CN101289477B - 一种n-苯丙烯酰基壳寡糖及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及壳寡糖，具体地说是一种N-苯丙烯酰基壳寡糖及其制备，其为混合组份，均分子量为800-6000，混合组份的脱乙酰度为80％～100％；N-苯丙烯酰取代度为30％-100％；组成成份的结构通式如下，
式中R为
或CH3，n＝0-30。其具有降血酯、降血糖，增强免疫功能，抑制肿瘤和抗疲劳、延缓衰老作用，也有镇痛，消炎，抗肝毒，抗蛇毒等作用.可作为某些医药、保健食品、化妆品的重要原料。
Description
技术领域
本发明涉及壳寡糖，具体地说是一种N-苯丙烯酰基壳寡糖及其制备。
背景技术
壳寡糖，学名为β-(1，4)-2-脱氧-2-氨基葡萄寡糖。是一种难得有着特殊理化性质和优良生物活性的动物性寡糖。他所具有的降血糖、降血酯，增强免疫功能，抑制肿瘤和抗疲劳、延缓衰老，抑菌等作用已应用于医药、保健食品、化妆品、农业等方面。苯丙烯酸类物质是一类重要的医药中间体，本身具有良好的抗病毒，抗菌，消炎，镇痛，抗肿瘤和保肝等作用，其中3，4-二羟基苯丙烯酸，即咖啡酸还可中和自由基，延缓衰老，具有抗氧化和缩短血凝及出血时间的作用。尤其他具有抗溃疡，抗肝毒，抗蛇毒的作用，咖啡酸3μg剂量时能完全抑制20μg响尾蛇毒磷酸二酯酶，用作抗蛇毒剂(见文献1赵毅民《苯丙素》，p20，北京，化学工业出版社)。但他的水溶性较差，限制了他的应用。将其壳寡糖进行化学修饰为N-苯丙烯酰基壳寡糖衍生物，使其理化性质(例于溶解性)和生物活性得到改善或加强，且具有二者的协同作用，从而筛选出具有高效、低毒的用于一类新药、新食品添加剂、保健食品等的重要原料。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-苯丙烯酰基壳寡糖，其具有降血酯、降血糖，增强免疫功能，抑制肿瘤和抗疲劳、延缓衰老作用，也有镇痛，消炎，抗肝毒，抗蛇毒等作用，可作为某些医药、保健食品、化妆品的重要原料。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种N-苯丙烯酰基壳寡糖，其为混合组份，均分子量为800-6000，N-苯丙烯酰取代度为30％-100％，混合组份的脱乙酰度为80％～100％；其组成成份的结构通式如下，
式中R为
N-苯丙烯酰基壳寡糖的制备方法，
氨解法：
1)苯丙烯酸对硝基苯酯的制备
A.取苯丙烯酸溶于有机溶剂中，加对硝基苯酚，搅拌，加入一定量的二甲胺基吡啶，滴加二环己基碳二亚胺溶于有机溶剂的溶液，滴完后在60-70℃下加热条件下反应2～6h，过滤，滤液倾入冰水中，析出白色固体，过滤，重结晶，得到苯丙烯酸对硝基苯酯；其中有机溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲亚砜或二氯甲烷，其中二环己基碳二亚胺、硝基苯酚和苯丙烯酸的摩尔比为1-1.5∶1-2∶1，重结晶过程可采用无水乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷或丙酮；
或B.于冰浴下，向盛苯丙烯酸的反应瓶中滴加过量的二氯亚砜制得苯丙烯酰氯，减压蒸馏去除多余的二氯亚砜，向反应瓶中滴入5-20滴的无水丙酮、二甲亚砜、二氯甲烷、DMF或氯仿，强烈搅拌，先后滴加无水三乙胺和对硝基苯酚的无水丙酮、二甲亚砜、二氯甲烷、DMF或氯仿溶液，反应2-8h，过滤，滤液倾入冰水中，析出晶体，过滤，用重量浓度1-60％Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3溶液洗涤，重结晶，得苯丙烯酸对硝基苯酯；苯丙烯酸、三乙胺和对硝基苯酚的摩尔比为1∶0.5-1.5∶0.5-1.5，重结晶过程可采用无水乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷或丙酮；
