CN101287438A - 多室容器 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于单独存储肠胃外营养制剂的组分的多室容器。多室容器可包括将室彼此分开的易卸隔离物，优选可剥离密封。该容器优选便于可剥离密封的选择性开启，以允许混合少于全部的单独存储的组分。该容器可包括位于容器各个相对侧端的室和侧室之间的至少一个额外室。所述至少一个额外室的纵向长度可显著小于至少一个侧室的纵向长度。该构造容许选择性开启密封，因为当从顶部卷动容器时避免了对所述至少一个额外容器施压以及对密封的无意中的开启。所述至少一个额外室的纵向长度可为至少一个侧室的纵向长度的约2/3至约3/4。或者，所述容器可包括悬挂板，该悬挂板从容器顶端延伸至底端，是相对至少一个额外室比侧室显著更大的距离。

Description

多室容器
本申请要求于2005年8月2日提交的美国临时申请序列号60/704,555的优先权。
发明背景
本发明总的涉及医学溶液，存储医学溶液的容器，以及检测氧在医学容器中存在的氧指示剂。更具体而言，本发明涉及用于特定患者群体，特别是流体限制的群体的备用三重肠胃外营养制剂，用于长期存储和选择性给药这类制剂的容器系统，以及这类容器系统的氧指示剂。更具体而言，本发明涉及存储在挠性容器中的这类制剂，所述容器具有多室，用于分开长期存储这类制剂的多种营养组分，提醒医护人员氧气损伤容器的氧指示剂，以及便于选择性无菌混合形成准备灌注的制剂和给药这种制剂的容器。甚至更具体而言，本发明涉及多室容器，其允许选择性混合室中所含的两种或多种溶液，诸如脂类，碳水化合物，氨基酸和电解质的营养溶液，以及能够经受住热杀菌并具有可接受的存储特征的氧指示剂。
医学溶液，诸如肠胃外和肠营养溶液，透析液，药物溶液，以及化疗溶液，通常存储在多种由玻璃或塑料制成的容器中。尽管玻璃容器提供诸多优点，诸如气体不可通透性和与医学溶液几乎完全相容性，玻璃容器是较沉，易碎，难以操作，并且可释放铝至溶液。结果，越来越多的医学溶液存储在塑料容器中。挠性容器，诸如由塑料膜制成的袋子正日益被人们接受。
通常，给药至患者的处方包含在长的存储期间不相容的组分。克服该限制的一个方法是仅在给药前组合或复合组分。这种复合经手工或利用自动复合仪(compounder)实现。不过，这种组合方法耗时，可在制剂中产生错误，并增加最终混合物污染的风险。
为了克服长期不相容性的缺陷并减少复合风险，用单独存储医学溶液的多室形成挠性容器。用易卸连接或剥离密封形成这些袋，通过操作这些连接或密封从而提供室中所有内容物的混合。利用这种多室容器的缺陷在于，限于由供给的组分所提供的制剂以及保存在多种不同室中的比例量。当寻求解决不同患者群体，尤其是流体限制的群体之需时，这种限制可阻碍利用这种容器的能力，仅利用这种容器的部分内容物，或致使这类容器的多版本存储。
如前文所述，带有多室的挠性容器，诸如多室袋，具有分离工具，允许单独存储的组分或溶液的连通和混合。这种多室容器中的一些利用挠性阀，而其他一些在分隔所述室的隔离物中利用刻痕线或弱化线，以实现单独存储的组分的混合。还有一些利用开口条或撕签。依据使用的成本和方便，更有利的多室容器属于包括剥离密封的类型，所述剥离密封由两片热塑性材料热封或射频密封形成，包括挠性袋限定出多个内室。热封提供隔离物，该隔离物对无意开口力有抗性，但施加特定力是可打开的。这些类型的多室容器公开在U.S.专利No.6,319,243中，在此引作参考。
然而，塑料容器，诸如上文刚刚论述的那些容器，也可呈现必须解决的独特问题。一个可能的问题是，热杀菌，诸如高压灭菌，可影响用于形成容器和/或分隔容器的热封的某些塑料材料。另一可能的问题是，某些塑料材料对大气氧是可通透的，并且不够保护对氧敏感的溶液或组分。另一问题是，某些脂溶性或亲脂性溶液或组分与某些塑料材料并不相容。例如，用于肠胃外营养品的脂质制剂，诸如脂质乳液不能存储在某些塑料中，这是因为从容器中可浸出一些塑料材料。脂质乳液会被污染，从而塑料材料的完整性遭受破坏。
脂质乳液通常是肠胃外营养液(PN)的一种组分。三重肠胃外营养制剂用于提供患者所需的全部营养组分。这些PN制剂还包括碳水化合物组分，氨基酸组分，维生素，微量元素，和电解质组分。由于多种不相容性，PN制剂的营养组分是不能作为备用混合物长期存储的医学溶液的最好的例子。它们仅能在给药前相对短的时间段组合。
各组分的单个成分应由待治疗具体患者群体的推荐的营养要求来确定。例如，成人患者的PN制剂可在各组分中有不同成分，或者各组分与婴儿的PN制剂有至少不同的量。而且，为早产婴儿，新生儿患者或小孩制备PN制剂的单独组分表现独特的问题。问题之一，可灌注到这种患者体内的流体体积相对小。寻求以如此小的体积提供所有所需的营养组分极其困难。例如，某些组分溶液的单个成分的浓度范围必须限制到很窄。此外，单个成分中的有些成分如果以某些形式和浓度存在要么是相互依赖的，要么是不相容的。例如，对早产婴儿来说，镁的可接受的浓度范围宽度约为0.2mmol。换言之，镁的最低可接受浓度和最高可接受浓度之间的差异为0.2mmol。此外，对早产婴儿可耐受的氯化物的量有限制；因此在试图提供所需量的某些电解质，诸如氯化镁和氯化钙时，可能超过氯化物的最大量。另外，诸如钙和磷酸盐的电解质在有些浓度水平时是不相容的。
同样，在用于无菌混合形成PN制剂的单室或多室塑料容器中存储PN制剂的组分也呈现独特的问题。如上所述，脂质组分与某些塑料材料不相容。此外，有些组分对通过某些塑料可通透的氧敏感。外包皮(overwrap)或外袋(overpouch)通常用于限制氧抵达多室容器的能力；不过，外包皮仍能让少量氧扩散。此外，外包皮可发展漏洞，这使得过量氧暴露至容器。这种漏洞可能是看不见的，而氧的存在需要指示给护理提供者。尽管存在氧指示剂，但似乎不能经受住热杀菌，并在长期存储后仍合适地发挥作用。换言之，氧指示剂应能指示氧(氧化形式或阳性结果)的存在，以致随着颜色的变化，可区分指示缺氧(还原形式或阴性结果)的条件。此外，指示剂的氧化和还原颜色在长期存储之后应不褪色或改变，从而产生结果的不确定性。
此外，某些带有巯基官能团的氨基酸，诸如半胱氨酸或乙酰半胱氨酸在杀菌期间形成硫化氢作为降解产物。硫化氢过多会负面影响一些营养组分。并且，虽然所有分开存储的组分在给药前混合形成最终的PN制剂，但存在下列情形：在最终溶液中不希望地包括室中之一发现的一种或多种组分。例如，希望地是在用于败血症，血凝异常，高胆红素值或其他原因的婴儿的最终溶液中不包括脂质组分。
因此，对挠性多室容器存在需要，所述容器便于以顺序方式选择性打开一个而非另一个易卸隔离物，少于全部挠性隔离物，或挠性隔离物。
还对PN制剂的单个组分存在需要，所述制剂满足某些患者群体，特别是婴儿或不同发育阶段小孩的推荐的体积和营养要求。
另外，对提供可靠的指示剂的工具存在需要，所述指示剂用于指示也许已污染容器内容物的大气氧，在制剂含有半胱氨酸或衍生氨基酸情形下的低水平硫化氢，以及消除外袋残余氧的氧吸收剂。希望的是提供吸收剂和/或指示剂，能经受住热杀菌和长期存储，并仍具有指示不可接受量的氧已暴露于容器的能力。
发明概述
在本发明的第一方面，提供了用于存储医学产品的挠性容器。挠性容器包括多个相邻室，第一室位于容器的一个侧端，第二室位于室的相对侧端，以及至少一个位于第一和第二室之间的额外室；第一易卸隔离物，将第一室和所述至少一个额外室分隔开，以及第二易卸隔离物，将第二室和所述至少一个额外室分隔开；位于容器一端的至少两个端口；各个端口提供与所述第一，第二和至少一个额外室不同的之一室的流体连通；以及所述至少一个额外室的纵向长度显著小于所述第一和第二室纵向长度中的至少一个。
本发明第一方面公开的挠性容器，其中所述至少一个额外室的纵向长度可以是显著小于所述第一和第二两室的纵向长度。
本发明第一方面公开的挠性容器，其中所述第一和第二室之一的纵向长度可以是显著小于所述至少一个额外室的纵向长度。
本发明第一方面公开的挠性容器，其中所述第一和第二室之一的纵向长度可以等于所述至少一个额外室的纵向长度。
本发明第一方面公开的挠性容器，其中容器可以是袋的形式，并且可以由多层聚合物材料构成。
本发明第一方面公开的挠性容器，其中第一和第二易卸隔离物可以是可剥离密封。
本发明第一方面公开的挠性容器在所述至少两个端口相对的一端可进一步包括悬挂部分。
本发明第一方面公开的挠性容器可进一步包括三个端口，各个端口提供与所述第一，第二和至少一个额外室不同的室的流体连通。
本发明第一方面公开的挠性容器可进一步包括限定所述第一，第二和至少一个额外室的最上边界的悬挂部分。
本发明第一方面公开的挠性容器可在所述第一，第二和至少一个额外室中分别进一步包括用于流体限制的患者的肠胃外制剂的组分，其中组分之一包括半胱氨酸。
本发明第一方面公开的挠性容器可进一步包括悬挂部分，所述悬挂部分带有开口，用于在架子或吊钩上悬挂容器。
在本发明的第二方面，提供了用于存储医学产品的多层挠性容器。多层挠性容器包括：第一端和第二端；位于容器一个侧端的第一室，位于容器的相对侧端的第三容器，以及位于第一和第三室之间的第二室；位于第一和第二室之间的第一易卸隔离物和位于第二和第三室之间的第二易卸隔离物；位于容器第二端并提供与所述第一和第二室之一流体连通的第一端口，和位于容器的第二端并提供与第三室流体连通的第二端口；从容器第一端延伸的悬挂部分，限定第一，第二和第三各室的边界的悬挂部分，向第二端延伸距至少第二室比至少第二室的其他任一显著更长的悬挂部分。
本发明的第二方面公开的多层挠性容器，其中悬挂部分可向第二端延伸距第二室以及第一和第三室之一比第一和第三室另一个显著更长。
本发明的第二方面公开的多层挠性容器，其中在第一端开始卷动多层挠性容器在开启第一和第二可剥离密封之一之前可开启第一和第二可剥离密封另一个。
本发明的第二方面公开的多层挠性容器，其中第一和第二易卸隔离物可以是可剥离的密封。
本发明的第二方面公开的多层挠性容器可进一步包括提供与第一和第二室另一个流体连通的第三端口。
本发明的第二方面公开的多层挠性容器，其中悬挂部分可包括用于用于在架子或吊钩上悬挂容器的开口。
在本发明的第三方面，提供了用于存储和混合医学产品的挠性多层袋。多层袋包括：顶部，底部，第一和第二侧边；第一室，第二室，和第三室；分隔第一和第二室的第一易卸隔离物和分隔第二和第三室的第二易卸隔离物；以及位于底侧的至少两个端口，各个端口提供至第一，第二，和第三室不同的室的通路；其中第一，第二和第三室排列使得从顶侧卷动袋在开启第一和第二易卸隔离物之一前开启第一和第二易卸隔离物的另一个。
