BRPI0614097B1 - Flexible container for storage of medical products - Google Patents

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BRPI0614097B1
BRPI0614097B1 BRPI0614097-1A BRPI0614097A BRPI0614097B1 BR PI0614097 B1 BRPI0614097 B1 BR PI0614097B1 BR PI0614097 A BRPI0614097 A BR PI0614097A BR PI0614097 B1 BRPI0614097 B1 BR PI0614097B1
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BR
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chamber
container
chambers
formulation
longitudinal length
Prior art date
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BRPI0614097-1A
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Trouilly Jean-Luc
Desbrosses Freddy
Bonnot Denis
Melin Christian
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Baxter International Inc.
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Publication date
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Publication of BRPI0614097B1 publication Critical patent/BRPI0614097B1/pt
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Abstract

recipiente de câmara múltipla. a presente invenção refere-se a um recipiente de câmara múlti- pia para o armazenamento de forma separada de componentes de uma formulação nutricional parenteral. o recipiente de câmara múltipla pode incluir barreiras frangíveis, preferencialmente selos descascáveis separando as câmaras umas das outras, o recipiente preferencialmente facilita a ativação seletiva dos selos descascáveis ao permitir a mistura de menos do que todos os componentes armazenados separadamente. o recipiente pode incluir uma câmara posicionada em cada uma das extremidades laterais opostas do recipiente e pelo menos uma câmara adicional entre as câmaras laterais. pelo menos uma câmara adicional pode ter um comprimento longitudinal substancialmente menor do que o comprimento longitudinal de pelo menos uma das câmaras laterais. esta configuração permite uma abertura seletiva dos selos, uma vez que quando se enrola o recipiente a partir do topo evita-se uma pressurização em pelo menos uma câmara adicional e uma ativação inadvertida do selo. o comprimento longitudinal de pelo menos uma câmara adicional pode ser de entre em torno de dois terços a em torno de três quartos do comprimento longitudinal de pelo menos uma das câmaras laterais. alternativamente, o recipiente pode incluir uma aba de suspender que se estende a partir de uma extremidade de topo do recipiente em direção à extremidade de fundo por uma distância em relação a pelo menos uma câmara adicional substancialmente maior do que as câmaras laterais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "RECIPIENTE FLEXÍVEL PARA O ARMAZENAMENTO DE PRODUTOS MÉDICOS".
[0001] Este Pedido de patente reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. Número de Série 60/704,555, depositado em 2 de agosto de 2005.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se, em geral, a soluções médicas, recipientes para armazenar soluções médicas e indicadores de oxigênio para detectar a presença de oxigênio em um recipiente médico. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a formulações de nutrição parenterais, ternárias, prontas para uso, para determinadas populações de pacientes, particularmente, populações com limitação de fluido, a sistemas de recipiente para armazenamento de longo prazo e administração seletiva dessas formulações, e a indicadores de oxigênio para esses sistemas de recipiente. Mais especificamente, a presente invenção refere-se ao armazenamento dessas formulações em recipientes flexíveis com câmaras múltiplas para armazenamento de longo prazo isolado dos diversos componentes nutritivos dessas formulações, a indicadores de oxigênio para alertar os profissionais de assistência à saúde do comprometí mento do oxigênio de um recipiente e a recipientes que facilitam a mistura estéril, seletiva, para uma formulação pronta para infusão e à administração dessa formulação. Ainda mais especificamente, a invenção refere-se a recipientes de câmaras múltiplas, que permitem a mistura seletiva de duas ou mais soluções contidas nas câmaras, tais como soluções nutritivas de lipídios, carboidratos, aminoácidos e eletrólitos e indicadores de oxigênio, capazes de resistir à esterilização térmica e com características de armazenamento aceitáveis.
[0003] Soluções médicas, tais como soluções de nutrição, parente- rais e enterais, soluções de diálise, soluções farmacológicas e soluções quimioterápicas, são armazenadas, rotineiramente, em uma multiplicidade de recipientes feitos de vidro ou plástico. Embora recipientes de vidro ofereçam muitos benefícios, tais como impermeabilidade a gases e compatibilidade virtualmente completa com soluções médicas, os recipientes de vidro são pesados, quebram facilmente, são difíceis de manusear e podem liberar alumínio nas soluções. Como resultado, mais e mais soluções médicas estão sendo armazenadas em recipientes plásticos. Recipientes flexíveis, tais como bolsas feitas de filmes plásticos, têm tido aceitação crescente.
