CN101287486A - 改善哺乳动物的学习和记忆的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改善哺乳动物的学习和/或记忆行为的方法，该方法包括对哺乳动物给用足够改善哺乳动物的学习和/或记忆行为的量的酪蛋白糖巨肽。

Description

改善哺乳动物的学习和记忆的方法
技术领域
本发明涉及一种通过食物方式改善哺乳动物的学习和/或记忆行为的方法，更具体地，本发明涉及一种通过给用唾液酸的食物源改善哺乳动物的学习和/或记忆行为的方法。
背景技术
公认母乳和母乳喂养是喂养婴儿的优选方式。公认的母乳喂养的益处之一是最佳的智力发育。对于消耗婴儿配方食品(formula)的婴儿，已经进行了实质性的努力，以提供当与母乳喂养的婴儿中所观察到的智力发育相比，能支持最佳智力发育的配方组合物。
与其它的灵长类动物相比，成人的脑重较体重发育快四倍，但是婴儿在出生时相对地发育不成熟。Parker，S.T.等人，Origin of Intelligence，pp.313-345，The Johns Hopkins Univ.Press，Baltimore，MD(1999)。因此，脑生长在出生前后都迅速地进行，使得对脑发育所需的生源物的供应存在巨大的需求。在早期脑发育的关键阶段，营养欠佳可能对认知功能具有长期影响-这是重大公共卫生和临床所关切的问题。Lucas，A.等人，BMJ，217：1481-1487(1998)，和Lucas，A.等人，Lancet，339：261-264(1992)。在早产婴儿中进行的随机、双盲和对照试验中，那些喂食标准的婴儿配方食品的而非营养物质强化配方食品的婴儿在8岁时具有低的言语智商(IQ)。参见Lucas，同处，(1998)。令人不安地是，喂食标准配方食品的男婴几乎半数具有低于正常的IQ，而喂食强化乳的男婴仅有13％具有低于正常的IQ。这些研究突出显示了越来越多的早产婴儿和低出生体重婴儿受到营养欠佳的潜在威胁。
人乳所独有的特定组分具有支持脑迅速生长的能力。特别地，唾液酸(神经氨酸的N-和O-取代衍生物家族；特别是N-乙酰神经氨酸，即NANA)作为人乳低聚糖的组分大量存在(高达1g/l)，并且还形成脑神经节苷脂和糖蛋白的末端官能残基。Wang，B.等人，Am.J.Clin.Nutr.，74：510-515(2001)，和Carlson，S.E.，Am J.Clin.Nutr.，41：720-726(1985)。唾液酸组分在刚生产后的人乳中以最高浓度存在。Idota等人，干J.of Japanese Soc.of Nutr.and Food Sci.(Nihon Eiyo ShokuryoGakkai-shi)，47(5)：363-367(1994)表明，在产后3到482天，人母乳中的唾液酰乳糖(sialyllactose)含量急剧降低。
实际上，最高浓度的唾液酸在人脑的大脑皮质中被发现。Schauer，R.，Sialic acids，Chemistry，Metabolism and Function，Springer-Verlag，Wien，New York(1982)，和Svennerholm，L.等人，Biochem BiophysActa，1005：109-117(1989)。特别地，神经细胞粘着分子(NCAM)是唾液酸化(sialydated)蛋白质，该蛋白质似乎在学习和记忆中起重要作用。其参与各种形态发生事件，包括细胞迁移、轴突长出、路径寻找、芽殖、再生和突触可塑性。Nakayama，J.等人，Virchows Archiv，433：419-426(1998)，Mahal，L，K.等人，J.Biol.Chem.，277：9255-9261(2002)，和Ong，E.等人，Glycobiology，8：415-424(1998)。在啮齿类动物中，NCAM多唾液酸化的程度与学习和记忆提高有关。Cremer，H.等人，Nature，367：455-459(1994)。
研究已表明，在通过腹膜内注射给用N-乙酰神经氨酸(NANA)的大鼠仔鼠(rat pups)的脑中的大部分NANA被并入突触小体部分中。Morgan，B.L.G.等人，Br.J.Nutr.，46：231-238(1981)。之后，Carlson，S.E.等人，于J.Nutr.，116：881-886(1986)表明，经口给用和腹膜内给用N-乙酰神经氨酸比葡萄糖注射更显著地产生大脑和小脑的神经节苷脂和糖蛋白的N-乙酰神经氨酸。
Morgan，B.L.G.等人，于J.Nutr.，110：416-424(1980)还表明，腹膜内注射N-乙酰神经氨酸的营养不良大鼠仔鼠比注射葡萄糖的同窝鼠(litter mates)更快地学习迷宫，并显示出降低的由营养不良所导致的预期行为异常。
牛乳基配方食品中通常具有低唾液酸含量。在一项研究中，在若干酪蛋白/乳清组合配方食品中，唾液酸的浓度低于200毫克唾液酸/升。此外，大豆蛋白质基配方食品与牛乳基配方食品相比，含有实质上更低浓度的唾液酸。因此，不含乳糖的大豆蛋白质基配方食品具有极低的唾液酸含量。在有些情况下，研究已表明增补有唾液酸或含唾液酸的物质的食物提供某些益处。
有几种已知的以各种结合形式存在的唾液酸源，它们包括，但不限于，游离的N-乙酰神经氨酸(或唾液酸)、低聚糖唾液酰乳糖、含唾液酸的神经节苷脂、和蛋白质酪蛋白巨肽(casein macropeptide(CMP))，还称为糖巨肽(glycomacropeptide(GMP))、和当得自牛乳时的酪蛋白糖巨肽(CGMP)，等等。
生产CGMP的方法在美国专利申请20040022918中描述，该申请教导了通过使用粗制凝乳酶凝结牛乳从牛乳中生产乳酪，引起凝结物当挤出乳清时结成凝乳。由于粗制凝乳酶对κ酪蛋白的作用，酪蛋白糖巨肽(CMP)从酪蛋白中分离，并且约90％的CMP通常与乳清一起除去。CMP是非同质的蛋白质族，其含有κ酪蛋白的所有的遗传性变异物和翻译后修饰物(Yvon等人，Reprod.Nutr.Dev.，34：527-537(1994))。主要的碳水化合物是唾液酸。糖巨肽即GMP是CMP的主要(50％到75％)成分。GMP的碳水化合物含量使得其可溶于12％的三氯乙酸溶液中。若干分析测量技术包括预处理，其牵涉TCA溶液，该溶液可除去至少部分的非糖基化CMP。例如，在The Official Journal of the EuropeanCommunities(L228/10 Annex IV)中公开的方法详述了测量乳制品中GMP的HPLC方法，并且使用GMP含量来计算样品中存在的乳酪乳清含量。从乳中生产CGMP的其它方法由Brody，E.P.在Br.J.of Nutr.，84(Suppl.1)：S39-S46(2000)中描述。
向某些营养配方食品中添加唾液酸或唾液酸源已经在美国专利6,506,422中讨论，该专利公开了用于对罹患苯丙酮尿症的患者给用含有酪蛋白糖巨肽和除了苯丙氨酸之外的补充性必需氨基酸的特定的营养配方食品。未提及在婴儿配方食品中发现的唾液酸含量。
美国专利6,270,827公开了含有人乳蛋白质或重组寄主抗性因子(其中之一是重组人κ-酪蛋白)以增补人工合成的婴儿配方食品的配方食品。