本发明的第三方面公开的挠性多层袋，其中第一和第二易卸隔离物可以是可剥离密封。
在本发明的第四方面，提供了用于存储和混合医学产品的挠性多层袋。挠性多层袋包括：顶部，底部，左侧，和右侧；第一室，第二室，和第三室；彼此分隔第一，第二和第三室的多个易卸隔离物；和位于底侧的至少两个端口，各个端口提供与第一，第二，和第三室不同的室的通路；其中第一，第二和第三室排列使得在顶侧以及左侧和右侧之一之间交叉点起始卷动袋允许按序开启易卸隔离物。
本发明的第四方面公开的挠性多层袋，其中第一和第二易卸隔离物可以是可剥离密封。
附图简述
图1为本发明300ml容器的一个实施方案的平面图。
图2为图1容器的横截面图。
图3显示典型的卷动方法，用于打开带有多室的容器的所有密封。
图4为图1容器在开启剥离密封之后的平面图。
图5为本发明500ml容器的一个实施方案的平面图。
图6为本发明1000ml容器的一个实施方案的平面图。
图7为本发明容器的另一实施方案的平面图。
图8为本发明容器的另一实施方案的平面图。
图9为本发明容器的另一实施方案的平面图。
图10为用于构造本发明容器的挠性膜材料的一个实施方案的横截面图。
图11为用于构造本发明外袋的挠性膜材料的一个实施方案的横截面图。
图12代表存储于三种不同温度条件下的氧指示剂在第一和第二实施方案中随时间变化的吸光度单位的图。
图13为本发明氧指示剂的一个实施方案的光密度的图。
图14为本发明氧指示剂的一个实施方案中随时间变化的吸光度单位拟合在指数曲线中的图。
图15代表存储于三种不同温度条件下的本发明氧指示剂的一个实施方案中随时间变化的吸光度单位。
图16显示存储于25℃/40％RH并被Pantone
Figure A20068003620100111
参照分类的本发明氧指示剂的样品还原形式的颜色。
图17显示存储于30℃/35％RH并被Pantone参照分类的本发明氧指示剂的样品还原形式的颜色。
图18显示存储于40℃/25％RH并被Pantone参照分类的本发明氧指示剂的样品还原形式的颜色。
图19显示25℃下以日光管2000勒克斯照明30天之后、并被Pantone
Figure A20068003620100114
参照分类的本发明氧指示剂的样品还原形式的颜色。
图20显示存储于25℃/40％RH并被Pantone
Figure A20068003620100115
参照分类的本发明氧指示剂的样品氧化形式的颜色。
图21显示存储于30℃/35％RH并被Pantone
Figure A20068003620100116
参照分类的本发明氧指示剂的样品氧化形式的颜色。
图22显示存储于40℃/25％RH并被Pantone参照分类的本发明氧指示剂的样品氧化形式的颜色。
发明详述
在本发明的一个实施方案中，提供了使用前单独存储医学溶液的挠性多室容器，并便于选择性开启分隔室的易卸隔离物。容器优选的构造允许存储水性或脂质制剂，而没有上述的浸出问题，并且便于选择性打开分隔室的易卸隔离物。
图1图示了本发明多室容器的一个实施方案。优选地，成形为袋的容器10包括三个相邻室或室12，14，和16。室12位于侧端18，室16位于相对侧端20。三个室12，14，和16优选设计成容纳水溶液和/或脂质乳液。如图1所示，容器10的总流体容量为300ml，其中室12的流体容量为80ml，室14的容量为160ml，而室16的容量为60ml。
优选地，易卸隔离物或可打开密封22和24用于分隔室。图2显示了容器10的横截面，并说明可打开密封22，24如何分隔包含在室12，14，16中的制剂。可打开的密封可以为剥离密封或易卸密封的形式。可打开的密封允许制剂仅在给药前单独存储和混合，由此使得以制剂的单个容器存储，而不会以混合物存储延长的时间段。打开密封使得室间连通，并混合各自室的内容物。虽然带有易卸密封的容器是公知的，但很困难，如果利用卷动多室袋的典型方法不能选择性打开唯一一个或少于全部密封的话。选择性开启密封是所希望的，这是因为存在在三制剂容器中有一个制剂不必被给药的情况。选择性打开密封将在下文更详细论述。
容器10还优选包括容器底端32处的端口26，28，和30，以提供分别与室12，14和16的连通。一个或多个端口可被构建成用作添加剂端口，以允许加入材料，诸如微量营养素，和/或可被构建成给药端口。优选地，端口28是给药端口，并包括可被给药装置的套管或钉刺穿以递送内容物至患者的膜，以及端口26用于添加。在替代的实施方案中，有两个给药端口28，30，以便容纳在室12，14中的制剂的混合物，如氨基酸和葡萄糖溶液的混合物可单独给药，或以与容纳在室16中的制剂，诸如脂质乳液(如果需要)不同的速率给药。当然，可采用任何数目的端口。此外，端口可以任何方式安置；但是，优选通路端口位于容器的相同端，以允许更有效地制备和填充室。在进一步实施方案中，密封22，24之一制成可打开的或可剥离的，而第二密封制成永久的。这使得其中两个室混合，同时一个室保持永久分隔。然后，混合物和分隔溶液可单独给药，而无需选择性开启可打开密封。接着，给药端口提供在其中两个室上，以便提供一个给药端口使得由永久密封分隔的室可被给药，而提供第二给药端口允许给药混合物。
在容器10的顶端34处，优选设置给药端口的相对端32，提供悬挂部分36，该部分在图1所示的实施方案中是片状物，该片状物具有中央设置的孔38，用于悬挂容器。片状物36限定了所有室12，14，和16的上端边界40。悬挂片状物36的中央部分42优选向容器10的底端32延伸显著的距离，更优选约1/4的容器10的纵向长度L，甚至更优选约1/3的容器10长度L。优选地，片状物36至少在中央室14向底端32更长距离，并且在中央室14，和在其他室12和16之一还向底端32延伸更长距离。片状物36就中央室14的额外延伸导致室14的纵向长度较侧端室12和16的纵向长度短。中央室的纵向长度应是至少一个侧端室的纵向长度的约2/3至约3/4。该构造使得选择性打开密封，如下所述。从室各自的顶部边界到室各自的底部边界测量室的纵向长度。对于弯曲或不规则边界而言，纵向长度是沿边界连续测量的纵向长度的平均值。
在解决室12，14，16的构造和/或悬挂片状物36如何便于选择性打开密封22和24之前，描述打开密封22和24的典型方法是有指导性的。
图3图示了打开密封22和24以混合室12，14，和16的内容物的典型卷动方法。悬挂片状物36或顶端34以挤压运动转滚自身。在多室袋中，所有室从其各自底部边界到其各自顶部边界基本延伸相同的距离，卷动袋将过分挤压所有室，具有无意中开启错误的密封的风险。同样，多室袋带有中央室，所述中央室从其底部边界到其顶部边界延伸的距离比其他侧端室更长，卷动袋将挤压中央室，并随机开启与中央室接壤的一个或多个密封。但是，本发明的多室容器包括室排列，以利于选择性开启密封。
在容器10中，室14不如室12和16向顶端34延伸一样远，即，室14是其他室12和16的纵向长度的约3/4；因此，从顶端34卷动袋仅挤压室12和16。为了选择性开启密封22和24中的唯一一个密封，只有与需要被开启的密封相邻的端室以连续滚动挤压。由于悬挂片状物36的延伸，中央室14不被挤压，防止第二剥离密封的开启或部分开启。相对侧端室的进一步滚动和挤压将开启其他密封。以此方式，利用本发明的容器，按序开启密封是可能的。因而，有时不被给药的制剂应容纳在位于容器侧端的室之一中。
具体而言，如果用户想仅开启密封24，用户可在顶端34开始卷动袋34。无需挤压室14，用户可在室12位置处挤压袋。一旦密封24被开启，用户可停止卷动和挤压。如果用户想开启两个密封22和24，则袋10在顶端34处开始卷动，同时在两个端室12和16上向下挤压。
简单参照图4，在密封18和20已打开之后，容器10的内容物通过容器操作而混合，然后首先利用孔38将袋悬挂在吊钩上给药至患者。
另一卷动技术也用于开启多室袋的密封。参照图1，该技术还利用滚动，除了代替在顶端34开始，容器10可在顶端角44和46之一处开始卷动。再回到在多室袋中，所有室从底部基本延伸相同的距离，即，具有基本相等的纵向长度，或袋带有中央室，该中央室从底端到顶端延伸的距离比其他端室更长，即，中央室的纵向长度比任一其他室更长，从角卷动在中央室上产生太多压力，具有无意中开启错误密封的风险。利用该角卷动(corner rolling)方法和本发明容器，将不会导致开启无意密封，或至少不会频繁发生。
在容器10的室排列中，利用角卷动技术(corner rolling technique)选择性开启密封24如下。容器10在角44开始卷动。卷动将持续直到室12充分挤压，足以引起密封24开启。为了防止卷动容器太远，室12还可被挤压。由于室14与室12不向顶端34延伸一样远，在开启密封24之时，卷动不足以挤压室14至开启密封22所需的程度。因此，倘若室14延伸容器的长度与室12一样，如果能全部实现的话，则必需更多注意和小心以防止无意中挤压室14。
本发明容器的其他两个实施方案示于图5和6中。容器110和210分别示于图5和6，同样分别包括三个室112，114，和116，以及212，214，和216。利用如容器10中所用的相同材料和相似方法，构造容器110和210。唯一显著的差异在于容器10，110，和210的大小和容量。如图5所示，在优选的实施方案中，容器110的流体容量为500ml，其中室112的流体容量为221ml，室114的容量为155ml，以及室116的容量为124ml。
如图6所示，在优选的实施方案中，容器210的流体容量为1000ml，其中室212的流体容量为392ml，室214的流体容量为383ml，以及室216的容量为225ml。
容器110和210还优选分别包括可剥离密封112和124，以及222和224，这些密封分隔室，并允许打开室，以允许室间连通和混合各自室中的内容物。容器110和210还包括悬挂片状物136和236，分别包括悬挂孔138和238。
