相应盐的化合物；射线密集性盐；或者含碘的有机材料。
25、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述射线造影材料的分解温度高于300℃。
26、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述标记器包含40-75wt％的生物相容性高分子材料和25-60wt％的射线造影材料。
27、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述标记器包含1wt％至20wt％的金属、15wt％至60wt％的一种或多种射线密集性盐和20-84wt％的生物相容性高分子材料。
28、根据前述任一权利要求所述的标记器，其特征在于，所述金属是封装在所述生物相容性高分子材料中或以颗粒形式存在的核。
29、根据权利要求27或28所述的标记器，其特征在于，所述标记器包含至少5wt％的金属和至少35wt％的生物相容性高分子材料。
30、一种含有封装在生物相容性高分子材料中的射线造影材料作为基准标记器的膜的应用。
31、封装在生物相容性高分子材料中的射线造影材料用于制备在人体或动物体标记位置的基准标记器。
32、一种在人体或动物身体内标记位置的方法，所述方法包括将权利要求1至29中任一项所描述的基准标记器安置在体内。
33、一种人体或动物体预定位置图像获得的方法，所述方法包括使置有一个或多个权利要求1至29中任一项所述的基准标记器的人体或动物体成像。
34、一种基准标记器的制备方法，所述方法是将射线造影材料封装在生物相容性材料中。
35、一种将权利要求1至29中任一项所述的基准标记器装入包装材料的包裹。
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