美国专利4,762,822公开了在婴儿配方食品中使用N-乙酰神经氨酸或含唾液酸的神经节苷脂以保护新生儿免受导致胃肠疾病的生物体的威胁。
国际专利申请WO 01/60346 A2公开了含有作为生物前物质的低聚糖低聚果糖和唾液酰乳糖的营养配方物质以促进消化道中双歧杆菌的生长，这些营养配方物质可与婴儿配方食品联合使用。
WO-A-00 49885描述了用于解决骨病或牙病的乳蛋白水解产物。酪蛋白糖巨肽(CGMP)提取自甜乳清(sweet whey)，通过电渗析、阳离子交换树脂、阴离子交换树脂、蒸发、喷雾干燥、超滤和冷冻干燥方法的组合来进行，并用于增补食物或液体肠组合物。
虽然已经报道了唾液酸的食物给用可用于若干目的，但是还没有关于使用唾液酸的食物增补来影响哺乳动物的学习或记忆行为的报道。因为食物增补是一种对受试者特别是婴幼哺乳动物给用各种作用剂的容易的和被广泛接受的方法，所以其可用于提供这样一种方法，通过该方法，哺乳动物的学习和记忆行为可以通过食物方式得到改善。这种方法可特别地用于需要改善学习和记忆行为的新生的哺乳动物受试者。
发明内容
因此，简要地讲，本发明涉及改善哺乳动物的学习和/或记忆行为的新方法，该方法包括给用足够改善哺乳动物的学习和/或记忆行为的量的酪蛋白糖巨肽。
本发明还涉及增加哺乳动物的脑蛋白质结合的唾液酸的新方法，该方法包括对哺乳动物给用足够增加哺乳动物的脑蛋白质结合的唾液酸的量的酪蛋白糖巨肽。
本发明还涉及改善哺乳动物的学习和/或记忆行为的新方法，该方法包括：确定是否哺乳动物是需要改善学习和/或记忆的哺乳动物；并且，如果是这样的话，对哺乳动物给用足够改善哺乳动物的学习和/或记忆行为的量的酪蛋白糖巨肽。
因此，值得提及的是，由本发明所获得的若干优点之一是提供了这样的方法，通过该方法，哺乳动物的学习和/或记忆行为通过食物方式得以改善，并且还提供了这样的方法，该方法可特别地用于需要改善学习和记忆行为的新生的哺乳动物受试者。
附图说明
图1是可用于测试小猪的学习和记忆行为的8臂迷宫的示意图；
图2是图1所示的8臂迷宫的臂之一的示意图；
图3表示在测试小猪的学习行为中使用的目视标志(visual cues)，在学习任务1中使用(A)和在学习任务2中使用(B)。
图4是表示在任务1中学习对目视标志作出正确响应的四组中的每一组中的小猪比率作为试验次数的函数曲线，其中第4组小猪(表现第二好)接受了含842mg/L唾液酸并增补了酪蛋白糖巨肽(240mg/kg/天的唾液酸)的食物，其中第3组小猪(表现第三好)接受了含600mg/L唾液酸并增补了酪蛋白糖巨肽(171mg/kg/天的唾液酸)的食物，其中第2组小猪(表现最好)接受了含250mg/L唾液酸并增补了酪蛋白糖巨肽(71mg/kg/天的唾液酸)的食物，以及第1组小猪(表现最差)接受了含77mg/L唾液酸(25mg/kg/天的唾液酸)但是未增补酪蛋白糖巨肽的食物；
图5是表示在任务2中学习对目视标志作出正确响应的四组中的每一组中的小猪比率作为试验次数的函数曲线，其中第4组小猪(表现最好)接受了含842mg/L唾液酸并增补了酪蛋白糖巨肽(240mg/kg/天的唾液酸)的食物，第3组小猪(表现第二好)接受了含600mg/L唾液酸并增补了酪蛋白糖巨肽(171mg/kg/天的唾液酸)的食物，第2组小猪(表现第三好)接受了含250mg/L唾液酸并增补了酪蛋白糖巨肽(71mg/kg/天的唾液酸)的食物，以及第1组小猪(表现最差)接受了含77mg/L唾液酸(25mg/kg/天的唾液酸)但是未增补酪蛋白糖巨肽的食物；
图6是在任务1和任务2中每组小猪的错误总数的柱状图，表明未增补酪蛋白糖巨肽的食物的组中的小猪在每种任务中的错误总数最高，在所有水平的增补都改善了小猪的学习能力；
图7表示两个柱状图，其中图(A)表示对于任务1中的记忆测试，四组中的每一组中小猪的平均错误次数，图(B)表示对于任务2中的记忆测试，四组中的每一组中小猪的平均错误次数；
图8表示两个柱状图，其中图(A)表示在研究的每一周，四组小猪的每一组之间的血浆氢化可的松水平的比较，图(B)表示在为期五周的研究的每一周，合并的试验组和对照组之间的血浆氢化可的松水平的比较；
图9是表示在试验组和对照组之间的脑灰质内唾液酸浓度的比较的柱状图，该图表明在接受酪蛋白糖巨肽食物增补的小猪的脑内具有更高的唾液酸含量；
图10表示两个分布图，是脑额皮层组织内蛋白质结合的唾液酸的浓度对(A)任务1中小猪学习目视标志的试验次数和对(B)任务2中小猪学习目视标志的试验次数的图，其中两个图都表明脑额皮层组织内较高水平的蛋白质结合的唾液酸与小猪的学习行为改善有关；
图11表示两个分布图，是脑额皮层组织内神经节苷脂结合唾液酸的浓度对(A)任务1中小猪学习目视标志的试验次数和对(B)任务2中小猪学习目视标志的试验次数的图，其中两个图都表明脑额皮层组织内较高水平的神经节苷脂结合唾液酸与小猪的学习行为改善有关；
图12表示在记忆检测任务1中第4组小猪的错误次数对脑额皮层组织内蛋白质结合的唾液酸浓度的函数图，并表明在记忆检测中，脑额皮层组织内具有较高水平的蛋白质结合的唾液酸的小猪犯错更少，并且与具有较低水平的唾液酸的小猪相比具有改善的记忆行为；和
图13是表示在整个试验的持续期间，四组中每组小猪的平均体重增加图，该图表明每组的食物与满足小猪的全面营养需要是相匹配的。
具体实施方式
根据本发明，已经发现哺乳动物的学习和/或记忆行为可以通过对哺乳动物给用足够改善哺乳动物的学习和/或记忆行为的量的酪蛋白糖巨肽得以改善。在有用的实施方案中，酪蛋白糖巨肽可被引入到配方食品中。
目前已表明，喂食了含77mg/L唾液酸(无增补)、和通过对食物增补酪蛋白糖巨肽而提供250mg/L、600mg/L以及842mg/L唾液酸的食物的小猪在学习行为和记忆行为两方面都表现出差异。实际上，可以表明，接受了增补有酪蛋白糖巨肽的食物的小猪，相对于接受了虽然在别的方面营养充分但无增补的食物的小猪，在学习行为和记忆行为两方面都得到了改善。
这种改善是意想不到的，其原因在于，发明人认识到了先前未知的使用酪蛋白糖巨肽对在其它方面营养充分的食物进行食物增补可以改善学习和记忆的研究结果。另外，现有技术表明在减少食物摄取和在食物中引入CGMP之间存在相关性。例如参见美国专利公开20040077530和20030059495。因为减少食物摄取更通常与降低的智力敏锐性有关，而不是与学习和记忆改善有关，因此，对于CGMP的食物增补实际上改善上述表现(如本发明所示的)是意想不到的。
本发明人发现酪蛋白糖巨肽对于用于改善学习和记忆行为的食物增补而言是意想不到的良好来源。这是令人惊讶的，因为牛乳通常含较少的唾液酸，并且，例如，与唾液酸结合的大分子与在人乳中发现的那些大分子不同。虽然如此，本发明人发现酪蛋白糖巨肽是令人惊讶的改善学习和记忆行为的有效的营养增补剂，并且此外，CGMP相对便宜、容易获得并且对于婴儿而言是营养学安全的。
本发明可用于任何的哺乳动物。然而，其可特别地用于人。哺乳动物可以处于任何年龄。然而，已经发现当哺乳动物处在约1天到约4岁之间时本发明的方法特别有用。这一年龄段意味着，当哺乳动物是人时包括婴儿和学步婴孩(toddlers)。优选哺乳动物是新生的哺乳动物。如本文中使用的，术语“新生的”意在描述从出生到约两岁之间的年龄。