就如容器10一样，容器110和210具有悬挂部分或片状物和构造成便于选择性开启密封的室。例如，容器110和210皆具有悬挂片状物136和236，所述片状物分别就中央114和214向底端132和232(容器110和210纵向长度的约1/4至约1/3)延伸更多。因此，室114和214的绝大多数区域的纵向长度小于它们各自侧端室112，116和212，214的绝大多数区域的纵向长度的约2/3至约3/4。分别在顶端134和234或角144，146，244，246之一处开始的卷动容器110和210允许卷动容器110和210以及挤压与想要选择性开启的密封相邻的室，无需过多压力置于中央室114和214，否则会引起无意中开启其他密封。
容器110和210也分别包括通路端口126，128，和130，以及226，228，和230。这些端口利用与通路端口26，28，和30相同的材料和以相似的方式构造。为了让相同用具填充容器10，110，和210，优选安置彼此相同的距离。图7，8，和9图示了本发明多室容器的其他实施方案。容器310，410，和510分别包括三个相邻室312，314，316，和412，414，416，和512，514，516。室312，412，512分别位于侧端318，418，518，而室316，416，516位于相对侧端320，420，520。悬挂部分336位于顶端334，并包括用于悬挂容器的孔338。悬挂部分336限定室312，314，316的顶部边界340。室312与室314通过可剥离密封324分隔，而可剥离密封326分隔室314和316。容器410还包括分别分隔室412和室414，和分隔室414和室416的可剥离密封424，426。可剥离密封524分隔室512和室514，以及可剥离密封526分隔室514和室516。可剥离密封使得不同制剂分开存储在室中，随后用于给药前混合。
室314的纵向长度为两个侧端室312，316的纵向长度的约2/3至约3/4。虽然室312，316的纵向长度相等，但可利用不同的纵向长度。选择性开启任一可剥离密封324，326，当在顶端334处开始卷动容器310和挤压室312或室316，这取决于可剥离密封324，324中的哪一个将被开启。
如图8所示，容器410的侧端室416的纵向长度小于位于相对侧端418的室412的纵向长度的约2/3至约3/4，并等于侧端室416的纵向长度。室412的纵向长度大于室414，当在顶端434开始卷动容器410时，使得可剥离密封424开启，而不会无意中开启可剥离密封426。
如图9所示的容器510包括室512，514，516，所有室的纵向长度彼此不同。侧端室512的纵向长度比室514的纵向长度长约25％至约33％，后者的纵向长度又比室516的纵向长度长约25％至约33％。在顶端534开始卷动容器510通过首先挤压室512直到开启密封524，可选择性开启可剥离密封524和526。进一步卷动开始挤压室514，直到开启密封526。任何在室512和514之间包括的纵向长度小于室512但大于室514的额外室，或者在室514和516之间包括的纵向长度小于室514但大于室516的额外室，当在顶端534处开始卷动容器时，可按序开启密封，以与室512接壤的密封开始而以接壤室516的密封结束。
一个或多个室预期能存储非流体，诸如固体粉末，或晶体形式，其中至少一个室容纳流体，用于溶解固体，一旦连通在室间确立。
图10为用于构造容器10的膜或片48的一个实施方案的横截面视图。优选地，片48由四层50，52，54和56制成。外层50优选由高熔点温度挠性材料形成，更优选由聚酯材料，诸如PCCE共聚酯制成。这种PCCE共聚酯由Eastman Kodak以名称Ecdel 9965销售。外层50的典型厚度为约0.39mil至约0.71mil，外层的实际厚度示于图3，为0.55mil。
提供连接层(tie layer)52，以使第一层50与第三层54夹紧。连接层优选是高度反应性聚合物粘合剂，诸如以马来酸化学改性的EVA共聚物。这种材料可从DuPont以名称Bynel E-361获得。连接层52可具有不同的厚度，例如，从0.20mil到0.60mil，例如，0.40mil。
第三层54优选是射频(RF)反应性聚合物，诸如EVA共聚物。此种材料可从DuPont以名称Elvax 3182-2获得。第三层优选的厚度为约5.56mil至约6.84mil，例如，6.20mil。
该膜还包括密封层56，构造自：1)本体聚烯烃，其在热杀菌温度是热稳定的，但仍在低于外层熔点温度时熔化；这种聚合物优选是聚丙烯-乙烯共聚物，诸如来自Total的等级Z9450或8650；和2)热塑性弹性体，该弹性体产生更挠性和自由基抗性密封层，并给出密封层两个熔点，其中弹性体的熔点值较低；这种聚合物优选是苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物，诸如来自Kraton聚合物的Kraton G-1652。该密封层优选的厚度为约1.28mil至约1.92mil，例如，1.60mil。密封层56靠近容器的内侧(图1)，以致当密封破裂时，在室间提供连通。
容器10的构造是将两片彼此覆盖，或将一片折叠在自身上，或如果利用管状挤压则整平挤压出的管。图10显示了两片48和48a，其中将层56与片48a的相应层56a接触。片48和48a在周界处永久性粘结或熔接在一起，以形成容器，其中通路端口的放置考虑在内。片也在其他区域粘结在一起，以形成室的外轮廓，这在稍后形成。形成热密封，以创建多室。
可剥离密封的形成优选利用加热的密封条，以加热和软化层56，而不是液化该层。所得粘合发展自片48和片48a之间的接触，但可引起永久粘结的片间融合不会出现。形成的可剥离密封需要约16至约21牛顿的力，以打开或开启可剥离密封，优选约19N。为了获得这种开启力，密封条的温度将依赖构造容器所用的材料而变化。对膜48而言，密封条加热至从约116至约122℃，优选约118℃。应注意的是，该温度可在不同批次的相同膜材料之间发生显著变化，以及可剥离密封的粘合通过热杀菌而得到稍稍加强或巩固。
形成可剥离密封的更详细解释提供在U.S.专利No.6,319,243中，在此引作参考。
参照图1，端口26，28和30可通过多种方法和多种材料构造。端口可从内部带有透明PVC材料的共挤管制成，以允许溶剂粘结至常规PVC闭合系统。或者，可利用非PVC管。但是，如果其中一个室含有脂质，例如在室16，则端口30优选由含非PVC的材料构造成。如果在含有脂质的室的端口上加上非给药位点，端口更优选以下列优选制剂由单层挤出的管形成：
60％聚丙烯Total 8473
40％苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯共聚物Kraton G1652
接着，在填充后密封该端口。
如果给药位点加在含有脂质的室的端口上，端口更优选由下列优选制剂自三层共挤管形成：
外层(+/-330μm)：
100％聚丙烯Solvay Eltex PKS490
或
60％聚丙烯Total 8473
40％苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯共聚物Kraton G1652
中层(+/-170μm)：
35％聚丙烯Fortilene 4265
25％聚乙烯Tafmer A4085
10％苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯共聚物Kraton FG1924
10％聚酰胺Macromelt TPX16-159
20％EVA Escorene UL00328)
或者
50％苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯共聚物Kraton G1660
38％聚酯Dupont Hytrel 4056
10％EVA AT Plastic Ateva 2803G
2％聚丙烯Total 6232
内层(+/-330μm)
50％EVA Escorene UL00119
50％EVA Escorene UL00328
或者
50％EVA Ateva 2803G
50％EVA Ateva 1807G
在优选的实施方案中，有些或所有端口22，24，和26可构造自非PVC材料，诸如上述制剂。
实施例1
将由容器10最佳例举的本发明300ml多室容器与目前可用的多室容器进行比较，目前可用的多室容器与容器10在除悬挂片状物向中央室延伸仅约悬挂片状物36向室14延伸的一半远使得该袋的中央室在容量上稍大之外所有方面均相同。同样的中央室和侧端室填充以水，同时其他侧端室填充以彩色溶液。在中央室中加入额外水，以补偿附加的容积。换言之，即便容器10的中央室在体积上稍小于其他容器的中央室，它们以水类似膨胀。
选定20个操作者(10个雄性&10个雌性)。各个操作者接受5单位各个设计和如下说明书：
说明书：对10个容器，我们要求你利用卷动规程，从容器的悬挂端开始，仅打开分隔以无色水填充的两个隔室的剥离密封。分隔以蓝色水填充的隔室的剥离密封不应被打开。
操作者被提问：“哪种设计更容易和更有效开启袋的唯一一个剥离密封？”本发明所有20个操作者选定容器10。
在本发明不同实施方案中，六种肠胃外营养(PN)制剂提供给三个患者群体。患者群体为早产儿(preterm infant)(PT)，足月儿-两岁小孩(TT)，以及两岁以上小孩(OT)。PN制剂可具有三个隔室，它们单独存储并在给药前混合。三种组分是碳水化合物组分，氨基酸(AA)组分以及脂质组分。一种或多种电解质也优选包括在PN制剂中。电解质包括在一种或多种组分中，或在组分被组合之前或之后由医护人员加入。优选地，一种或多种电解质包括在碳水化合物组分中，但更优选地，一种或多种电解质包括在氨基酸组分中。
早产儿PN制剂的三种组分优选存储在容器中，所述容器带有被可打开密封，诸如易卸或可剥离密封分隔的三个室，总容量约300ml，并具有选择性打开密封的能力，更选优存储在上述容器10(图1)中。足月儿-两岁小孩的PN制剂的三种组分优选存储在相似的三室容器中，除容器的总容量为约500ml之外，更优选存储在上述容器110(图5)中。两岁以上小孩的PN制剂的三种组分优选存储在相似的三室容器中，除容器的总容量为约1000ml之外，更优选存储在上述容器210(图6)中。