2)酯的氨解
取苯丙烯酸对硝基苯酯溶于有机溶剂中，有机溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲亚砜或二氯甲烷；加壳寡糖，按壳寡糖中氨基葡萄糖残基计算，苯丙烯酸对硝基苯酯与寡糖的摩尔比为1-2∶1，在60-70℃下反应2-10小时，向反应液加入其体积1-8倍的乙醚、丙酮、乙醇、甲醇、或0-1.5摩尔/升NaOH的乙醇或甲醇溶液，产生大量黄色沉淀，抽滤，滤饼用无水丙酮、乙醚、乙醇或甲醇洗1-5次，得黄色粉末，真空干燥，得到N-苯丙烯酰基壳寡糖粉末固体。
该法的优点：相对酰氯法不产生氯化氢气体，因而保护环境，生产安全；反应条件温和，甚至常温下也可进行，不用强腐蚀性(如酰氯)为原料；副产物易于分离，对比文献2(Chinese Journal ofChemistry，2005，23，190-193)的方法产率提高20％。
酰氯法：
1)苯丙烯酰氯的制备：于冰浴下，向盛苯丙烯酸的反应瓶中滴加过量的二氯亚砜制得苯丙烯酰氯，减压蒸馏去除多余的二氯亚砜；
2)在氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠或三乙胺存在下，在氮气保护下，将苯丙烯酰氯的有机溶液滴入重量浓度2-12％的壳寡糖水溶液中，，温度为-10℃～10℃，反应0.5-3h，向反应液加入其体积1-8倍的乙醚、丙酮、乙醇、甲醇、或0-1.5摩尔/升NaOH的乙醇或甲醇溶液，产生大量黄色沉淀，抽滤，滤饼用无水丙酮、乙醚、乙醇或甲醇洗1-5次，得黄色粉末，真空干燥，得到N-苯丙烯酰基壳寡糖粉末固体。
所述有机溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、二甲亚砜或二氯甲烷。
本发明具有如下优点：
本发明公开了一种N-苯丙烯酰基壳寡糖衍生物，可为单组分的壳寡糖衍生物，也可为混合组分的壳寡糖衍生物。既可由苯丙烯酸酸对硝基苯酯的氨解，也可由苯丙烯酰氯的氨解得到。无须保护，合成步骤少，不会破坏壳寡糖的主链，提高了产量；反应条件温和；生产安全；产物易于分离。产物为浅黄色或黄色粉末固体。用核磁共振光谱测定其取代度为70％(不包括原来的己酰基)以上。室温下水中溶解度为15g/100g.易溶于稀的乙醇溶液。
本化合物结构上以壳寡糖为主体，在每个结构单元上接上苯丙烯酸分子。苯丙烯酸具有镇痛，消炎，抗肝毒，抗蛇毒等作用。本化合物既具有壳寡糖本身具有的一系列生物活性，如：降血酯、降血糖，降胆固醇，增强免疫功能，抑制肿瘤和抗疲劳、延缓衰老、抑菌、抗病毒等作用，引入苯丙烯基酰基后，还具有镇痛，消炎，抗肝毒，抗蛇毒等作用。可作为某些医药、保健食品、化妆品和生物农药的重要原料
具体实施方式
下面结合实施实例对本发明做进一步说明：
实施例1：N-苯丙烯酰基壳寡糖的制备(氨解法)：
取1.48g苯丙烯酸溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加2.7g对硝基苯酚，搅拌，加0.1g二甲胺基吡啶，滴加2.06g二环己基碳二亚胺溶于5mL DMF的溶液，滴完后在加热85℃条件下反应6h，过滤，滤液倾入冰水中，析出晶体，抽滤，用无水乙醇重结晶，得到苯丙烯酸对硝基苯酯2.15g
对硝基苯酯还可按下面方法制备：