当哺乳动物是需要改善学习和/或记忆行为的哺乳动物时本发明的方法特别有用。当本文使用术语“需要改善学习和/或记忆行为”时，他们意在描述，无论程度或大或小，都可受益于学习行为和/或记忆行为改善的受试者。本发明的方法任选地包括确定是否哺乳动物是需要改善学习和/或记忆的哺乳动物的步骤；并且，如果是这样的话，对哺乳动物给用包括有效量的酪蛋白糖巨肽的配方食品。
术语“学习行为的改善”意在包括受试者的学习能力的任何改善，无论改善程度如何轻微。术语“记忆行为的改善”意在包括受试者的记忆行为的任何改善，无论改善程度如何轻微。学习和/或记忆行为的改善可以通过任何的一种或多种可用于检验人婴儿的学习和记忆行为的试验进行测量。这些试验的例子包括但不限于the Fagan Test of InfantIntelligence(FTII)、the Dunst adaptation of the Uzgiris-Hunt ObjectPermanence Scale(OP)、the Cross Modal Transfer(CMT)test、the BayleyScales of Infant Development、Second Edition、Mental Development Index(MDI)、the Bayley Infant Neurodevelopment Screener(BINS)、和theAmiel-Tison Neurologic Exam(AT)。关于检验人婴儿学习和记忆的进一步信息可见于Bayley，N.，Manual for the Bayley scales of infant development，Psychological Corporation，New York(1969)；Bates，J.E.等人，Child Dev.，50：794-803(1979)；和Black，M.M.等人，Bayley Scales of Infant Development II Assessment，Unlimited LearningResources，Winston-Salem，NC(2003)。
据信在哺乳动物中特别是在人中，对学习和/或记忆行为的改善的需要可以由本领域中已知的任何多种因素引起。例如，营养不良、环境因素的存在如某些金属的摄入、氧剥夺、创伤、疾病和其它因素可以引起对这种改善的需要。在一种情况中，正如以上所讨论的，现有技术已推断指出，在一些新生的哺乳动物的认知能力和某些营养成分(唾液酸已被证明是这些营养成分之一)的饮食含量之间存在一定程度的关联。因此，据信，在本发明中，当哺乳动物的营养需要的至少一部分通过含低于约100mg/L的唾液酸的配方食品被供给时，并且，特别地，当哺乳动物的营养需要的基本上全部通过给用含低于约100mg/L唾液酸的配方食品被供给时，显示出对学习和/或记忆行为的改善的需要，或者可确定哺乳动物是需要改善学习和/或记忆的哺乳动物。
当使用通过某种配方食品“哺乳动物的营养需要的至少一部分被供给”的表述时，其是指，对于哺乳动物从出生到目前年龄期间的至少大部分时段，哺乳动物的营养需要的至少25％通过配方食品被供给。优选对于哺乳动物从出生到目前年龄的至少大部分时段，哺乳动物的营养需要的被供给分数为至少50％、更优选为75％，然而更优选是基本上全部的哺乳动物的营养需要。
由于同人乳(特别是初乳和早期哺乳期间产生的乳)中的唾液酸水平相比，大豆蛋白质和牛乳蛋白质中含有低水平的唾液酸，据信接受其中大部分蛋白质是大豆蛋白质或牛乳蛋白质并且其中唾液酸水平低于约100mg/L的配方食品的哺乳动物是需要改善学习和/或记忆行为的哺乳动物。特别是，据信当配方食品中所含的至少约75wt％的蛋白质是大豆蛋白质或牛乳蛋白质时尤其如此，当配方食品中所含的基本上全部的蛋白质是大豆蛋白质或牛乳蛋白质时更是如此。
实际上，据信，当哺乳动物的营养需要通过唾液酸的提供量低于从母乳喂养中通常获得的量的食物被供给时，显示出哺乳动物对改善学习和/或记忆行为的需要。当使用“哺乳动物的营养需要被供给”的表述时，其是指，对于哺乳动物从出生到目前年龄的至少大部分时段，哺乳动物的营养需要被供给。术语“唾液酸的提供量低于从母乳喂养中通常获得的量的食物”是指包括液体配方食品的食物，该液体配方食品的唾液酸含量低于约100mg/L。在其它实施方案中，并且在一些实施方案中，该液体配方食品的唾液酸含量低于约200mg/L。
在本发明中，包括酪蛋白糖巨肽的配方食品可以通过任何的肠给用形式对哺乳动物给用。如本文中使用的，肠给用包括对哺乳动物的胃肠道的任一点给用配方食品，包括但不限于经口给用和肠管给用。
尽管酪蛋白糖巨肽可以原态给用于哺乳动物，没有任何相伴的化合物或材料，酪蛋白糖巨肽还可作为配方食品的一种成分以提供CGMP。包括酪蛋白糖巨肽的配方食品可以是任何的营养配方食品，优选是婴儿配方食品。在一些实施方案中，婴儿配方食品是包括碳水化合物、脂类和蛋白质的营养全面的婴儿配方食品。本发明使用的婴儿配方食品可以是营养全面的配方食品，或者其可以是强化配方食品。通常，配方食品包含适当类型和量的脂类、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质。脂类或脂肪的量通常为约3到约7g/100千卡。蛋白质的量通常为约1到约5g/100千卡。碳水化合物的量通常为约6到约16g/100千卡。
如本文中使用的，术语“配方食品”例如是指人造组合物，不被解释为包括母乳。
蛋白质源可以是本领域中使用的任何蛋白质源，可以包括例如脱脂乳、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白质、水解蛋白和氨基酸。脂类源可以是本领域中使用的任何脂类源，例如植物油，如棕榈油、大豆油、棕榈油精(palm olein oil)、玉米油、低芥酸菜子油、椰子油、中链甘油三酯油、高油酸向日葵油和高油酸红花油。碳水化合物源可以是本领域中使用的任何碳水化合物源，诸如例如乳糖、葡萄糖聚合物、淀粉糖浆固形物、麦芽糖糊精、蔗糖、淀粉和米糖浆固形物。
方便地，可使用几种市售的婴儿配方食品作为用于CGMP添加的基本配方食品。例如，含有铁的Enfamil
Figure A20068002351200131
Lipil(购自Mead Johnson &Company，Evansville，Indiana，U.S.A.)可以增补有效量的CGMP并可用于实践本发明的方法。适用于本发明的特定的婴儿配方食品在本文实施例中有述。
制剂中来自全部蛋白质源的总蛋白质浓度应当在营养学上适合于婴儿，总蛋白质浓度通常为约12g/L到18g/L，在一些实施方案中，可为约14g/L。制剂中的总唾液酸浓度可为约200到约1500mg/L。优选本发明的配方食品包括唾液酸浓度为至少约200mg/L的液体。在一些实施方案中，更优选配方食品包括唾液酸含量为至少约300mg/L、更优选唾液酸含量为至少约600mg/L的液体。优选的配方食品包含高达6g/L的酪蛋白糖巨肽(CGMP)或相关的蛋白质级分(购自不同来源)，其包含约81％的蛋白质和约40到约300mg的唾液酸/克蛋白质，但是，通常为约40到60mg SA/gm蛋白质，并且，因此，贡献了约194到约1458mg的唾液酸/升配方食品，但是通常为约194到290mg SA/升的配方食品；或高达约6g/L的具有增高浓度的唾液酸的CGMP级分。