碳水化合物组分可包括含约10％至约70％的一种或多种碳水化合物，诸如葡萄糖，果糖，和/或蔗糖的水溶液。氨基酸组分包括含约3％至约10％的一种或多种氨基酸的水溶液。脂质组分包括含约10％至约30％的脂质，诸如脂肪酸和/或甘油三酯的乳液，所述脂质来自植物，动物或合成来源，诸如，但不限于橄榄油，中链甘油三酯油，大豆油和鱼油。所有百分比表示成重量体积比(w/v)，除非另有规定。
若干科学团体成员已对三个患者群体每天每kg的氨基酸，碳水化合物，和脂质组分确定了平均营养推荐的指南(MNRG)，电解质的可能最低至最高营养指南(MMNG)参见下表：
  营养素   PT(/kg/天)   TT(/kg/天)   OT(/kg/天)
  氨基酸   3.75g   2.5g   1.8g
  碳水化合物   16g   15g   15g
  脂质   3g   3g   2.2g
  钠   0.0-2.5mmol   2.0-2.2mmol   1.0-3.5mmol
  钾   0.0-2.5mmol   1.0-2.2mmol   1.0-2.5mmol
  磷   1.0-2.25mmol   0.5-0.6mmol   0.2-0.6mmol
  钙*   1.3-2.25mmol   0.5-0.6mmol   0.2-0.3mmol
  镁   0.2-0.5mmol   0.2-0.3mmol   0.1-0.2mmol
  氯   ＜6mmol   2-3mmol   3-5mmol
  流体(水)   120ml   100ml   80ml
*钙与磷的比例应介于1∶1至1∶1.1之间。
参照图1，在本发明的一个实施方案中，早产儿的PN制剂提供在容器10中。PN制剂可包括氨基酸组分，该组分包括含注射用水的溶液，pH调节至约5.5的苹果酸，以及下列氨基酸：
  氨基酸   浓度(g/100ml)
  赖氨酸   0.641
  谷氨酸   0.583
  亮氨酸   0.583
  精氨酸   0.489
  丙氨酸   0.466
  缬氨酸   0.443
  异亮氨酸   0.390
  天冬氨酸   0.350
  苯丙氨酸   0.245
  甘氨酸   0.233
  丝氨酸   0.233
  组氨酸   0.221
  苏氨酸   0.216
  鸟氨酸(相当0.185mg鸟氨酸盐酸盐)   0.145
  脯氨酸   0.175
  甲硫氨酸   0.140
  色氨酸   0.117
  半胱氨酸   0.110
  牛磺酸   0.035
  酪氨酸   0.045
  总计   5.726.860
尽管上述氨基酸以其各自的量是优选的，但也可利用其他不同量的氨基酸和组合。不过，半胱氨酸应存在于氨基酸溶液中；尤其是那些给药至早产儿的氨基酸溶液，这是因为半胱氨酸是有条件性必需氨基酸，以及因为早产儿合成半胱氨酸的能力有限。
PN制剂还包括脂质组分，所述脂质组分在注射用水中可包含12.5％的脂质乳液。
  12.5％的脂质乳液   作用   浓度
  纯化橄榄油   活性药   约80％的总油
  大豆油   活性药   约20％的总油
  卵磷脂   乳化剂   1.2％
  油酸钠   乳化剂   0.03％
  甘油   等渗容摩   2.25％
  注射用水   分散剂   qs
橄榄油由于其理想的免疫中性是优选的脂质。上述组合是优选的，因为组合物引起较少的过氧化反应和没有附加的氧化性应激。尽管这些是优选的脂质和脂质浓度，但可利用其他脂质来源，诸如来自动物，植物或合成源的脂质。
PN还可包括碳水化合物组分，所述碳水化合物组分包含50％的含水葡萄糖和示于下表的电解质溶液：
  营养素   来源   浓度(每100ml)
  Na+   甘油磷酸钠   3.4-7.8mmol
  P   甘油磷酸钠   1.7-3.9mmol
  Ca++   氯化钙   2.7-4.7mmol
  K+   乙酸钾   0.0-7.8mmol
  Mg++   乙酸镁   0.6-1.6mmol
  Cl-   氯化钙   5.4-9.4mmol
  乙酸根-   乙酸钾和乙酸镁   0.6-9.4mmol
  葡萄糖   葡萄糖   50.0g
可利用电解质和碳水化合物的其他来源和量。优选的是，磷来自有机源，而上表显示了最优选的营养素源。还优选的是，pH调节至约4.0，并在优选的实施方案中，该调节采用盐酸和其他pH调节剂，诸如苹果酸或乙酸(ascetic acid)而实现，同时实现所需水平的氯。
参照图1，容器10的各室以PN制剂的组分之一填充。具体而言，早产儿的PN制剂的容器可包括室12中约80ml的碳水化合物组分，室14中约160ml的氨基酸组分，和室16中约60ml的脂质组分。在一些情形下，例如，若是第一天，患者正患有脓毒性休克，血凝异常，高胆红素水平或其他原因时，可不建议给药脂质组分。如此，容器10允许选择性打开密封24。
为了提供MNRG(或至少最低MMNG的营养)，每kg患者每天应灌注约120ml的PN制剂。然后，300ml容器将为2.5kg新生儿(PT)提供足够的PN 24小时。下表说明PN制剂在三室容器中的近似值：
  组分   氨基酸   碳水化合物   脂质   总体积
  浓度(％)   5.86   50   12.5   -
  ml/kg/天   64   32   24   120
  ml/室   160   80   60   300
在一个实施方案中，对早产儿患者给药约120ml/kg/天的上述PN制剂大约提供下列营养素和电解质：
  营养素/电解质   量(/kg/天)
  Na+   1.1-2.5mmol
  K+   0.0-2.5mmol
  P   0.54-1.25mmol
  P(总)(包括脂质组分中存在的磷)   0.77-1.48mmol
  Ca++   0.9-1.5mmol
  Mg++   0.2-0.5mmol
  Cl-   1.7-3.0mmol
  Cl-(总)(包括氨基酸鸟氨酸HCl中的氯)   2.1-3.4mmol
  乙酸根-   0.2-3.0mmol
  氨基酸   3.75g
  葡萄糖   16g
  脂质   3g
希望提供钙和磷酸根的水平高于推荐要求均值的下限。然而，提高甘油磷酸钠将导致钠水平超过推荐要求均值的上限。虽然通过加入氯化钙能容易增加钙，但这会改变推荐的钙磷比1∶1或1∶1.1。在一个实施方案中，向氨基酸组分加入磷的无机形式，以满足推荐要求的均值。在此加入的同时，优选加入更多钙以维持合适的比率。
希望提供的流体少于推荐要求的均值，以便由医护人员提供其他流体疗法。这种流体疗法在需要PN的患者中通常是必需的。为了给药其他流体，选择120ml/kg/天作为营养体积供给，而早产新生儿所需流体的总摄入量为150-170ml/kg/天。
参照图5，在本发明的另一实施方案中，足月儿-两岁小孩的PN制剂提供在500ml三室容器，优选容器110中。该PN制剂包括碳水化合物组分，并容纳在容积为约155ml且纵向长度显著大于中央室114的端室112中。这使得选择性打开与含碳水化合物的室112相邻的密封124，而不打开与室116相邻的密封122。氨基酸组分也可包括在PN制剂中，并容纳于容积约为221ml的中央室114中。同样，脂质制剂可包括在PN制剂中，并容纳于容积约为124ml的端室116中。脂质和氨基酸组分如上所述配制。碳水化合物组分可包含如下表所示的50％葡萄糖和电解质水溶液：
  营养素/电解质   来源   浓度(每100ml)
  Na+   甘油磷酸钠   3.4-4.0mmol
  Na+   氯化钠   0.0-3.3mmol
  K+   乙酸钾   3.3-7.3mmol
  P   甘油磷酸钠   1.7-2.0mmol
  Ca++   氯化钙   0.8-2.0mmol
  Mg++   乙酸镁   0.7-1.0mmol
  Cl-   氯化钙和氯化钠   1.6-7.3mmol
  乙酸根-   乙酸钾和乙酸镁   4.0-8.3mmol
  葡萄糖   葡萄糖   50.0g
可利用电解质和碳水化合物的其他来源，量和组合。优选的是，碳水化合物组分中的磷来自有机源，上表说明了营养素最优选的来源。
各室以组分之一填充。具体而言，约155ml的碳水化合物组分可填充如上所述的端室112，约221ml的氨基酸组分可填充如上所述的中央室114，以及约124ml的脂质组分可填充如上所述的端室116。上述剥离密封124允许混合碳水化合物和氨基酸组分，或者所有密封122和124被打开产生三重PN制剂。因此，在一些情形下，例如，若是生命的第一天，患者正患有脓毒性休克，血凝异常，高胆红素水平或其他原因时，不建议给药脂质组分，容器允许只选择性打开与纵向长度显著大于中央室的端室相邻的密封，而不打开与如上所述的脂质室相邻的密封。
为了提供MNRG和至少最低的MMNG，每kg患者每天应灌注约96.7ml/kg/天的PN制剂。然后500ml容器为约5kg小孩提供足够的PN 24小时。下表说明PN制剂在三室容器中的近似值：
  组分   氨基酸   碳水化合物   脂质   总体积
  浓度(％)   5.86   50   12.5   -
  ml/kg/天   42.7   30   24   96.7
  ml/室   221   155   124   500
给足月儿-两岁小孩施用96.7ml/k/kg天的上述PN制剂大概提供下列营养素和电解质：
  营养素/电解质   量(/kg/天)
  Na+   1.0-2.2mmol
  K+   1.0-2.2mmol
  P   0.5-0.6mmol
  P(总)(包括脂质组分中存在的磷)   0.73-0.83mmol
  Ca++   0.24-0.60mmol
  Mg++   0.2-0.3mmol
  Cl-   0.5-2.2mmol
  Cl-(总)(包括氨基酸鸟氨酸HCl中的氯)   0.7-2.4mmol
  乙酸根-   1.2-2.5mmol
  氨基酸   2.5g
  葡萄糖   15g
  脂质   3g
随着脂质加入，磷摄入更高，P/Ca比增加，但是该患者群体能容纳少许过量的磷。如果需要，减少的流体量允许医护人员施用其他流体疗法，这在某些情形下是有利的。