向盛有苯丙烯酰氯1.67g的干燥反应瓶中于冰浴下加入适量丙酮，强烈搅拌，先后滴加10-40mL无水三乙胺和2.7g对硝基苯酚的20mL丙酮溶液，反应1-5h，过滤，滤液倾入冰水中，析出晶体，过滤，用5％Na2CO3溶液洗，在无水乙醇中重结晶，得苯丙烯酸对硝基苯酯2.29g。
酯的氨解：
取苯丙烯酸对硝基苯酯0.94g(3.5mmol)溶于20ml无水二甲亚砜中，加壳寡糖0.6g，(酯与寡糖的摩尔比为1∶1)在加热70℃下反应6小时，向反应液加入0.5mol/L NaOH乙醇溶液100ml(1∶5，v/v)，产生大量浅黄色沉淀，抽滤，滤饼用乙醇洗几次，得浅黄色粉末，真空干燥，得到N-苯丙烯酰基壳寡糖1.4g。红外光谱(KBr)主要吸收峰(υ，cm-1)证实该目标物的存在：3460～3240；2920；2880；1680；1665，1565；891(β-构型)；苯环及双键：3020；1600；1580；755。1H-NMR(CDCl3)400MHz δ：2.90-3.01(m，1H，H-2)，3.37-3.42(m，1H，H-5)，3.54-3.59(m，2H，H-6，H-6′)，3.65-3.71(m，1H，H-3)，3.78-3.83(m，1H，H-4)，4.10-5.21(m，OH)，6.35(1H，d，J＝15.5MHz，烯H-1)6.40-6.48(1H，NH)，6.55-7.10(m，5H，ArH)7.30(1H，d，J＝15.5Hz，烯H-2)7.40-7.48(m，J1，2＝7.8Hz，1H，β-H-1)，用核磁共振法测定取代度为75％
实施例2：3，4-二羟基苯丙烯酰基壳寡糖的制备(酰氯法)
3，4-二羟基苯丙烯酰氯的制备：将10mL SOCl2加入装有HCl气体吸收装置的反应瓶中，在-10～5℃与氮气保护下向其中加入1.67g 3，4-二羟基苯丙烯酸，搅拌，滴入数滴无水DMF，在油浴中缓慢升温到65～85℃，回流3h后，减压蒸去过量的SOCl2，得黄色固体物质3，4-二羟基苯丙烯酰氯，可不经分离往下反应。
取1.98g(10mmol)3，4-二羟基苯丙烯酰氯溶解在50mLDMF中；另取K2CO32g溶解在20mL水中，加入壳寡糖1.4g搅拌使其充分溶解，在低温(-10℃～5℃)下将其酰氯溶液缓慢滴加在壳寡糖(COS)溶液中，滴完后再反应1.5h。往反应液里加无水醇(异丙醇或丁醇或异丁醇或乙醇等)，产生大量黄色沉淀，抽滤，滤饼用乙醇洗涤两次，得到黄色粉末，真空干燥。得3，4-二羟基苯丙烯酰基壳寡糖产品1.5g。红外光谱(KBr)主要吸收峰(υ，cm-1)证实该目标物的存在：3460～3240；2920；2880；1680；1665，1565；891(β-构型)；苯环及双键：3020；1600；1580；755。1H-NMR数据除苯环上氢的化学位移稍向低场外，其他均与实验1产物所示氢谱数据相同或基本相同。用1％FeCl3溶液检验呈深绿色，表明酚羟基的存在。用核磁共振法测定取代度为75％。
溶解度试验表明，产物易溶于水，室温下，溶解度为：15g/100g，易溶于稀的乙醇溶液。
抗蛇毒试验：将试验用的家兔分为四组，每组五只，给每只家兔按0.05mL/Kg注射中华眼镜蛇毒液(每0.05mL蛇毒液含蛇毒0.15mg)，注射蛇毒后，其中三组分别立即注射N-苯丙酰壳寡糖，糜蛋白酶和抗蛇毒血清液，并与对照组一起观察，并记录中毒及存活数。结果表明：注射抗蛇毒血清组的家兔中毒现象消失最快，全部存活，健康恢复快；其次是注射N-苯丙酰壳寡糖的，全部存活，健康恢复较慢；再其次是注射糜蛋白酶的，存活数为4；对照组全部死亡。
结论：N-苯丙酰基壳寡糖对中华眼镜蛇毒具有解毒作用。
Claims (3)
1.一种N-苯丙烯酰基壳寡糖，其特征在于：其为混合组份，均分子量为800-6000，N-苯丙烯酰取代度为30％-100％，混合组份的脱乙酰度为80％～100％；