[0004] Frequentemente, a receita a ser administrada a um paciente consiste em componentes que não são todos compatíveis para longos períodos de armazenamento. Um médico para superar essa limitação é combinar ou misturar os componentes logo antes da administração. Essa mistura pode ser realizada manualmente ou com misturadores automáticos. Mas, esse método de combinação demanda tempo, pode dar origem a erros na formulação e aumenta os riscos de contaminação da mistura final.
[0005] Para superar as desvantagens de incompatibilidade a longo prazo e reduzir os riscos de mistura, recipientes flexíveis podem ser formados com câmaras múltiplas para armazenar separadamente soluções médias. Essas bolsas são formadas com uniões frangíveis ou vedações destacáveis, que possibilitam a mistura de todos os conteúdos das câmaras por manipulação das uniões ou vedações. Uma desvantagem da utilização desses recipientes de câmaras múltiplas é que se está limitado à formulação que é produzida pelos componentes oferecidos e quantidades proporcionais que estão alojadas nas diversas câmaras. Ao procurar atender as necessidades de populações de pacientes variáveis, particularmente, populações com limitação de fluido, essa limitação pode impedir a capacidade de utilizar esses recipientes, fazer com que apenas uma parte do conteúdo desse recipiente seja usado ou fazer com que versões múltiplas desses recipientes sejam armazenadas.
[0006] Tal como descrito previamente, recipientes flexíveis com câmaras múltiplas, tais como bolsas de câmaras múltiplas, têm meios de separação que permitem a comunicação e mistura dos componentes ou soluções armazenados separadamente. Alguns desses recipientes de camas múltiplas utilizam válvulas frangíveis, enquanto outros usam uma linha de entalhe ou enfraquecimento na barreira que separa as câmaras para efetuar a mistura dos componentes armazenados separadamente. Ainda outros usam tiras de arrancar ou abas de arrancar. Recipientes de câmaras mais vantajosos em termos de custos e facilidade de uso são do tipo que inclui vedações destacáveis formadas por vedação térmica ou radiofreqüência das duas folhas de material termoplástico, que constituem uma bolsa flexível, para definir múltiplas câmaras internas. A vedação térmica cria uma barreira que é resistente a forças de abertura não intencionais, mas pode ser rompida com aplicação de uma força específica. Esses tipos de recipientes de câmaras múltiplas estão descritos na Patente U.S. N°. 6.319.243, que está incorporada ao presente por referência.
[0007] Recipientes plásticos, tais como os descritos acima, também podem, no entanto, apresentar aspectos únicos, que precisam ser solucionados. Um aspecto possível é que a esterilização térmica, tal como autoclavagem, pode afetar determinados materiais plásticos usados para formar o recipiente e/ou a vedação térmica que separa as câmaras. Outro aspecto possível é que determinados materiais plásticos são permeáveis a oxigênio atmosférico e podem proteger de forma inadequada soluções ou componentes sensíveis a oxigênio. Ainda outro aspecto é que determinadas soluções ou componentes solúveis em gordura ou lipofílicas podem não ser compatíveis com determinados materiais plásticos. Por exemplo, formulações de lipídios, tais como emulsões de lipídios usadas na nutrição parenteral, não podem ser armazenados em determinados plásticos, porque podem lixiviar algum material plástico do recipiente. A emulsão de lipídios ficaria contaminada e a integridade dos recipientes plásticos pode ser comprometida.
[0008] Emulsões de lipídios são, geralmente, um componente de uma solução de nutrição parenteral (PN). Formulações de nutrição parenteral, ternárias, são usadas para fornecer todos os componentes nutritivos necessários ao paciente. Essas formulações de PN também incluem um componente de carboidrato, um componente de aminoáci-do, vitamina, elementos de traço e componentes de eletrólitos. Devido a diversas incompatibilidades, os componentes nutritivos de formulações de PN são exemplos principais de soluções médicas que não podem ser armazenadas a longo prazo como mistura em um estado pronto para uso. Elas só podem ser combinadas em um período de tempo relativamente curto antes da administração.