参照图6，在本发明另一实施方案中，两岁以上小孩的PN制剂提供在1000ml三室容器，优选容器210中。该PN制剂可包括碳水化合物组分，并容纳在容积约为383ml且纵向长度显著大于中央室214的端室212中。这使得选择性打开与含碳水化合物的室212相邻的密封224，而不打开与室216相邻的密封222。氨基酸组分也可包括在PN制剂中，并可容纳于容积约为392ml的中央室214中。此外，脂质组分可包括在PN制剂中，并容纳于容积约为约225ml的端室216中。脂质和氨基酸组分如上所述配成制剂。碳水化合物组分可包含如下表所示的50％葡萄糖和电解质水溶液：
  营养素/电解质   来源   浓度(每100ml)
  Na+   甘油磷酸钠   1.0-3.7mmol
  Na+   氯化钠   2.2-8.0mmol
  K+   乙酸钾   3.3-8.3mmol
  P   甘油磷酸钠   0.65-1.83mmol
  Ca++   氯化钙   0.65-1.00mmol
  Mg++   乙酸镁   0.33-0.67mmol
  Cl-   氯化钙和氯化钠   3.5-10.0mmol
  乙酸根-   乙酸钾和乙酸镁   3.6-9.0mmol
  葡萄糖   葡萄糖   50.0g
可利用电解质和碳水化合物的其他来源，量和组合。优选的是，碳水化合物组分中的磷来自有机源，上表说明营养素最优选的来源。
各室以组分之一填充。具体而言，约383ml的碳水化合物组分填充如上所述的端室212，约392ml的氨基酸组分填充如上所述的中央室214，以及约225ml的脂质组分填充如上所述的端室216。各组分可单独给药至患者，或者所有密封222和224被打开产生PN制剂。然而，在一些情形下，例如，若是第一天，患者正患有脓毒性休克，血凝异常，高胆红素水平或其他原因时，不建议给药脂质组分。如此，容器允许选择性打开与纵向长度显著大于中央室的端室相邻的密封，而不打开与如上所述的脂质室相邻的密封。
为了提供MNRG和至少最低的MMNG，每kg患者每天应灌注约78.3ml/kg/天的PN制剂。然后1000ml容器为约12.5kg小孩提供足够的PN 24小时。下表图解了PN制剂在三室容器中的近似值：
  组分   氨基酸   碳水化合物   脂质   总体积
  浓度(％)   5.86   50   12.5
  ml/kg/天   30.7   30   17.6   78.3
  ml/室   392   383   225   1000
给两岁以上年龄小孩施用约78.3ml/kg/天的上述PN制剂大约提供下列营养素和电解质：
  营养素/电解质   量(/kg/天)
  Na+   1.0-3.5mmol
  K+   1.0-2.5mmol
  P   0.2-0.55mmol
  P(总)(包括脂质组分中存在的磷)   0.37-0.72mmol
  Ca++   0.2-0.3mmol
  Mg++   0.1-0.2mmol
  Cl-   1.0-3.0mmol
  Cl-(总)(包括氨基酸鸟氨酸HCl中的氯)   1.1-3.1mmol
  乙酸根-   1.1-2.7mmol
  氨基酸   1.8g
  葡萄糖   15g
  脂质   2.2g
减少的流体量允许医护人员施用其他流体疗法，这在某些情形下是希望的。
在本发明另一实施方案中，两岁以上年龄小孩的PN制剂提供在1000ml三室容器中，优选容器210中。该PN制剂可包括碳水化合物组分，并容纳在容积约为332ml且纵向长度显著大于中央室214的端室212中。这使得选择性打开与含碳水化合物的室212相邻的密封224，而不打开与室216相邻的密封222。氨基酸组分也可包括在PN制剂中，并容纳于容积约为425ml的中央室214中。脂质组分也可包括在PN制剂中，并容纳于容积约为243ml的端室216中。脂质和氨基酸组分如上所述配制。在优选实施方案中，碳水化合物组分包含如下表所示的62.5％葡萄糖和电解质水溶液：
  营养素/电解质   来源   浓度(每100ml)
  Na+   甘油磷酸钠   1.285-4.583mmol
  Na+   氯化钠   2.804-9.998mmol
  K+   乙酸钾   4.09-10.415mmol
  P   甘油磷酸钠   0.818-2.291mmol
  Ca++   氯化钙   0.818-1.250mmol
  Mg++   氯化镁   0.409-0.833mmol
  Cl-   氯化钙，氯化钠和氯化镁   14.643mmol
  葡萄糖   葡萄糖   62.5g
可利用电解质和碳水化合物的其他来源，量和组合。优选的是，碳水化合物组分中的磷来自有机源，上表说明营养素最优选的来源。
各室以组分之一填充。具体而言，约332ml的碳水化合物组分填充如上所述的端室212，约425ml的氨基酸组分填充如上所述的中央室214，以及约243ml的脂质组分填充如上所述的端室216。各组分可单独给药至患者，或者所有密封222和224被打开产生PN制剂。然而，在一些情形下，例如，若患者正患有脓毒性休克，血凝异常，高胆红素水平或其他原因时，不建议给药脂质组分。如此，容器允许选择性打开与纵向长度显著大于中央室214的端室212相邻的密封224，而不打开与如上所述的脂质隔室216相邻的密封222。
为了提供MNRG和至少最低的MMNG，每kg患者每天应灌注约72.3ml/kg/天的所述PN制剂。1000ml容器为约13.5kg小孩每天提供足够的PN 24小时。因此，该容器为比原先所述的1000容器的实施方案更大的小孩提供24小时。下表说明PN制剂在三室容器中的近似值：
  组分   氨基酸   碳水化合物   脂质   总体积
  浓度(％)   5.86   62.5   12.5   -
  ml/kg/天   30.7   30   17.6   72.3
  ml/室   425   332   243   1000
给两岁以上年龄小孩施用约72.3ml/kg/天的上述PN制剂提供下列营养素和电解质：
  营养素/电解质   量(/kg/天)
  Na+(包括甘油磷酸钠和氯化钠)   1.0-3.5mmol
  K+   1.0-2.5mmol
  P   0.2-0.55mmol
  P(总)(包括脂质组分中存在的磷)   0.2-0.715mmol
  Ca++   0.2-0.3mmol
  Mg++   0.1-0.2mmol
  Cl-(氯化镁，氯化钙和氯化钠)   3.4mmol
  Cl-(总)(包括氨基酸鸟氨酸HCl中的氯)   3.51mmol
  氨基酸   1.8g
  葡萄糖   15g
  脂质   2.2g
减少的流体量允许医护人员施用其他流体疗法，这在某些情形下是希望的。
在一些情形下，已确定电解质浓度高于最低值的任何增加增加了碳水化合物组分(葡萄糖和电解质水溶液)的缓冲能力。该增加的缓冲能力导致混合的PN制剂pH降低至与目标小儿科群体潜在不相容的水平。
结果，优选要么不包括超出上述最低浓度的电解质，不包括虽在如生产的PN制剂中超出上述最低浓度但允许给药前由医护人员加入电解质的电解质，要么在另一组分中包括浓度甚至高于最低基值的电解质。
因此，在这些情形下，在本发明最优选的实施方案中，为上述患者群体，即，早产儿(PT)，足月儿-两岁小孩(TT)，和两岁以上小孩(OT)，提供三种肠胃外营养(PN)制剂。更优选的PN制剂具有三种组分，这些组分单独存储并在给药前混合。三种组分可以是碳水化合物组分，氨基酸(AA)组分和脂质组分。一种或多种电解质也优选包括在PN制剂中，更优选众多电解质包括在氨基酸组分中。
早产儿PN制剂的三种组分优选存储在容器中，所述容器带有由可打开密封，诸如易卸或可剥离密封分隔的三室，总容积约为300ml，并具有选择性打开密封的能力，更优选存储在上述容器10(图1)中。足月儿-两岁小孩PN制剂的三种组分优选存储在相似三室容器中，除容器的总容量为500ml之外，更优选存储在上述容器110(图5)中。两岁以上小孩PN制剂的三种组分优选存储在相似三室容器中，除容器的总容量为1000ml之外，更优选存储在上述容器210(图6)中。
碳水化合物组分可包括含有约10％-约70％的一种或多种碳水化合物，诸如葡萄糖，果糖和/或蔗糖的水溶液。氨基酸组分可包括含有约3％-约10％的一种或多种氨基酸的水溶液。脂质组分可包括含有约10％-约30％脂质，诸如来自植物，动物或合成来源的脂肪酸和/或甘油三酯的乳液，所述脂质诸如，但不限于橄榄油，中链甘油三酯油，大豆油和鱼油。所有百分比以重量比体积(w/v)表示，除非另有规定。
用于所有三种患者群体(PT，TT和OT)的PN制剂的优选脂质组分如上所述在注射用水中包含12.5％脂质乳液。
橄榄油由于其希望的免疫中性是优选脂质。上述组合是优选的，因为所述组合引起较少过氧化作用和没有额外氧化性应激。虽然这些是优选的脂质和脂质浓度，但也可利用其他脂质源，诸如来自动物，植物或合成的脂质。
用于所有三种患者群体(PT，TT和OT)的PN制剂的优选碳水化合物组分在注射用水中包含50.0％葡萄糖。一种或多种碳水化合物可用于代替葡萄糖。pH应调节至约4.0，并在优选的实施方案中，用盐酸实现所述调节。
分别用于三种患者群体(PT，TT和OT)的PN制剂的优选氨基酸组分可包括氨基酸和电解质的溶液。各个患者群体的氨基酸组分中的组成成分近似量示于下表A：
  化合物   患者群体PT   患者群体TT   患者群体OT
  丙氨酸   0.466g   0.466g   0.466g
  精氨酸   0.489g   0.489g   0.489g
  天冬氨酸   0.350g   0.350g   0.350g
  半胱氨酸   0.110g   0.110g   0.110g
  谷氨酸   0.583g   0.583g   0.583g
  甘氨酸   0.233g   0.233g   0.233g
  组氨酸   0.221g   0.221g   0.221g
  L-异亮氨酸   0.390g   0.390g   0.390g
  亮氨酸   0.583g   0.583g   0.583g
  赖氨酸   0.644g   0.644g   0.644g
  甲硫氨酸   0.140g   0.140g   0.140g