其组成成份的结构通式如下，
式中R为
2.一种权利要求1所述N-苯丙烯酰基壳寡糖的制备方法，其为混合组份，均分子量为800-6000，N-苯丙烯酰取代度为30％-100％，混合组份的脱乙酰度为80％～100％；
其组成成份的结构通式如下，
式中R为
氨解法：
1)苯丙烯酸对硝基苯酯的制备
A.取苯丙烯酸溶于有机溶剂中，加对硝基苯酚，搅拌，加入一定量二甲胺基吡啶，滴加二环己基碳二亚胺溶于有机溶剂的溶液，滴完后在60-70℃下加热条件下反应2～6h，过滤，滤液倾入冰水中，析出白色固体，过滤，重结晶，得到苯丙烯酸对硝基苯酯；其中有机溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲亚砜或二氯甲烷，其中二环己基碳二亚胺、硝基苯酚和苯丙烯酸的摩尔比为1-1.5∶1-2∶1，重结晶过程可采用无水乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷或丙酮；
或B.于冰浴下，向盛苯丙烯酸的反应瓶中滴加过量的二氯亚砜制得苯丙烯酰氯，减压蒸馏去除多余的二氯亚砜，向反应瓶中滴入5-20滴的无水丙酮、二甲亚砜、二氯甲烷、DMF或氯仿，强烈搅拌，先后滴加无水三乙胺和对硝基苯酚的无水丙酮、二甲亚砜、二氯甲烷、DMF或氯仿溶液，反应28h，过滤，滤液倾入冰水中，析出晶体，过滤，用重量浓度1-60％Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3溶液洗涤，重结晶，得苯丙烯酸对硝基苯酯；苯丙烯酸、三乙胺和对硝基苯酚的摩尔比为1∶0.5-1.5∶0.5-1.5，重结晶过程可采用无水乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷或丙酮；
2) 酯的氨解
取苯丙烯酸对硝基苯酯溶于有机溶剂中，有机溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲亚砜或二氯甲烷；加壳寡糖，按壳寡糖中氨基葡萄糖残基计算，苯丙烯酸对硝基苯酯与寡糖的摩尔比为1-2∶1，在60-70℃下反应2-10小时，向反应液加入其体积1-8倍的乙醚、丙酮、乙醇、甲醇、或0-1.5摩尔/升NaOH的乙醇或甲醇溶液，产生大量黄色沉淀，抽滤，滤饼用无水丙酮、乙醚、乙醇或甲醇洗1-5次，得黄色粉末，真空干燥，得到N-苯丙烯酰基壳寡糖粉末固体。
3.一种权利要求1所述N-苯丙烯酰基壳寡糖的制备方法，其为混合组份，均分子量为800-6000，N-苯丙烯酰取代度为30％-100％，混合组份的脱乙酰度为80％～100％；
其组成成份的结构通式如下，
式中R为
酰氯法：
1)苯丙烯酰氯的制备：于冰浴下，向盛苯丙烯酸的反应瓶中滴加过量的二氯亚砜制得苯丙烯酰氯，减压蒸馏去除多余的二氯亚砜；
2)在氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠或三乙胺存在下，在氮气保护下，将苯丙烯酰氯的有机溶液滴入重量浓度2-12％的壳寡糖水溶液中，温度为-10℃～10℃，反应0.5-3h，向反应液加入其体积1-8倍的乙醚、丙酮、乙醇、甲醇、或0-1.5摩尔/升NaOH的乙醇或甲醇溶液，产生大量黄色沉淀，抽滤，滤饼用无水丙酮、乙醚、乙醇或甲醇洗1-5次，得黄色粉末，真空干燥，得到N-苯丙烯酰基壳寡糖粉末固体；
所述有机溶液为：N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲亚砜或二氯甲烷。
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