可用于本发明的酪蛋白糖巨肽通常可来自任何来源并且可以是适用于营养目的或供包含在婴儿配方食品中之用的任何纯度或级别。酪蛋白糖巨肽可使用适当的加工方法提取自乳。例如，酪蛋白糖巨肽可以提取自乳清蛋白浓缩物所得的存留物(retentate)。这可以通过从存留物中至少部分地除去乳糖并然后添加乙醇引发沉淀来进行。然后收集上清液并干燥以提供酪蛋白糖巨肽。以不与本文所述信息相冲突的程度被全文引入本文作为参考的美国专利5,216,129提供了这一方法的更详细说明。可用于本发明方法的CGMP还可根据美国专利6,555,659、5,280,107、5,968,586和5,075,424中所述的技术和PCT/US94/15952和WO 03/049547中所述的技术生产。或者，CGMP可购自例如以下的商业来源，The Tatua Co-Operative Dairy Company Limited，Tatuanui，Morrinsville，New Zealand，MD Foods Ingredients amba of DK-6920Videbaek，Denmark，或购自DMV International of NCB-laan 80，NL-5460BA Veghel，The Netherlands。
在本发明的方法中，优选酪蛋白糖巨肽或包含酪蛋白糖巨肽的配方食品以足够对哺乳动物提供100mg/kg/天的唾液酸的量被给用，在一些实施方案中，更优选对哺乳动物提供200mg/kg/天的唾液酸。
在本发明的实施方案中，优选配方食品的总蛋白质含量为12到16克/升，其中总蛋白质含量的不多于40wt％由酪蛋白糖巨肽提供。更优选配方食品的总蛋白质含量为13到15克/升，其中总蛋白质含量的不多于30wt％由酪蛋白糖巨肽提供。在一个实施方案中，配方食品的蛋白质含量由酪蛋白糖巨肽和大豆蛋白质提供。
本发明的一些实施方案包括使用新的CGMP产品，该产品含有的唾液酸水平高于通常在市售的标准CGMP产品中发现的唾液酸水平。这些新产品可单独使用或组合使用，基于各种来源成分中的唾液酸含量计，以获得可模拟在母乳中发现的唾液酸水平。在一个实施方案中，酪蛋白糖巨肽包括具有增高浓度的唾液酸的酪蛋白糖巨肽。
如本文中使用的，术语“具有增高浓度的唾液酸的CGMP”是指经过处理以增加唾液酸水平、并且其中唾液酸的水平以任何量表示都高于处理之前的水平的含酪蛋白糖巨肽(CGMP)级分的乳。具有增高浓度的唾液酸的CGMP产品在以下的参考例2和3中有述。
作为这种产品之一，其例子在参考例2中有述，并且在本文中可称为“具有增高浓度的唾液酸的CGMP”、或“高唾液酸CGMP”。高唾液酸CGMP的唾液酸含量为高于约60mg/gm蛋白质。优选唾液酸含量高于约100mg/gm蛋白质，更优选高于约150mg/gm蛋白质，然而更优选唾液酸含量为高于200mg/gm蛋白质。通常，该产品的蛋白质含量，相对于干燥粉末产品而言，为约50wt％-60wt％，以及唾液酸含量为约190-230mg/gm蛋白质或约100-130mg/gm粉末。相比之下，常规的CGMP干燥粉末(例如，得自Tatua Co-Operative Dairy Company Limited的糖巨肽)包含81wt％的蛋白质，并且唾液酸含量为约52mg/gm蛋白质，或42mg/gm粉末。因此，显而易见，高唾液酸CGMP的唾液酸含量增高超过常规的糖巨肽粉末的约3倍(按粉末重量计)和约4倍(按该产品的蛋白质含量计)。为了比较的目的，电渗析(ED)乳清粉末含有约14％的蛋白质(按干重计)，并且含有约30mg的唾液酸/gm蛋白质，或约4.3mg的唾液酸/gm粉末。
在婴儿配方食品中使用高唾液酸CGMP作为蛋白质源的优点是，可以增加配方食品的唾液酸含量而无需替换不适当量的在配方食品中使用的常规蛋白质源。这一特征的用处在于对配方食品中的蛋白质的氨基酸组成(amino acid profile)的破坏性最小。
在高唾液酸CGMP的特定实施方案中，该产品的氨基酸苏氨酸水平低于该新产品所衍生自的糖巨肽中的该氨基酸水平。如本文中所使用的，这类高唾液酸CGMP被称为“具有增高浓度的唾液酸和降低浓度的苏氨酸的CGMP”，或“具有降低浓度的苏氨酸的高唾液酸CGMP”，这类产品的例子在以下的参考例3中有述。
具有降低浓度的苏氨酸的高唾液酸CGMP的唾液酸含量高于约60mg/gm蛋白质，苏氨酸浓度低于约15mg/16gm氮。优选唾液酸含量高于约100mg/gm蛋白质，更优选高于约150mg/gm蛋白质，还更优选唾液酸含量高于200mg/gm蛋白质。典型地，具有降低浓度的苏氨酸的高唾液酸CGMP可以具有的唾液酸含量为约85到约150毫克唾液酸(SA)/克粉末，优选约90到约140毫克SA/克粉末，这一唾液酸含量可与高唾液酸CGMP的唾液酸含量相比。然而，具有降低浓度的苏氨酸的高唾液酸CGMP的苏氨酸含量仅是市售CGMP产品的约四分之一。优选地，苏氨酸含量低于约10g/16g氮，更优选低于约7gm/16gm氮，甚至更优选低于约5g/16g氮，还更优选低于约4g/16g氮。换种方式说，苏氨酸含量低于蛋白质的氨基酸总重量的约8wt％，优选低于约6％，更优选低于约4％，还更优选低于约3％。
由这种类型的唾液酸强化产品提供的优点是，除了正如以上所讨论的增加唾液酸而对氨基酸组成的破坏性减少之外，还可以控制婴儿配方食品中蛋白质源的苏氨酸水平。这在为了减小或消除高苏氨酸尿症(hyperthreoninuria)或其它由食物中的高水平苏氨酸所引起或加重的病症的可能性的某些实施方案中是合乎需要的。
例如，可用于本发明的婴儿配方食品可配置为具有至少200毫克/升的唾液酸含量和12到16克/升的总蛋白质含量，其中总蛋白质含量的不多于40wt％由具有增高浓度的唾液酸的CGMP提供。优选地，这种婴儿配方食品具有13到15克/升的总蛋白质含量，其中总蛋白质含量的不多于30wt％由具有增高浓度的唾液酸的CGMP提供，更优选地，这种婴儿配方食品具有13到15克/升的总蛋白质含量，其中总蛋白质含量的不多于15％由具有增高浓度的唾液酸的CGMP提供。
此外，例如，可用于本发明的婴儿配方食品可配置为具有至少400毫克/升的唾液酸含量和13到15克/升的总蛋白质含量，其中总蛋白质含量的不多于15wt％由具有增高浓度的唾液酸的CGMP提供。
可用于本发明的增补有酪蛋白糖巨肽的配方食品可以与任何其它的市售婴儿配方食品相同的方式被使用。其可以生产为粉末形式，用于之后与液体重新构建，或者其可制备为液体形式。配方食品应当以与任何其它类似产品相同的方式进行包装、储存、处置和分配，并且通常以相同的方式被使用。
以下实施例描述了本发明的示例性实施方案。对于本领域技术人员而言，基于说明书或本文公开的本发明实践，在本发明的权利要求范围内的其它实施方案是显而易见的。说明书以及实施例仅仅是示例性的，本发明的范围和精神仅仅由权利要求阐述。在实施例中，除非另有说明，所有的百分比为重量对重量的百分比。
参考例1.