  鸟氨酸(以L-鸟氨酸HCl形式)   0.145g(0.185g)   0.145g(0.185g)   0.145g(0.185g)
  苯丙氨酸   0.245g   0.245g   0.245g
  脯氨酸   0.175g   0.175g   0.175g
  丝氨酸   0.233g   0.233g   0.233g
  牛磺酸   0.035g   0.035g   0.035g
  苏氨酸   0.216g   0.216g   0.216g
  色氨酸   0.117g   0.117g   0.117g
  酪氨酸   0.045g   0.045g   0.045g
  缬氨酸   0.443g   0.443g   0.443g
  钠(来源包括甘油磷酸钠和/或氯化钠)   3.9mmol   5.1mmol   11.4mmol
  钾(来源包括乙酸钾)   3.9mmol   5.1mmol   8.2mmol
  镁(来源包括乙酸镁)   0.78mmol   0.70mmol   0.65mmol
  钙(来源包括氯化钙)   2.35mmol   1.40mmol   0.98mmol
  磷酸盐   2.0mmol   1.45mmol   1.85mmol
  乙酸盐(乙酸盐的量取决于其他电解质来源可发生变化)   约4.7mmol   约5.9mmol   约8.8mmol
  苹果酸盐   1.9mmol   1.9mmol   2.0mmol
氯(氯的量取决于其他电解质来源可发生变化)   约5.8mmol   约6.2mmol   约11.0mmol
苹果酸   质量标准至pH 5.5   质量标准至pH 5.5   质量标准至pH 5.5
注射用水   质量标准至100ml   质量标准至100ml   质量标准至100ml
可利用电解质和氨基酸的其他来源，量和组合。优选的是，磷来自有机源，上表说明营养素最优选的来源。
参照图1，容器10的各室以PN制剂的组分之一填充。具体而言，早产儿的PN制剂的容器可包括室12中的约80ml碳水化合物组分，室14中的约160ml针对PT群体的氨基酸组分，以及室16中的约60ml脂质组分。在一些情形下，例如，若是第一天，患者正患有脓毒性休克，血凝异常，高胆红素水平或其他原因时，不建议给药脂质组分。为此，容器允许选择性打开密封。
为了提供氨基酸，碳水化合物，脂质和电解质的MNRG，每kg患者每天应灌注约120ml的PN制剂。然后300ml容器为约2.5kg新生儿(PT)提供足够的PN 24小时。下表说明PN制剂在三室容器中的近似值：
  组分   氨基酸   碳水化合物   脂质   总体积
  浓度(％)   5.86   50   12.5   -
  ml/kg/天   64   32   24   120
  ml/室   160   80   60   300
在一个实施方案中，给早产儿患者施用约120ml/kg/天的上述PN制剂大概提供下列营养素和电解质：
  营养素/电解质   量(/kg/天)
  Na+   2.6mmol
  K+   2.5mmol
  P   1.3mmol
  P(总)(包括脂质组分中存在的磷)   1.5mmol
  Ca++   1.5mmol
  Mg++   0.5mmol
  Cl-   3.7mmol
  乙酸根-   3.0mmol
  氨基酸   3.75g
  葡萄糖   16g
  脂质   3g
希望提供钙和钾的水平高于推荐要求均值的下限。然而，提高甘油磷酸钠将导致钠水平超过推荐要求均值的上限。虽然通过加入更多氯化钙能容易增加钙，但这会改变推荐的钙磷比1∶1或1∶1.1。在一个实施方案中，向氨基酸组分加入磷的无机形式，以满足推荐要求的均值。在此加入的同时，优选加入更多钙以维持合适的比率。
希望提供的流体小于推荐要求的均值，以便由医护人员提供其他流体疗法。这种流体疗法在需要PN的患者中通常是必需的。为了给药其他流体，选择120ml/kg/天作为营养体积供给，而早产新生儿所需流体的总摄入量为150-170ml/kg/天。
参照图5，在本发明的另一实施方案中，足月儿-两岁小孩的PN制剂提供在500ml三室容器，优选容器110中。该PN制剂可包括碳水化合物组分，并容纳在容积约为155ml且纵向长度显著大于中央室114的端室112中。这使得选择性打开与含碳水化合物的室112相邻的密封124，而不打开与室116相邻的密封122。氨基酸组分也可包括在PN制剂中，并容纳于容积约为221ml的中央室114中。同样，脂质制剂可包括在PN制剂中，并容纳于容积约为124ml的端室116中。
针对上述表A所示的TT群体，脂质组分如上所述配成制剂，以及氨基酸组分配成制剂。
用于所有三种患者群体(PT，TT和OT)的PN制剂的优选碳水化合物组分在注射用水中包含50.0％葡萄糖。一种或多种碳水化合物可用于代替葡萄糖。在优选的实施方案中，pH可用盐酸调节至4.0左右。
各室以组分之一填充。具体而言，约155ml的碳水化合物组分可填充如上所述的端室112，约221ml的氨基酸组分可填充如上所述的中央室114，以及约124ml的脂质组分可填充如上所述的端室116。上述任选的剥离密封124允许混合碳水化合物和氨基酸组分，或者所有密封122和124被打开产生三重PN制剂。因此，在一些情形下，例如，若是生命的第一天，患者正患有脓毒性休克，血凝异常，高胆红素水平或其他原因时，不建议给药脂质组分，容器允许只选择性打开与纵向长度显著大于中央室的端室相邻的密封，而不打开与如上所述的脂质室相邻的密封。
为了提供氨基酸，碳水化合物，脂质和电解质的MNRG，每kg患者每天应灌注约96.7ml/kg/天的PN制剂。然后500ml容器为约5kg小孩提供足够的PN 24小时。下表说明PN制剂在三室容器中的近似值：
  组分   氨基酸   碳水化合物   脂质   总体积
  浓度(％)   5.86   50   12.5   -
  ml/kg/天   42.7   30.0   24   96.7
  ml/室   221   155   124   500
给足月儿-两岁小孩施用96.7的上述PN制剂大概提供下列营养素和电解质：
  营养素/电解质   量(/kg/天)
  Na+   2.3mmol
  K+   2.2mmol
  P   0.62mmol
  P(总)(包括脂质组分中存在的磷)   0.84mmol
  Ca++   0.60mmol
  Mg++   0.30mmol
  Cl-   2.7mmol
  乙酸根-   2.5mmol
  氨基酸   2.5g
  葡萄糖   15g
  脂质   3g
随着脂质加入，磷摄入更高，P/Ca比增加，但是该患者群体能容纳少许过量的磷。如果需要，减少的流体量允许医护人员施用其他流体疗法，这在某些情形下是有利的。参照图6，在本发明另一实施方案中，两岁以上小孩的PN制剂提供在1000ml三室容器，优选容器210中。该PN制剂可包括碳水化合物组分，并容纳在容积约为383ml且纵向长度显著大于中央室214的端室212中。这使得选择性打开与含碳水化合物的室212相邻的密封224，而不打开与室216相邻的密封222。氨基酸组分也可包括在PN制剂中，并容纳于容积约为392ml的中央室214中。此外，脂质组分可包括在PN制剂中，并容纳于容积约为225ml的端室216中。
脂质组分如上所述配制，以及氨基酸组分针对上述表A所示的TT群体配制。
用于所有三种患者群体(PT，TT和OT)的PN制剂的优选碳水化合物组分在注射用水中包含50.0％葡萄糖。一种或多种碳水化合物可用于代替葡萄糖。在优选的实施方案中，pH可用盐酸调节至4.0左右。
各室以组分之一填充。具体而言，约383ml的碳水化合物组分填充如上所述的端室212，约392ml的氨基酸组分填充如上所述的中央室214，以及约225ml的脂质组分填充如上所述的端室216。各组分可单独给药至患者，或者所有密封222和224被打开产生PN制剂。然而，在一些情形下，例如，若是第一天，患者正患有脓毒性休克，血凝异常，高胆红素水平或其他原因时，不建议给药脂质组分。为此，容器只允许选择性打开与纵向长度显著大于中央室的端室相邻的密封，而不打开与如上所述的脂质室相邻的密封。
为了提供氨基酸，碳水化合物，脂质和电解质的MNRG，每kg患者每天应灌注约78.3ml/kg/天的PN制剂。然后1000ml容器为约12.5kg小孩提供足够的PN 24小时。下表说明PN制剂在三室容器中的近似值：
  组分   氨基酸   碳水化合物   脂质   总体积
  浓度(％)   5.86   50   12.5   -
  ml/kg/天   30.7   30   17.6   78.3
  ml/室   392   383   225   1000
给两岁以上年龄小孩施用约78.3ml/kg/天的上述PN制剂大约提供下列营养素和电解质：
  营养素/电解质   量(/kg/天)
  Na+   3.6mmol
  K+   2.5mmol
  P   0.57mmol
  P(总)(包括脂质组分中存在的磷)   0.73mmol
  Ca++   0.30mmol
  Mg++   0.20mmol
  Cl-   3.4mmol
  氨基酸   1.8g
  葡萄糖   15g
  脂质   2.2g
减少的流体量允许医护人员施用其他流体疗法，这在某些情形下是希望的。
参照图11，本发明TPN制剂的容器可置于袋中，所述袋的选择维持溶液耐久性，并防止溶液降解。在本发明的一个实施方案中，外袋(overpouch)的提供用于容纳具有多室的容器10，110，210，310，410，510，所述多室含有TPN制剂的碳水化合物组分，脂质组分和氨基酸组分。外袋优选由多层塑料膜或片构造，并防止氧进入外袋内部。还优选的是，外袋能够经受住杀菌，诸如高压灭菌。
用于构造外袋的膜的一个或多个层可包括氧清除聚合物，或者所述层提供物理隔离物防止氧渗透。
图11显示了用于构造外袋的膜310的一个实施方案的横截面。优选的膜58包括4层60，62，64，和66。层60是层的最外层，并优选是具有氧隔离物涂层的高熔点聚合物。如图所示，层60为带有氧化铝涂层68的聚酯材料。层60的厚度范围为约6-约18μm，优选约10-约14μm，最优选约12μm。涂层68的厚度范围约400埃。层312的取向使得氧化铝涂层面朝外袋内部。