[0009] Os constituintes individuais de cada componente devem ser determinados pelas necessidades de nutrição recomendadas para uma população de pacientes específica a ser tratada. Por exemplo, formulações de PN para pacientes adultos podem ter constituintes diferentes em cada componente ou, pelo menos, quantidades diferentes de cada constituinte, do que formulações de PN para bebês. Além disso, a preparação dos componentes separados de formulações de PN para bebês prematuros, pacientes neonatais ou crianças pequenas apresenta problemas específicos. Por um lado, a volume de fluido que pode ser infundido nesses pacientes é relativamente pequeno. Tentar fornecer todos os componentes nutritivos desejados nesse volume pequeno é extremamente difícil. Por exemplo, os limites de concentração para constituintes individuais de determinadas soluções de componentes precisam ser estreitamente restringidos. Além disso, alguns dos constituintes individuais são interdependentes ou incompatíveis quando presentes em determinadas formas e concentrações. Por exemplo, a amplitude do limite de concentração aceitável para magnésio para um bebê prematuro é de cerca de 0,2 mmol. Em outras palavras, a diferença entre a concentração mais baixa aceitável de magnésio e a concentração mais alta aceitável de magnésio é de 0,2 mmol. Além disso, existe um limite para a quantidade de cloro que um bebê prematuro consegue tolerar; desse modo, na tentativa de fornecer a quantidade necessária de determinados eletrólitos, tais como magnésio e cálcio como um cloreto, o máximo de cloreto pode ser excedido. Além disso, eletrólitos, tais como cálcio e fosfato podem ser incompatíveis a determinados níveis de concentração.
[0010] Também, armazenar os componentes de uma formulação de PN em um recipiente plástico de câmara única ou múltipla para mistura estéril, para formar a formulação de PN, também apresenta problemas específicos. Tal como já descrito acima, o componente de lipídio é compatível com determinados materiais plásticos. Além disso, alguns dos componentes são sensíveis a oxigênio, que pode permear através de determinados plásticos. Envoltórios exteriores ou bolsas exteriores são usados, tipicamente, para limitar a capacidade de oxigênio de chegar aos recipientes de câmaras múltiplas, mas, o envoltório exterior pode ainda deixar que uma pequena quantidade de oxigênio seja permeada através do mesmo. Além disso, o envoltório exterior pode criar um vazamento, o que permitiría que uma quantidade excessiva de oxigênio fosse exposta ao recipiente. Esse vazamento pode não ser visível e a presença desse oxigênio precisa ser indicada ao profissional de assistência à saúde. Embora existam indicadores de oxigênio, parece que os mesmos não são capazes de resistir à esterilização térmica e ainda funcionar adequadamente após armazenamento prolongado. Em outras palavras, o indicador de oxigênio deve ser capaz de indicar a presença de oxigênio (em forma oxidada ou resultado positivo), tal como mudança de cor, que seja distinguível do estado que indica a falta de presença de oxigênio (forma reduzida ou resultado negativo). Além disso, as cores oxidadas e reduzidas do indicador não devem desbotar ou alterar-se após armazenamento prolongado, de modo a criar incerteza quanto ao resultado.
[0011] Além disso, determinados aminoácidos com função de tiol, tal como cisteína ou acetil-cisteína, podem formar sulfeto de hidrogênio como produto de decomposição durante a esterilização. Um nível excessivo de sulfeto de hidrogênio pode afetar negativamente alguns dos componentes nutritivos. Além disso, embora todos os componentes armazenados separadamente sejam misturados para formar a formulação de PN final antes da administração, há circunstâncias nas quais é indesejável incluir um ou mais dos componentes encontrados em uma das câmaras na solução final. Por exemplo, pode ser desejável não incluir o componente de lipídio na solução final para bebês sob estado séptico, anormalidades de coagulação, nível alto de bilirrubina ou por outras razões.
[0012] Existe, portanto, necessidade de um recipientes de câmaras múltiplas flexível, que facilite a abertura seletiva de uma, mas de outra barreira frangível, menos que todas as barreiras frangíveis ou as barreiras frangíveis de modo seqüencial.
[0013] Também há necessidade de componentes individuais de uma formulação de N que atendam o volume recomendado e necessidades de nutrição para determinadas populações de pacientes e, particularmente , bebês ou crianças pequenas em diferentes estágios de desenvolvimento.