本参考例说明了在可供本发明使用的适于添加唾液酸的市售婴儿配方食品中的营养组分。
表1：婴儿配方食品(含铁Enfamil Lipil)的营养信息
Figure A20068002351200171
该特定的配方食品的成分为：降低浓度的(reduced)矿物乳清，脱脂乳，植物油(棕榈油精，大豆油，椰子油，和高油酸向日葵油)，乳糖，以及低于1％：高山被孢霉油(Mortierella alpine oil)，隐甲藻油(crypthecodinium cohnii oil)，维生素A棕榈酸酯，维生素D3，维生素E乙酸酯，维生素K1，盐酸硫胺素，盐酸维生素B6，维生素B12，烟酰胺，叶酸，泛酸钙，生物素，抗坏血酸钠，肌醇，氯化钙，磷酸钙，硫酸亚铁，硫酸锌，硫酸锰，硫酸铜，氯化钠，枸橼酸钠，枸橼酸钾，氢氧化钾，亚硒酸钠，牛磺酸，核苷酸(腺苷5′-一磷酸，胞苷5′-一磷酸，鸟苷5′-一磷酸二钠，尿苷5′-一磷酸二钠)。
为了使用该特定配方食品来实践本发明，有必要向配方食品中添加例如足够为表1中所述的组成提供约250毫克/升到约1500毫克/升唾液酸的量的酪蛋白糖巨肽。这一唾液酸的添加量将作为蛋白质总量的一部分(每100卡路里约2.1克的总蛋白质)。
实施例1.
本实施例说明了用于总唾液酸含量为约250毫克/升的特定的蛋白质源组合。表2所列成分将用于替换表1所述的配方食品中的蛋白质组分。
表2：蛋白质源组成A
  成分   mgSA/gm蛋白质a   成分中的蛋白质％   g成分/L   g蛋白质/L   mgSA/L
  乳清蛋白质浓缩物   23.00   35.00   20.26   7.09   163.08
  脱脂奶粉，低热量   6.37   34.00   15.38   5.23   33.31
  CGMPb   52.00   81.00   1.45   1.17   61.07
注解：a.表中的“SA”指唾液酸。
      b.CGMP指酪蛋白糖巨肽。
实施例2.
本实施例说明了用于总唾液酸含量为约360毫克/升的特定的蛋白质源组合。表3所列成分将用于替换表1所述的配方食品中的蛋白质组分。
表3：蛋白质源组成B
  成分   mgSA/gm蛋白质a   成分中的蛋白质％   g成分/L   g蛋白质/L   mgSA/L
  乳清蛋白质浓缩物   23.00   35.00   37.00   12.95   297.85
  CGMPb   52.00   81.00   1.45   1.17   61.07
注解：a.表中的“SA”指唾液酸。
      b.CGMP指酪蛋白糖巨肽。
实施例3.
本实施例说明了用于总唾液酸含量为约600毫克/升的特定的蛋白质源组合。表4所列成分将用于替换表1所述的配方食品中的蛋白质组分。
表4：蛋白质源组成B
  成分   mgSA/gm蛋白质a   成分中的蛋白质％   g成分/L   g蛋白质/L   mgSA/L
  乳清蛋白质浓缩物   23.00   35.00   13.00   4.55   104.65
  CGMPb   52.00   81.00   12.00   9.72   505.44
注解：a.表中的“SA”指唾液酸。
      b.CGMP指酪蛋白糖巨肽。
实施例4.
表5说明了具有的总唾液酸含量为约250mg/L的婴儿配方食品的全面营养配方的例子。
表5：示例性的含唾液酸的婴儿配方食品组成
成分 重量   每10000升的量
  乳糖(95％固形物)   573.000kg
  脂肪混合物   332.500kg
  乳清蛋白质浓缩物(36％蛋白质，5.8％灰分)   202.578kg
  脱脂奶粉(36％蛋白质，52％碳水化合物)   153.844kg
  酪蛋白糖巨肽(CGMP，81.18％蛋白质)   14.500kg
  甘油一酯和甘油二酯   7.233kg
  正磷酸钙   6.520kg
  单细胞花生四烯酸油   6.485kg
  用于Enfamil AR液体的维生素干预混料   5.250kg
  抗坏血酸   2924.250g
  肌醇   834.750g
  玉米糖浆固形物   654.938g
  牛磺酸   582.750g
成分 重量   每10000升的量
  烟酰胺   119.438g
  泛酸钙   44.730g
  维生素B12，0.1％在淀粉中   29.400g
  生物素，1％研制剂(Trituration)   25.095g
  盐酸硫胺素   13.913g
  核黄素   10.238g
  盐酸吡哆醇   8.138g
  叶酸   2.363g
  卵磷脂浓缩物   3.694kg
  枸橼酸钾   3.350kg
  单细胞二十二碳六烯酸油   3.243kg
  用于Enfamil粉末的核苷酸预混料   2.900kg
  麦芽糖糊精，15DE   2552.290g
  胞苷5’-一磷酸，游离酸   202.710g
  尿苷5’-一磷酸，二钠盐   59.740g
  腺苷5’-一磷酸，游离酸   47.357g
  鸟苷5’-一磷酸，二钠盐   37.903g
  角叉菜聚糖   2.826kg
  氯化镁   1.657kg
  氯化钙，二水合物   1.200kg
  氯化胆碱   0.700kg
  七水合硫酸亚铁   0.682kg
  枸橼酸钠，二水合物，粒状   0.455kg
  微量矿物质预混料w/亚硒酸盐研制剂   0.392kg
  硫酸锌，一水合物   276.238g
  亚硒酸钠研制剂，0.5％   65.907g
  硫酸铜，粉末   29.510g
  乳糖，A研磨   16.323g
  硫酸锰，一水合物   4.022g
成分 重量   每10000升的量
  维生素A，D，E，K预混料，Enfamil液体 0.324kg
  生育酚乙酸酯   160.882g
  大豆油   139.612g
  维生素A棕榈酸酯   17.253g
  胆钙化醇浓缩物   5.715g
  维生素K1，液体   0.538g
  抗坏血酸   0.150kg
  L-肉碱   0.150kg
  水，去氟化，适量，补充到   10310.986kg
  氢氧化钾   ---
表6和表7表示在表5中所述的配方食品中的特定组分的含量，以1)重量对重量百分比，2)重量对体积百分比，和3)卡路里百分比表示。该特定配方食品的比重为1.0310986。
表6：婴儿配方食品组成
  组分   ％w/w   ％w/v
  蛋白质   1.38   1.42
  脂肪   3.50   3.61
  碳水化合物   7.20   7.43
  Ash   0.37   0.38
  总固形物   12.45   12.84
表7：婴儿配方食品热量分布
  组分   ％
  蛋白质   8.38
  脂肪   47.83
  碳水化合物   43.79
实施例5.