优选地，走向内部的下一层62与层60相同，除涂层70面向外部之外。可更换使用具有氧不渗透性质的不同聚合物，诸如氧清除聚合物。
两层60和62可以多种方式粘结或熔接在一起。如图111所示，粘合剂置于层60和62之间。粘合剂的施加厚度范围约1.5-约5.5μm，优选约3.5μm。尽管可采用许多不同的粘合剂，但优选的粘合剂是聚氨酯-聚酯树脂粘合剂。
层64优选是尼龙材料，更优选是尼龙-6。层64的厚度为约10-约20μm，优选厚度为约15μm。层64以粘合剂74与层62粘结，在该实施方案中，粘合剂74的粘性和厚度与粘合剂72相同。
层66是最内层，并优选是多聚丙烯材料，更优选是铸型用聚丙烯。层66的厚度范围约30-约70μm，更优选约50μm。
层64和66也用粘合剂76粘结在一起，该实施方案中的粘合剂76与粘合剂72的粘性和厚度相同。
在另一实施方案中，外袋可由两种不同结构的织物制成。顶部织物是上述结构，而底部织物为可热成形结构或不透明结构，或具有可剥离打开的密封层。
然后，将用于存储TPN制剂的多室容器10(图1)置于外袋。优选外袋的顶部空间以惰性气体，诸如氮气填充，以去除空气氧，接着密封外袋。利用粘结剂或通过加热密封而密封外袋。一旦外袋密封关闭，则整个包装可被杀菌。
已知具有带有巯基的氨基酸，诸如半胱氨酸或N-乙酰基半胱氨酸的氨基酸溶液的热灭菌可产生硫化氢气体作为降解产物，以及最有可能ppb水平的其他未鉴定、经其气味可察觉的挥发性有机熏硫化合物。硫化氢在液相和气相或如果存在的顶部空间之间平衡。硫化氢在水相中1ppm限制已被评价成经静脉内途径对患者无毒性。即便在水相中该限制适用，硫化氢和相关熏硫化合物在气相中仍可以非常低的水平存在，但是该水平足以产生令人讨厌的气味(硫化氢在气相中0.1ppm水平就可闻到)。所述讨厌的气味令该区域的患者和其他人不安，并产生该TPN制剂是变味或受污的印象。
在这点上，为了去除与气相中非常低水平的硫化氢和/或相关熏硫化合物相关的任何令人讨厌的气味，在外袋密封关闭之前，将气味吸收剂(未示)置于外袋。有许多类型的吸附剂可用，其中多数含有活性碳，以范德华力机制吸收并连接分子至孔的表面。此外，也可在外袋中放置氧吸附剂，以吸附外袋内部仍剩余或在产品保质期期间经外袋材料扩散的任何氧。通过确立与铁的共价结合形成硫化铁，氧吸附剂还具有吸附H2S的能力。也预期可使用组合的氧和气味清除剂。
应该注意，容纳含半胱氨酸的TPN制剂的容器应对硫化氢是可通透的，以便硫化氢进入外袋内部时可被吸附或清除。
在本发明的其他实施方案中，在比工业标准121℃稍高的温度下可进行灭菌，以减少硫化氢的水平。例如，125℃下灭菌和较短的时间周期或灭菌循环已发现可减少硫化氢水平，并减少有些氨基酸的降解。降解越少，氨基酸的配制水平越接近于灭菌之后所需的水平，这利于牢固控制氨基酸水平的能力。
在本发明的另一实施方案中，提供氧指示剂。氧指示剂用于证明，TPN制剂中的氧敏感性组分，诸如脂质乳液，在运输和/或存储期间不接触非期望的氧水平。优选的氧指示剂提供截然不同的和标记的颜色变化，以指示甚至在进行热灭菌之后存在的氧。而且，一旦已发生颜色变化，则在指示剂经过若干时间，诸如延长的存储期间不被观察的情形下，氧化色经观察者观察必须基本上维持不变。
在指示剂的实施方案中，将本发明的指示剂置于外袋，并在灭菌前可附着至医学容器。因此，所述指示剂必须能够经受住热灭菌。换言之，指示剂的颜色减少，即，指示剂在接触氧足以氧化指示剂之前的颜色，当氧化时(接触足量的氧)应仍改变颜色，并且氧化色应可视地基本上维持不变以及截然不同于还原色。在优选的实施方案中，指示剂以其氧化形式制造，并在蒸汽灭菌后被还原。另外，还原形式的颜色和氧化形式的颜色在40℃下长达3个月的存储期间，更优选在40℃下长达6个月的存储期间，应不褪色或显著改变。此外，还原形式的颜色和氧化形式的颜色在25℃和30℃下长达两年的存储期间，应不褪色或显著改变。
通常，氧指示剂以含指示剂溶液的小袋出现。袋子一般由顶部织物和底部或基部织物构造，所述织物沿其边缘彼此密封，产生密封的袋子。粘合剂，诸如双面胶带，可置于基部织物上，以在二级包装内部固定指示剂袋子，或者固定至容纳医学制剂的容器。在优选的实施方案中，指示剂固定在氧吸附剂的表面上。形成袋子的材料加以选择符合色变要求的动力学。这种材料可为：
顶部织物：取向的聚丙烯(OPP)25μ/铸型用聚丙烯(CPP)40μ。多色印刷物(printing)可施加在OPP和CPP层之间
基部织物：聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)12μ/取向的聚丙烯(OPP)20μ/铸型用聚丙烯30μ。任何印刷物(printing)，诸如白色不透明印刷(printing)可置于PET层和OPP层之间。
在利用上述膜的一个实施方案中，针眼暴露于氧环境导致指示剂的颜色在小于3天内改变，以指示氧的存在。指示剂溶液包括靛卡红，其从还原形式时的黄色指示缺氧改变至由氧存在下氧化时的蓝色。
袋子优选用透明部分构造，以观察指示溶液的颜色。指示剂溶液在大气条件下制备，这意味着指示剂处于其氧化形式，且颜色为蓝色。在制造期间，将含有氧化形式的指示剂溶液的袋子置于带有容纳TPN制剂的容器的外袋中，对外袋进行密封和灭菌。在灭菌循环期间，指示剂溶液被还原，溶液变黄。氧化还原反应如下所示：
Figure A20068003620100441
反应是可逆的，即，溶液在接触氧后再次变成蓝色。在优选的实施方案中，应该利用对容器内容物和对产品使用者无毒的组分形成指示剂，如果膜中通过裂口存在渗漏，所述使用者可能接触指示剂溶液。在更优选的实施方案中，组分由对其无毒性了解甚多的食品添加剂组成。
氧指示剂的实施方案基于3g/L靛卡红浓度。具体制剂是20ml的1.5％靛卡红，80ml的0.13M焦磷酸钠和18g的微晶纤维素的混合物，pH以HCl调节至8.75。该现可用氧指示剂的氧化色在氧化时产生蓝色，而该色相对快地褪色。40℃下存储3个月之后，蓝色褪色至皮肤色，该色与指示剂的黄色或还原形式无明显不同。该褪色的颜色不能提供明确识别与氧的接触。对30℃下维持8个月和25℃下维持12个月的样品观察到相似的结果。
在克服该缺点的一个尝试中，靛卡红浓度增加至6g/L，并与现有的指示剂(参照)对比。下表提供各配方的细节。
  靛卡红1.5％   焦磷酸钠   纤维素 HCl调节的pH
  参照   20ml   80ml   18g 8.75
  替代1   40ml   60ml   30g 8.75
由于纤维素的提供是担当还原剂，在指示剂的该第二实施方案(替代1)中，增加纤维素含量以补偿靛卡红的增加。换言之，需要更多纤维素，以确保指示剂在灭菌期间还原。
在配制，灭菌和几个温度下随时间存储之后，对各个指示剂样品的光密度以吸收单位(AU)在610nm处进行分析，610nm是蓝色氧化色的吸光度范围。结果示于下表。
  天   参照-25℃   参照-30℃   参照-40℃   替代1-25℃   替代1-30℃   替代1-40℃
  0   1.185   1.281   1.281   2.116   2.116   2.116
  1   0.814   0.827   0.82   1.4614   1.3934   1.4246
  15   1.3382   1.2337   1.1308
  21   0.7162   0.603   0.2973
  40   1.2816   1.1279   0.711
  46   0.6312   0.4465   0.1168
  63   1.1903   1.1008   0.4358
  69   0.5975   0.3726   0.0964
  82   1.0662   0.9486   0.2445
  87   0.5645   0.332   0.0574
第0天表示灭菌前的溶液，而第1天表示灭菌后的溶液
上述数据的图示示于图12。
替代1制剂灭菌后的起始吸光度约1.4AU，而相比第一重复为0.8AU。如图9所示，降低趋势对两重复类似。氧化色的较长稳定性被预期，但是预计的24个月稳定性可能是该制剂的边界。
利用参照指示剂制剂，还对其他类型的纤维素进行研究，特别是DS-0TLC纤维素，胶状微晶纤维素，色谱纤维素粉末，色谱酸洗纤维素粉末，低和高粘度羧甲基纤维素钠盐，乙酸纤维素和甲基纤维素。在包括其他不溶性纤维素化合物的制剂之间，没有观察到大的差异。测试的确显示，不溶性纤维素不可被可溶性接枝纤维素替换。此外，EDTA以称作稳定剂的添加剂研究。再次，EDTA对指示剂的氧化色的退化并不具有显著的影响。
进一步增加靛卡红的浓度使得生产复杂化，这由纤维素含量增加引起。并可见增加替代1指示剂中所用的纤维素水平高于300g/L阻碍指示袋子的可制造性，并产生不希望的糊样混合物。任何进一步增加将继续恶化这些问题，并且增加纤维素水平失效导致灭菌期间不能足够减少高水平的靛卡红。
已经确定，加入适量的还原剂，并在优选实施例中，加入适量的更强还原剂，诸如葡萄糖，使得靛卡红浓度增加超出6g/L，同时维持纤维素含量在更优选的水平180g/L。
在一个实施方案中，指示溶液除靛卡红之外还包括缓冲液，纤维素和还原剂，所述缓冲液的pH灭菌前调整至约9.0-约9.75，以及灭菌后调整至约7.0-约9.0。
依据欧共体法(European Community Directive)67/548/EEC，靛卡红被视为非有害物质。靛卡红的浓度大于6g/L并小于约60g/L，优选约10-约40g/L，更优选约14-约20g/L，更低浓度产生更令人愉快的可视指示剂。靛卡红浓度在20g/L以上进一步超过溶解度极限，会观察到颜色缺乏均一性，诸如黑色的点或块。
缓冲液可包括磷酸盐和乙酸盐缓冲液。具体缓冲液包括磷酸钠缓冲液，和乙酸钠缓冲液，优选焦磷酸钠缓冲液。依据欧共体法67/548/EEC，焦磷酸钠被视为非有害物质。焦磷酸钠缓冲液的浓度约0.11M-约0.18M，优选约0.13M-约0.17M。其他缓冲液合适地在灭菌后达到所需的pH 7-9。已观察到，对用于这种营养产品的灭菌循环而言，灭菌前pH 9.0-10.0会导致所需的灭菌后pH。