[0014] Além disso, há necessidade de meios para criar um indicar confiável de que oxigênio atmosférico possa ter contaminado o conteúdo do recipiente, um baixo nível de sulfeto de hidrogênio, no caso da formulação conter cisteína ou aminoácidos derivados e um absorvedor de oxigênio, para eliminar oxigênio residual na bolsa exterior. Seria desejável obter absorvedores e/ou indicadores que possam resistir à esterilização térmica e armazenamento prolongado e ainda possuir a capacidade de indicar que uma quantidade inaceitável de oxigênio foi exposta ao recipiente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0015] Em um primeiro aspecto da presente invenção, é posto à disposição um recipiente flexível para armazenar produtos médicos. O recipiente flexível compreende uma pluralidade de câmaras adjacentes, uma primeira câmara posicionada em uma extremidade lateral do recipiente, uma segunda câmara posicionada em uma extremidade lateral oposta da câmara e pelo menos uma câmara adicional posicionada entre a primeira e a segunda câmara; uma primeira barreira fran-gível, que separa a primeira câmara da pelo menos uma câmara adicional, e uma segunda barreira frangível, que separa a segunda câmara da pelo menos uma câmara adicional; pelo menos duas aberturas localizadas em uma extremidade do recipiente; sendo que cada abertura estabelece uma comunicação de fluido com uma câmara diferente das primeira e segunda câmaras e de pelo menos uma câmara adicional; sendo que um comprimento longitudinal da pelo menos uma câmara adicional é substancial mente menor do que pelo menos um dos comprimentos longitudinais da primeira e da segunda câmara.
[0016] O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presente invenção, sendo que o comprimento longitudinal de pelo menos uma câmara adicional pode ser substancialmente menor do que o comprimento longitudinal tanto da primeira como da segunda câmara.
[0017] O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presente invenção, sendo que o comprimento longitudinal de uma das primeira e segunda câmaras pode ser substancialmente menor do que o comprimento longitudinal de pelo menos uma câmara adicional.
[0018] O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presente invenção, sendo que o comprimento longitudinal de uma das primeira e segunda câmaras pode ser igual ao comprimento longitudinal de pelo menos uma câmara adicional.
[0019] O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presente invenção, sendo que o recipiente pode estar na forma de uma bolsa e pode estar constituído de um material polimérico de camadas múltiplas.
[0020] O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presente invenção as primeira e segunda barreiras podem ser vedações destacáveis.
[0021] O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presente invenção pode incluir, ainda, uma parte de suspensão em uma extremidade oposta às pelo menos duas aberturas.
[0022] O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presente invenção pode incluir, ainda, três aberturas, sendo que cada abertura estabelece uma comunicação de fluido com uma câmara diferente das primeira e segunda câmaras e de pelo menos uma câmara adicional.
[0023] O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presente invenção pode incluir, ainda, uma parte de suspensão, que define a borda mais elevada das primeira e segunda câmaras e de pelo menos uma câmara adicional.
[0024] O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presente invenção pode incluir, ainda, um componente de uma formulação parenteral para pacientes com restrição para fluido em cada uma das primeira e segunda câmaras e de pelo menos uma câmara adicional, sendo que um dos componentes inclui cisteína.
[0025] O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presen- te invenção pode incluir, ainda, uma parte de suspensão com uma abertura, para suspender o recipiente em um suporte ou gancho.
[0026] Em um segundo aspecto da presente invenção, é posto à disposição um recipiente flexível para armazenar produtos médicos. O recipiente flexível compreende: uma primeira extremidade e uma segunda extremidade; uma primeira câmara posicionada em uma extremidade lateral do recipiente; uma terceira câmara posicionada em uma extremidade lateral oposta do recipiente, e uma segunda câmara posicionada entre as primeira e terceira câmaras; uma primeira barreira frangível entre a primeira câmara e a segunda câmara, e uma segunda barreira frangível entre as segunda e terceira câmaras; uma primeira abertura posicionada na segunda extremidade do recipiente e que estabelece uma comunicação de fluido com uma das primeira e segunda câmaras, e uma segunda abertura posicionada na segunda extremidade do recipiente e que estabelece uma comunicação de fluido com a terceira câmara; uma parte de suspensão, que se estende da primeira extremidade do recipiente, sendo que a parte de suspensão define uma borda de cada uma das primeira, segunda e terceira câmaras, sendo que a parte de suspensão estende-se em direção à segunda extremidade a uma distância substancialmente maior com relação à pelo menos segunda câmara do que qualquer uma de outra da pelo menos segunda câmara.
[0027] O recipiente flexível de camadas múltiplas descrito no segundo aspecto da presente invenção, sendo que a parte de suspensão pode estender-se em direção à segunda extremidade a uma distância substancialmente maior com relação à segunda câmara e a uma das primeira e terceira câmaras, do que à outra das primeira e terceira câmaras.