表8说明实施例4表示的配方食品每100卡路里以及每100毫升配方食品的营养含量。
表8：婴儿配方食品的营养含量
  每100Cal   每100ml
  卡路里，Cal   100   68
  蛋白质，g   2.1   1.42
  脂肪，g   5.3   3.6
  碳水化合物，g   10.9   7.4
  亚油酸，mg   860   580
  亚麻酸，mg   80   54
  花生四烯酸，mg   34   23
  二十二碳六烯酸，mg   17   11.5
  维生素A，IU   300   200
  维生素D，IU   60   41
  维生素E，IU   2   1.35
  维生素K1，mcg   12   8.1
  硫胺素，mcg   120   81
  核黄素，mcg   140   95
  维生素B6，mcg   60   41
  维生素B12，mcg   0.5   0.3
  烟酸，mcg   1200   812
  叶酸，mcg   16   10.8
  泛酸，mcg   500   340
  生物素，mcg   3   2
  维生素C，mg   14   9.5
  胆碱，mg   12   8.1
  肌醇，mg   6   4.1
  牛磺酸，mg   6   4.1
  每100Cal   每100ml
  L-肉碱，mg   2   1.35
  钙，mg   78   53
  磷，mg   53   36
  镁，mg   8   5.4
  铁，mg   1.8   1.2
  锌，mg   1   0.68
  锰，mcg   26   17.6
  铜，mcg   85   57
  碘，mcg   15   10
  钠，mg   27   18.3
  钾，mg   108   73
  氯，mg   63   43
  硒，mcg   2.8   1.89
  唾液酸，mg   37   25
  钙/磷比    ---    ---
  AMP等价物，mg(a)   0.5   0.34
  CMP等价物，mg(a)   2.5   1.69
  GMP等价物，mg(a)   0.3   0.20
  UMP等价物，mg(a)   0.9   0.61
  核苷酸等价物，mg(a)   4.2   2.84
  TPAN-AMP，mg   --   --
  TPAN-CMP，mg   --   --
  TPAN-GMP，mg   --   --
  TPAN-UMP，mg   --   --
  总TPAN，mg   --   --
  TPAN-CMP/TPAN-GMP比   --   --
注解：核苷酸和相应核苷的总数以核苷酸重量表示。
参考例2.
本参考例说明具有增高浓度的唾液酸的CGMP产品的生产。
使用阴离子色谱法分级分离GMP富集的乳酪乳清级分，得到唾液酸增高的级分。该产品的氨基酸组成类似于目前市售的GMP(购自TatuaCo-Operative Dairy Company Limited，Tatuanui，Morrinsville，NewZealand)的氨基酸组成，但是含有的唾液酸含量是目前可获得的GMP产品的1.5-3倍。
如果需要，唾液酸增高的级分可以通过例如电渗析进行脱盐处理，然后干燥，得到干燥粉末产品，然后其可用于引入到液体或干燥的婴儿配方食品混合物。该产品是高唾液酸CGMP并且从本申请的申请日起可购自Tatua Co-Operative Dairy Company Limited，产品名称为X4738、X4739、X4740和X4741。这些物质的蛋白质含量、唾液酸含量和氨基酸组成在表9中描述。
表9：四种高唾液酸CGMP产品例子的氨基酸组成和唾液酸含量。
Figure A20068002351200251
Figure A20068002351200261
参考例3.
本参考例说明具有增高浓度的唾液酸和降低浓度的苏氨酸的CGMP产品的生产。
富集GMP的乳酪乳清级分经历部分蛋白水解然后使用阴离子色谱分离法进行分级分离，得到的级分具有增高的唾液酸含量和降低的苏氨酸含量。该产品含有的唾液酸含量是目前可获得的GMP产品的1.5到3倍，但是苏氨酸含量减少到起始GMP物质的约四分之一。
如果需要，唾液酸增高的低苏氨酸级分可以通过例如电渗析进行脱盐处理，并可进行干燥，得到干燥粉末产品，然后其用于引入到液体或干燥的婴儿配方混合物。该产品为具有低苏氨酸含量的高唾液酸CGMP并且从本申请的申请日起可以获自Tatua Co-Operative Dairy CompanyLimited，Tatuanui，Morrisnville，New Zealand，产品名称为W4733。该物质的蛋白质含量、唾液酸含量和氨基酸组成在表10中描述。
表10：具有低苏氨酸含量的高唾液酸CGMP的氨基酸组成和唾液酸含量
Figure A20068002351200281
值得注意的是，该新产品的苏氨酸浓度是市售CGMP的约四分之一。因此，可以相信，在婴儿配方食品中使用具有低苏氨酸含量的高唾液酸CGMP可以提供这样的配方食品，该配方食品在约14克蛋白质/升的正常且可取的蛋白质浓度下具有高水平的唾液酸，还可以提供合乎需要的氨基酸组成和低水平的苏氨酸。
实施例6.
本实施例说明在婴儿配方食品中使用具有增高浓度的唾液酸的CGMP级分。
具有增高浓度的唾液酸的CGMP产品在婴儿配方食品中可与乳清粉末或常规的CGMP粉末相同的方式用作蛋白质源。例如，表11表示其中蛋白质内容物由常规来源提供的婴儿配方食品中可预期的唾液酸含量。为了避免出现蛋白质的氨基酸组成的不适当的偏差(由合乎需要的婴儿用标准氨基酸组成造成)，限制了CGMP粉末的使用量。
表11：具有由常规来源提供的蛋白质的婴儿配方食品的唾液酸含量：
  蛋白质来源   mg唾液酸/gm蛋白质   蛋白质％   克蛋白质/升   毫克唾液酸/升
  乳清蛋白质浓缩物   23   35％   6.82   156.77
  脱脂奶粉，低热量   6.37   34％   6.25   39.8
  CGMP粉末   52   81％   1.11   57.62
  总计   14.17   254.18
在该配方食品中使用的CGMP粉末可以用上述参考例3所述的新型的具有增高浓度的唾液酸的CGMP产品替代。表12表明，当这样作时，配方食品的唾液酸含量超过两倍并且不进一步破坏蛋白质的氨基酸组成。
表12：具有由常规来源加上具有增高浓度的唾液酸的CGMP产品提供的蛋白质的婴儿配方食品的唾液酸含量：
  蛋白质来源   mg唾液酸/gm蛋白质   蛋白质％   克蛋白质/升   毫克唾液酸/升
  乳清蛋白质浓缩物   23   35％   6.82   156.77
  脱脂奶粉，低热量   6.37   34％   6.25   39.8
  具有增高的唾液酸的CGMP产品   214   54.93％   1.11   237.54
  总计   14.17   434.12
如果具有增高浓度的唾液酸的CGMP粉末以上述浓度的两倍使用并以牺牲脱脂奶粉为代价时，配方食品的唾液酸含量可以增加到如表13所示的浓度。
表13：具有由常规来源加上具有增高浓度的唾液酸的CGMP产品提供的蛋白质的婴儿配方食品的唾液酸含量：
  蛋白质来源   mg唾液酸/gm蛋白质   蛋白质％   克蛋白质/升   毫克唾液酸/升
  乳清蛋白质浓缩物   23   35％   6.82   156.77
  脱脂奶粉，低热量   6.37   34％   5.14   32.74
  具有增高的唾液酸的CGMP产品   214   54.93％   2.22   475.08
  总计   14.18   664.59
实施例7.