着色和/或增稠剂包括不溶性纤维素化合物，因为这些化合物还具有一定的还原能力，并且为获批的食品添加剂。优选的纤维素为微晶纤维素，含量约150-约210g/L，更优选约180g/L。依据欧共体法67/548/EEC，微晶纤维素被视为非有害物质。纤维素的使用浓度高达300g/L，但是该混合物变成糊样混合物，这在利用优选的设备生产中产生问题。可以预想，利用生产指示剂的其他生产技术，更高浓度是可行的。
包括其他还原剂，诸如一种或多种还原糖。优选的还原糖是葡萄糖，尽管其他还原剂和还原糖也可采用。如前所述，在优选的实施方案中，采用获批作为食品添加剂的还原糖。例如，葡萄糖是灌注流体中所用的常用成分。葡萄糖的浓度不得不以靛卡红浓度的函数进行调节，其介于约1-约5g/L无水葡萄糖之间，优选约2-约4g/L，更优选约2.5-约4g/L。更高水平的葡萄糖导致灭菌后所得混合物pH的降低，从而负面影响指示剂的性能。
在本发明指示剂的一个实施方案中，靛卡红混合物维持黄色，并在40℃存储至少3个月，更优选在40℃下存储长达6个月后仍保留功能，即，与氧接触后从黄色变成蓝色。此外，一旦接触氧，氧化形式在40℃下存储至少3个月，优选在40℃下存储长达6个月仍保留蓝色。
在一个实施方案中，指示剂混合物的制备是将约14-约20g靛卡红溶解于1L水中。水优选是蒸馏水。混合物还包括约2.5-约4.0g/L葡萄糖和约60g/L-约75g/L焦磷酸四钠。充当颜色增强剂并具有还原能力的增稠剂包括在该混合物中，诸如，以约180g/L加入的微晶纤维素。
实施例2
靛卡红指示剂混合物的制备如下：
将14g靛卡红，60g焦磷酸四钠，2.75g无水葡萄糖，和180g微晶纤维素添加至1L蒸馏水。
该混合物置于小袋中，该小袋以氧吸附剂包装于氧隔离物外袋，并在121℃下接受蒸汽灭菌。然后，样品以还原形式存储，以及还原形式的指示剂混合物，即黄色指示剂混合物，在基本无氧环境中50℃下存储112天之后仍为黄色。
当类似包装在第一次置于上述还原态之后接触氧时，混合物变成氧化形式，即，深蓝色。混合物在50℃下存储112天之后保留深蓝色。
实施例3
靛卡红指示剂混合物的制备如下：将14g靛卡红，60g焦磷酸四钠，2.00g无水葡萄糖，和180g微晶纤维素添加至1L蒸馏水中。结果与那些上述实施例2发现的那些类似。
实施例4
制备14g/L靛卡红溶液，以确定数月存储期间蓝色或氧化形式的退化动力学。指示剂的制备方法是在1L蒸馏水中混合14g靛卡红，60g焦磷酸四钠，2.5g无水葡萄糖和180g纤维素。
额定体积50ml的空袋填充以该14g/L指示剂制剂，然后外袋包装以氧吸附剂，并灭菌。在灭菌过程中，指示剂混合物的颜色从蓝色(氧化形式)变成黄色(还原形式)。
接着，刺穿外袋，让指示剂混合物与大气氧在室温条件下反应。指示剂混合物的颜色则变回蓝色(氧化形式)。利用带有针头的注射器，通过容器药物端口抽取1.0ml指示剂混合物。该份试样用水稀释至50ml，通过过滤或离心取出纤维素。最终，200μl溶液分配在聚苯乙烯微量滴定板的孔中，在610nm处记录吸光度，610nm为氧化形式靛卡红的峰光密度的最大波长。从350到750nm测量光密度(O.D.)的图表示于图13中。
然后，测试单元存储在25℃，30℃，和40℃。若干时间间隔采集样品，并测量光谱。下表显示结果：
Figure A20068003620100491
备注：P0测量值未得到，因而P15测量值报道成P0。
这些数据拟合指数曲线，示于图14。
记录长达130天的值说明氧化色在3种温度下3个月之后是可接受的，并且说明氧化蓝色6个月的稳定性最可能在3种存储温度下达到。
实施例5
靛卡红指示剂混合物的制备如下：
将20g靛卡红，75g焦磷酸四钠，4.0g无水葡萄糖和180g微晶纤维素添加至1L蒸馏水。该混合物置于小袋中，该小袋以氧吸附剂包装于氧隔离物外袋中，并在121℃下接受蒸汽灭菌。然后，样品以还原形式存储，以及还原形式的指示剂混合物，即黄色指示剂混合物，在基本无氧环境中50℃下存储112天之后仍为黄色。
当类似包装在第一次置于上述还原态之后接触氧时，混合物变成氧化形式，即，深蓝色。该混合物在50℃下存储112天之后保留深蓝色。
以带有14g/L靛卡红的制剂所述的相同方式，对该指示剂混合物(20g/L)的氧化形式进行光谱分析，结果示于下表：
Figure A20068003620100501
该结果还以图表示于图15中。
根据吸光度数据，该20g/L制剂显示氧化色在124天之后没有退化，但这可能是由于检测剂饱和，因为吸光度值接近4A.U.，加上一些水份损失。当样品稀释10倍时，在40℃下观察到吸光度稍有降低趋势，但是结果再次表明，该制剂能实现氧化蓝色6个月稳定性。
实施例6
长期稳定性研究表明，指示剂在采用指示剂的产品所需的保存期内起作用。制备2L的14g/L靛卡红指示剂和20g/L靛卡红指示剂制剂，以确定指示剂活性和颜色退化。14g/L制剂的制备方法是将120g焦磷酸钠溶于2000ml水中。在该溶液中，加入28g靛卡红，接着加入5g无水葡萄糖。搅拌该溶液数分钟，使得靛卡红溶出最大。然后，加入360g纤维素。测量但不调节pH。pH应在9.4以上。20g/L制剂的制备方法是将150g焦磷酸钠溶于2000ml水中。在该溶液中，加入40g靛卡红，接着加入8g无水葡萄糖。搅拌该溶液数分钟，使得靛卡红溶出最大。然后，加入360g纤维素。测量但不调节pH。pH应在9.4以上。
生产大量小袋，其中一半以约0.2ml 14g/L指示剂制剂填充，而另一半以20g/L指示剂制剂填充。然后将这些指示剂袋子置于含有多室水袋的单独外袋。一半含有14g/L指示剂的外袋利用短暂热灭菌程序进行热灭菌，具体是121℃下接触27分钟，以确定指示剂是否由氧化色(蓝色)变成还原形式(黄色)，而另一半的14g/L指示剂利用长的热灭菌程序进行热灭菌，具体是122℃下接触+42分钟，以测试还原色和氧化色两者的稳定性。对含有20g/L指示剂的外袋进行同样的试验。
利用21G针刺穿外袋，产生针孔，使样品或各批次的一半接触氧。这些暴露样品中的所有指示剂皆转为蓝色。
所有样品划分并存储在受控气候房间中。其中一个房间维持在25℃和40％相对湿度下，第二房间维持在30℃和35％相对湿度下，而第三房间维持在40℃和25％相对湿度下。在容许公差为温度±2℃，相对湿度±5％的条件下，维持这些房间。针对各存储条件，分别于0，2，4，6个月测试40℃下维持的样品，以及于0，2，4，6，9，12，15个月测试25℃和30℃房间中的样品。根据最接近的Pantone
Figure A20068003620100521
参照，经由Pantone
Figure A20068003620100522
公式指南-固相涂层(第2版，2004)，在各个期间和各个温度下，样品通过可视检查，并加以分类。在各个测试期间，存储样品的子集选自各个房间的接触的份额和未接触的份额。检查接触的份额的指示剂，以确定通过显示蓝色指示剂是否仍指示氧的存在。开始检查非接触的样品，以确定指示剂是否仍指示氧的缺乏，然后以21G针刺穿外袋，让氧流入外袋包装的产品，观察指示剂的色移，足以显示氧的存在。
总而言之，40℃和6个月下，氧指示剂的所有样品如需进行。所有接触的样品继续显示浅蓝色，足以指示氧的存在。所有非接触的样品显示淡黄色，指示氧的缺乏。当外袋被刺穿时，所有现在接触，非接触的样品变成浅蓝色，足以指示氧的存在。6个月后，结束40℃下测试。
相似的结果在25℃和30℃下维持2，4，6，9，12，15个月间隔的样品中发现。接触的样品持续显示指示氧存在的颜色，而非接触的样品持续显示指示氧缺乏的颜色。当非接触的样品通过针穿透外袋而接触氧时，样品改变颜色，以在67小时内指示氧的存在。
结果示于图16，17和18中，说明氧单元的还原色，在任何测试的存储条件下存储6个月之后，不显著改变。
灭菌之后，每次灭菌循环每个制剂两个单元(总8个单元)利用灯盒以TL管(日光灯)在25℃下接触恒定照明2000勒克斯30天。Pantone
Figure A20068003620100523
参照示于图20，这说明制剂不被光接触恶化。
利用21G针，针孔刺穿在所有单元，包括被照明单元的外袋。在1-67小时内刺破之后，所有单元变成蓝色。最接近的Pantone参照在各个温度和期间进行评估，各个温度和期间的结果示于图20，21，22，这些说明氧单元的氧化色，在任何测试的存储条件下存储6个月之后，不显著改变。
鉴于上述，将注意到，在不背离本发明的实质和范围条件下，可实现众多变化和修饰。应该理解的是，对在此说明的具体装置没有限制，或应被推断。当然，旨在由随附的权利要求覆盖如落入权利要求范围内的所有修饰。

Claims (10)

1.用于存储医学产品的挠性容器，包括：
a)多个相邻室，第一室位于容器的一个侧端，第二室位于室的相对侧端，以及至少一个位于第一和第二室之间的额外室；
b)第一易卸隔离物，将第一室与所述至少一个额外室分隔开，以及第二易卸隔离物，将第二室与所述至少一个额外室分隔开；
c)位于容器一端的至少一个端口；各端口提供与所述第一，第二和至少一个额外室的不同的之一室的流体连通；以及
d)所述至少一个额外室的纵向长度显著小于所述第一和第二室纵向长度中的至少一个。
2.权利要求1的挠性容器，其中所述至少一个额外室的纵向长度显著小于所述第一和第二室的纵向长度。
3.权利要求1的挠性容器，其中所述第一和第二室之一的纵向长度显著小于所述至少一个额外室的纵向长度。
4.权利要求1的挠性容器，其中所述第一和第二室之一的纵向长度等于所述至少一个额外室的纵向长度。
5.权利要求1的挠性容器，其中的容器是袋的形式，并且由多层聚合物材料构成。
6.权利要求5的挠性容器，其中第一和第二易卸隔离物是可剥离密封。
7.权利要求6的挠性容器，其在所述至少一个端口相对端还包括悬挂部分。
8.权利要求7的挠性容器，还包括三个端口，各个端口提供与所述第一，第二和至少一个额外室的不同的之一室的流体连通。
9.权利要求8的挠性容器，其中所述悬挂部分限定所述第一，第二和至少一个额外室的最上边界。
10.权利要求9的挠性容器，其在所述第一，第二和至少一个额外室中各自还包括用于流体限制的患者的肠胃外制剂的组分，其中组分之一包括半胱氨酸。
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