[0028] O recipiente flexível de camadas múltiplas descrito no segundo aspecto da presente invenção, sendo que o rolamento do reci- piente flexível de camadas múltiplas, a partir da primeira extremidade, pode ativar uma das primeira e segunda vedações destacáveis, antes de ativar a outra das primeira e segunda vedações destacáveis.
[0029] O recipiente flexível de camadas múltiplas descrito no segundo aspecto da presente invenção, sendo que as primeiras e segunda barreiras frangíveis podem ser vedações destacáveis.
[0030] O recipiente flexível de camadas múltiplas descrito no segundo aspecto da presente invenção pode incluir, ainda, uma terceira abertura, que estabelece uma comunicação de fluido com a outra das primeira e segunda câmaras.
[0031] O recipiente flexível de camadas múltiplas descrito no segundo aspecto da presente invenção, sendo que a parte de suspensão pode incluir, ainda, uma abertura para suspender o recipiente em um suporte ou gancho.
[0032] Em um terceiro aspecto da presente invenção é posta à disposição uma bolsa flexível de camadas múltiplas, para armazenar e misturar produtos médicos. A bolsa de camadas múltiplas compreende: parte superior, parte inferior, primeiro e segundo lado lateral; uma primeira câmara, uma segunda câmara e uma terceira câmara; uma primeira barreira frangível, que separa as primeira e segunda câmaras e uma segunda barreira frangível, que separa as segunda e terceira câmaras; e pelo menos duas aberturas, localizadas no lado inferior, sendo que cada abertura dá acesso a uma câmara diferente das primeira, segunda e terceira câmaras; sendo que as primeira, segunda e terceira câmaras estão dispostas de tal modo que o rolamento da bolsa a partir do lado superior ativa uma das primeira e segunda barreiras frangíveis, antes de ativar a outra das primeira e segunda barreiras frangíveis.
[0033] A bolsa flexível de camadas múltiplas descrita no terceiro aspecto da presente invenção, sendo que as primeira e segunda bar- reiras frangiveis podem ser vedações destacáveis.
[0034] Em um quarto aspecto da presente invenção é posta à disposição uma bolsa flexível de camadas múltiplas, para armazenar e misturar produtos médicos. A bolsa de camadas múltiplas compreende: parte superior, parte inferior, lado esquerdo e lado direito; uma primeira câmara, uma segunda câmara e uma terceira câmara; uma pluralidade de barreiras frangível, que separa as primeira, segunda e terceira câmaras uma da outra; e pelo menos duas aberturas, localizadas no lado inferior, sendo que cada abertura dá acesso a uma câmara diferente das primeira, segunda e terceira câmaras; sendo que as primeira, segunda e terceira câmaras estão dispostas de tal modo que o rolamento da bolsa a partir da intersecção entre o lado superior e um dos lados esquerdo e direito permite a ativação seqüencial das barreiras frangiveis.
[0035] A bolsa flexível de camadas múltiplas descrita no quarto aspecto da presente invenção, sendo que as primeira e segunda barreiras frangiveis podem ser vedações destacáveis.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
[0036] A figura 1 é uma vista de plano de uma modalidade de um recipiente de 300 ml da presente invenção.
[0037] A figura 2 é uma vista em corte transversal do recipiente da figura 1.
[0038] A figura 3 mostra um método de rolamento típico para abrir todas as vedações de um recipiente com câmaras múltiplas.
[0039] A figura 4 é uma vista plana do recipiente da figura 1, depois da ativação das vedações.
[0040] A figura 5 é uma vista plana de uma modalidade de um recipiente de 500 ml da presente invenção.
[0041] A figura 6 é uma vista plana de uma modalidade de um recipiente de 1000 ml da presente invenção.
[0042] A figura 7 é uma vista plana de uma outra modalidade da presente invenção.
[0043] A figura 8 é uma vista plana de uma outra modalidade da presente invenção.
[0044] A figura 9 é uma vista plana de uma outra modalidade da presente invenção.
[0045] A figura 10 é uma vista em corte transversal de uma modalidade de um material de filme flexível usado para construir o recipiente da presente invenção.
[0046] A figura 11 é uma vista em corte transversal de uma modalidade de um material de filme flexível usado para construir o recipiente da presente invenção.
[0047] A figura 12 é um gráfico que representa Unidades de Ab-sorveção ao longo to tempo das primeira e segunda modalidades de indicador de oxigênio, armazenado a três condições de temperatura diferentes.
[0048] A figura 13 é um gráfico das densidades ópticas de uma modalidade de um indicador de oxigênio da presente invenção.