本实施例说明了含有酪蛋白糖巨肽的食物对小猪的学习行为和记忆行为的效力。
方法
动物
在为期20个月内，从商业猪场购买3日龄、重达1.5到2.4kg、来自14个不同窝的雄性驯养小猪(Sus scrofa)。他们根据重量分组并随机经历4种试验中的一种。在控温室内，根据试验，将小猪成对圈养在具有混凝土地面的金属围栏内。圈养围栏内有“休息处”(用毛巾覆盖的橡胶轮胎)、加热灯和相同的塑料玩具。鼓励小猪使用围栏的远端作为厕所并且每天清洁围栏。灯保持12小时照明(8am到8pm)/黑暗(8pm到8am)的循环。
CGMP增补
含有60mg/g唾液酸的酪蛋白糖巨肽(CGMP)由Tatua DairyCooperative(Morrinsville，New Zealand)供应并以指定浓度被混入小猪的乳代用品Wombaroo Food Products(Glen Osmond，Australia)中。最终乳中唾液酸的量根据组别有所不同：77毫克/升(第一组，未添加CGMP的对照组)，250毫克/升(第二组，低剂量)，600毫克/升(第三组，中等剂量)和842毫克/升(第四组，最高剂量)。这些水平分别代表摄取量为25、71、171和240毫克/千克体重/天。代用品配制为使得无论CGMP的添加量如何，总蛋白质摄取仍保持相同。为了保持正常的生长速率，小猪在研究的前两周内接受285毫升乳/千克，在其余周内接受230毫升乳/千克。喂食时间为8:00、13:00、18:00和22:30，夜间额外供应50毫升乳，每天记录乳摄取和给用情况。
学习能力和记忆表现的评价
使用8臂放射状迷宫(图1和图2)在23天龄时开始正式的学习测试。迷宫是与圈养围栏相邻、学习面积为4.2m×4.4m、为特制的木结构。在高处安装摄影机记录学习和记忆测试。为了减少压力，允许小猪成对在正式测试开始前的一天探查该迷宫。进行了两种学习测试：任务1和任务2。两种测试都在1个臂内具有可接触的(accessible)乳，在其余的7个臂内具有不能接触的(inaccessible)乳，因此迷宫的所有8个臂都给出相同的嗅觉信号。在两种测试中，在臂内具有可接触乳的门上随机布置由三个黑点组成的目视标志(图3)。在任务1(容易的任务)中，在其余的7个门上布置1个黑点。在任务2(较难的任务)中，在其余的7个门上布置2个黑点。
所有的小猪在迷宫逐一地经历测试。在5天内进行了任务1的40次试验(每天8次试验)，在6天内进行了任务2的40次试验。学习速度的评价通过成功地学习目视标志的试验次数和在每次试验中在找到可接触乳臂的过程中错误(错误的门)和成功(正确的门)的次数来确定。每一次小猪进入错误的门或将其整个头通过错误的门被记录为“错误”。只有当小猪进入正确的门并找到可接触的乳时才记录为“成功”。学会目视标志的标准是在3次连续试验中最大错误数是1。在完成任务1试验和任务2试验后两天，相同的任务作为“记忆测试”仅进行一次试验。所有的测试由二名知晓唾液酸摄取量的经过训练的工作人员进行，但是结果在以后通过独立的对录像材料的分析得以确证。
压力评价
因为压力可影响学习和记忆，使用市售的试剂盒(Coat-A-CountCortisol，诊断产品，Doncaster，Australia)从第7天开始每隔一周测量早晨的血液氢化可的松浓度。试验之间(Inter-assay)和试验之内(intra-assay)的变量分别为9％和12％。
神经节苷脂结合唾液酸和蛋白质结合唾液酸的分析
在第34或35天，小猪用硫喷妥钠注射(50毫克/千克)实施安乐死。从大脑额皮层收集脑组织并在-80℃下储存直到分析之前。神经节苷脂结合唾液酸和蛋白质结合唾液酸的确定分别使用公开的方法进行(参见Mahal，同处.)。所有的样品一式两份进行分析并且在每份中的唾液酸的最终浓度用μg/g湿组织表示。
统计学分析
使用采用Cox回归的Kaplan-Meier存活分析法比较学习速度(学习目视标志的试验次数)的差异，以检查可能影响学习速度的可能的协变量。使用一般线性模型(Univariate ANOVA)比较平均值(有或者没有协变量)。使用Pearson′s相关法检查错误次数、成功次数、体重和记忆表现之间的相互关系。所有的统计学分析使用用于Windows 11 Inc，Chicago的SPSS完成。使用的显著水平为0.05。
结果
学习速度
在容易的任务和较困难的任务中，增补了唾液酸的组学习目视标志较对照组快(Kaplan-Meier，任务1中P＝0.0014，任务2中P＝0.0177，参见图4和图5)。在任务1中，在40次试验内，对照组只有45％达标，而第二组学习表现最好(40次试验内100％学会)，然后是第4组(80％)和第3组(70％)。在任务2中，存在剂量-应答关系(P＝0.0177)，第4组内的所有小猪在30次试验内达标。当在试验时对体重差异进行调整时组间差异仍显著(P＞0.05)。
学习的协变量
可能是小猪使用了其在任务1中获得的信息来帮助其在任务2中学习目视标志。因此，我们使用任务1中的错误和成功的总次数作为分析任务2中的学习速度的协变量。调整后的组间差异保持高显著性(P＝0.002错误作为协变量和P＝0.004成功作为协变量)，并且在任务2中的学习速度的剂量-反应等级未改变。如果考虑任务1中所有40次试验或仅仅是后20次试验时，研究结果相似。任务1的21-40试验中的错误次数还存在显著的组间差异。这在使用或不使用1-10试验中的错误(P＝0.016)作为协变量时也是如此。对照组的错误次数显著高于第2组(P＝0.005)和第4组(P＝0.006)，但是仅仅稍微高于第3组(P＝0.06)。在对任务2的类似分析中，协变量是显著的，但是各组无显著差别(有或者没有协变量)(P＞0.05)(图6)。使用在所有测试中的总错误次数进行的类似分析揭示了在试验组(组合的第2、3和4组)和对照组之间存在显著差异(P＝0.009)，在任务2中组间差异微小(P＝0.048)。
记忆测试
对能达到学习标准的小猪评价了他们在48小时后记住目视标志的能力。任务2的组间总差异是统计学显著的(P＝0.036)，但任务1并非如此(P＝0.165，图7(A))。
在任一任务中都不存在剂量-应答效果。在任务2中，第3组和对照组大约相当(图7(B))。合并第2、3和4组作为试验组，与对照组(平均值＝2.4，p＝0.036)相比，有少35％的错误次数(平均值＝1.5)。
不令人惊讶地是，在所有小猪中，在学习期间的错误和成功的次数显著影响记忆表现。因此，在学习期间内更高的错误次数预示了在记忆测试中更高的错误次数(任务1中P＝0.03，任务2中P＝0.029，2-尾Spearman’s相关法)。类似地，在任务1中，在学习期间内更高的成功次数与在记忆测试中更低的错误次数显著相关(P＝0.007)，然而任务2并非如此(P＝0.20)。体重、体重增加速率和学习速度不显著影响记忆测试中的表现(P＞0.05)。
血浆氢化可的松
在为期5周的研究中，各组中的平均氢化可的松浓度如图8(A)所示。在所有的组中，第一周和所有其它周之间的差异显著不同(第1周对第2、3、4和5周；分别为P＝0.031、0.015、0.001和0.001)。从第2周开始，所有小猪的氢化可的松浓度平均递减，但是不显著(P＞0.05)。当所有的增补组合并成一个组时，在试验组和对照组之间的差异不显著(P＞0.05，图8(B))。在第2周，第2组和第3组之间的差异是显著的(P＝0.044)。当血浆氢化可的松浓度用作学习过程中的协变量，未观察到显著差异(P＞0.05)。
脑唾液酸浓度
小猪脑额皮层的大部分唾液酸(86％)与神经节苷脂结合，小部分(～13％)与糖蛋白质结合，游离形式小于2％。这可与由Brunngraber，E.G.等人，Brain Res.，38：151-162(1972)和Mahal，L.K.等人在J.Biolo.Chem.，277：9255-9261(2002)的先前公开的工作相差不大。
在脑蛋白质结合的唾液酸和CGMP增补浓度之间存在显著的剂量-应答关系，例如，第4组含有最大量，之后是第3、2和1组。第1组的浓度显著低于第4组(P＝0.001)和第3组(P＝0.001)，但不低于第2组(P＝0.126)。平均来说，与对照组相比，在CGMP增补组中的灰质中蛋白质结合的唾液酸高6-10％(P＝0.000，表14)。
表14：在脑额皮层中随CGMP增补水平不同，神经节苷脂结合唾液酸、蛋白质结合唾液酸和游离唾液酸的平均水平。
Figure A20068002351200341
注解：
a.“n”是每组的小猪数。
神经节苷脂结合的唾液酸的平均浓度也遵循剂量-反应等级(相对于对照组，第4、3和2组分别高13％、11％和8％)，但是差异没有达到统计学显著性(分别是P＝0.089、0.124和0.299，表14)。当所有的CGMP增补组合并成一个组时，在试验组和对照组之间的差异勉强显著(P＝0.07，图9)。神经节苷脂结合的唾液酸的个体间差异大于蛋白质结合唾液酸的个体间差异(神经节苷脂结合的唾液酸的CV＝～5％，蛋白质结合的唾液酸的CV＝2％)。相同的现象已在由Mahal，L.K.，同处.报导的人婴儿脑研究中所有报道。
合并的CGMP试验组相对于对照组，总唾液酸浓度(神经节苷脂结合的唾液酸浓度+蛋白质结合的唾液酸浓度)稍微高一些(P＝0.051)，但是游离唾液酸并非如此(P＝0.58，图9)。
脑唾液酸与学习表现的相关性
在脑额皮层中更高浓度的蛋白质结合的唾液酸、神经节苷脂结合的唾液酸和总唾液酸与任务1和任务2二者中的更快学习表现有关。(参见图10(A)，图10(B)，图11(A)和图11(B))。
无论是参数相关性或非参数相关性都未达到统计学显著性(参见所有的图10和图11)。在对记忆任务的类似分析中，在任务1和任务2中都发现了负相关(高唾液酸含量，较少错误次数)，但是该结果也未达到统计学显著性(P＞0.05)，除了任务1第4组中的蛋白质结合形式之外(P＝0.045，图12)。在任务1中的总成功数和神经节苷脂结合的唾液酸之间存在显著的正相关(P＝0.045)，但是任务2中并非如此(p＜0.05)。
体重增加
各组中的平均(±SE)起始体重相同(2.1±0.04kg)，动物以类似的速率增加体重(图13)。尽管在研究的结尾，对照组的体重增加稍微高于其它组，但是组间的体重增加速率(克/天)没有显著差异(P＝0.503)。
在本说明书中引用的所有参考文献包括，但不限于，所有的论文、出版物、专利、专利申请、演讲、课本、报告、手稿、小册子、书本、国际互联网址、杂志文章、期刊，等等，都以全文并入本文作为参考。对本文中引用的参考文献的讨论都只是概括它们的作者的论断而不是对任何参考文献构成相关的现有技术的承认。本申请人保留挑战引用的参考文献的准确性和相关性的权利。
综上所述，可以获得本发明的若干优点并获得其它有利的结果。
由于本领域普通技术人员可对上述方法和组成进行各种改变而不脱离本发明的范围，因此，在说明书中所包含的和在附图中所显示的所有内容应当解释为是说明性的而非限制性的。另外，很清楚，不同的实施方案的各个方面可完全或部分地互换。

Claims (30)

1.一种改善需要改善学习和/或记忆行为的哺乳动物的学习和/或记忆行为的方法，该方法包括对哺乳动物给用足够改善哺乳动物的学习和/或记忆行为的量酪蛋白糖巨肽。
2.根据权利要求1的方法，其中哺乳动物处在约1天龄到约4岁之间。
3.根据权利要求1的方法，其中哺乳动物是新生的哺乳动物。
4.根据权利要求1的方法，其中当哺乳动物的营养需要的至少一部分由含有低于约100mg/L唾液酸的配方食品提供时，显示出对改善学习和/或记忆行为的需要。
5.根据权利要求1的方法，其中当哺乳动物营养需要的基本上全部由给用含有低于约100mg/L唾液酸的配方食品提供时，显示出对改善学习和/或记忆行为的需要。
6.根据权利要求4的方法，其中配方食品中包含的大部分蛋白质是大豆蛋白质或牛乳蛋白质。
7.根据权利要求6的方法，其中配方食品中包含的蛋白质的至少约75wt％是大豆蛋白质或牛乳蛋白质。
8.根据权利要求6的方法，其中配方食品中包含的基本上全部的蛋白质是大豆蛋白质或牛乳蛋白质。
9.根据权利要求1的方法，其中当哺乳动物的营养需要通过唾液酸的提供量低于从母乳喂养中通常获得的量的食物供给时，显示出对改善学习和/或记忆行为的需要。
10.根据权利要求9的方法，其中唾液酸的提供量低于从母乳喂养中通常获得的量的食物包括唾液酸含量低于约100mg/L的液体配方食品。
11.根据权利要求9的方法，其中唾液酸的提供量低于从母乳喂养中通常获得的量的食物包括唾液酸含量低于约200mg/L的液体配方食品。
12.根据权利要求1的方法，其中配方食品的给用包括肠给用。
13.根据权利要求1的方法，其中酪蛋白糖巨肽被引入到作为婴儿配方食品的配方食品中。
14.根据权利要求13的方法，其中配方食品是包含碳水化合物、脂类和蛋白质的营养全面的婴儿配方食品。
15.根据权利要求14的方法，其中蛋白质包括选自牛乳蛋白质、大豆蛋白质及其混合物的物质。
16.根据权利要求1的方法，其中酪蛋白糖巨肽以足够向哺乳动物提供至少约100mg/kg/天的唾液酸的量被给用。
17.根据权利要求1的方法，其中酪蛋白糖巨肽以足够向哺乳动物提供至少约200mg/kg/天的唾液酸的量被给用。
18.根据权利要求13的方法，其中配方食品包括唾液酸浓度为至少约200毫克/升的液体。
19.根据权利要求18的方法，其中配方食品包括唾液酸浓度为至少约300毫克/升的液体。
20.根据权利要求18的方法，其中配方食品包括唾液酸浓度为至少约600毫克/升的液体。
21.根据权利要求1的方法，包括总蛋白质含量为12到16克/升且其中不多于40wt％由酪蛋白糖巨肽提供的配方食品。
22.根据权利要求21的方法，其中配方食品包括总蛋白质含量为13到15克/升且其中不多于30wt％由酪蛋白糖巨肽提供。
23.根据权利要求1的方法，其中酪蛋白糖巨肽包括具有增高浓度的唾液酸的酪蛋白糖巨肽。
24.根据权利要求23的方法，其中具有增高浓度的唾液酸的酪蛋白糖巨肽包括具有降低浓度的苏氨酸的高唾液酸酪蛋白糖巨肽。
25.根据权利要求24的方法，其中酪蛋白糖巨肽被引入到总蛋白质含量为13到15克/升且其中不多于30wt％由具有增高浓度的唾液酸且苏氨酸含量不超过10克/16克氮的酪蛋白糖巨肽提供的配方食品中。
26.根据权利要求1的方法，其中酪蛋白糖巨肽被引入到总蛋白质含量为约14克/升且其中不超过4wt％为苏氨酸并且唾液酸含量为至少400毫克/升的配方食品中。
27.根据权利要求1的方法，进一步包括在给用酪蛋白糖巨肽后检测哺乳动物的学习和/或记忆行为。
28.一种增加哺乳动物的脑蛋白质结合的唾液酸的方法，该方法包括对哺乳动物给用足够增加哺乳动物脑蛋白质结合的唾液酸的量的酪蛋白质糖巨肽。
29.根据权利要求28的方法，其中脑蛋白质结合的唾液酸增加至少约5％的量。
30.一种改善哺乳动物的学习和/或记忆行为的方法，该方法包括：
确定是否哺乳动物是需要改善学习和/或记忆的哺乳动物；并且，如果是这样的话，
对哺乳动物给用足够改善哺乳动物的学习和/或记忆行为的量的酪蛋白糖巨肽。
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