[0049] A figura 14 é um gráfico de Unidades de Absorveção ao longo do tempo de uma modalidade de um indicador de oxigênio da presente invenção, inscritas em uma curva exponencial.
[0050] A figura 15 é um gráfico que representa Unidades de Absorveção ao longo do tempo de uma modalidade de um indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a três condições de temperatura diferentes.
[0051] A figura 16 mostra as cores da forma reduzida de amostras de um indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a 25°C/40% de RH e categorizadas por referências de Pantone®.
[0052] A figura 17 mostra as cores da forma reduzida de amostras de um indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a 30°C/35% de RH e categorizadas por referências de Pantone®.
[0053] A figura 18 mostra as cores da forma reduzida de amostras de um indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a 40°C/25% de RH e categorizadas por referências de Pantone®, [0054] A figura 19 mostra as cores da forma reduzida de amostras de um indicador de oxigênio da presente invenção, após iluminação de 2000 lux com um tubo de luz diurna por 30 dias, a 25°C, e categorizadas por referências de Pantone®, [0055] A figura 20 mostra as cores da forma oxidada de amostras de um indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a 25°C/40% de RH e categorizadas por referências de Pantone®.
[0056] A figura 21 mostra as cores da forma oxidada de amostras de um indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a 30°C/35% de RH e categorizadas por referências de Pantone®, [0057] A figura 22 mostra as cores da forma oxidada de amostras de um indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a 40°C/25% de RH e categorizadas por referências de Pantone®. DESCRiÇÂQ DETALHADA DA INVENÇÃO
[0058] Em uma modalidade da presente invenção, é posto à disposição um recipiente flexível de câmaras múltiplas, para armazenar separadamente soluções médicas antes do uso e que facilita a ativação seletiva das barreiras frangíveis que separam as câmaras. O recipiente está construído, de preferência, para permitir o armazenamento de formulações aquosas ou de lipídíos, sem os problemas de lixiviação descritos acima e para facilitar a abertura seletiva das barreiras frangi-veis que separam as câmaras.
[0059] A figura 1 ilustra uma modalidade de um recipientes de câmaras múltiplas da presente invenção. De preferência, o recipiente 10, que está configurado como uma bolsa, inclui três câmaras adjacentes, ou câmaras 12, 14 e 16. A câmara 12 está localizada em uma extre- midade lateral ou de lado 18 e a câmara 16 está localizada em uma extremidade lateral ou de lado oposta 20. As três câmaras 12, 14 e 16 estão, de preferência, configuradas para reter soluções aquosas e/ou emulsões de lipídios. Tal como ilustrado na figura 1, o recipiente 10 tem uma capacidade defluido total de 300 ml, sendo que a câmara 12 tem uma capacidade de fluido de 80 ml, a câmara 14 tem uma capacidade de 160 e a câmara 16 tem uma capacidade de 60 ml.
[0060] De preferência, barreiras frangíveis ou vedações rompíveis 22 e 24 são usadas para separar as câmaras. A figura 2 mostra um corte transversal do recipiente 10 e ilustra como as vedações rompíveis 22, 24 separam as formulações contidas nas câmaras 12, 14, 16. As vedações rompíveis podem ser na forma de vedação destacável ou vedações frangíveis. As vedações rompíveis permitem que as formulações sejam armazenadas separadas e misturadas logo antes da administração, desse modo, permitindo o armazenamento em um único recipiente de formulações que não poderíam ser armazenadas como uma mistura por um período de tempo prolongado. O rompimento das vedações possibilita a comunicação entre as câmaras e a mistura do conteúdo das respectivas câmaras. Embora recipientes com vedações frangíveis sejam conhecidas, é muito difícil, se não impossível, abrir seletivamente apenas uma ou menos do que todas as vedações, usando o método típico de rolamento da bolsa de câmaras múltiplas. A ativação seletiva das vedações é desejável, porque há ocasiões em que uma das formulações do recipiente de três formulações não deve ser administrada. A abertura seletiva das vedações é descrita mais detalhadamente abaixo.
[0061] O recipiente 10 também inclui, de preferência, as aberturas 26, 28 e 30 na extremidade inferior 32 do recipiente, para estabelecer comunicação, em cada caso, com as câmaras 12, 14 e 16. Uma ou mais das aberturas pode ser construída para uso como uma abertura de aditivo, para permitir a adição de materiais tais como micronutrien-tes e/ou pode ser construída como abertura de administração. De preferência, a abertura 28 é uma abertura de administração e inclui uma membrana que pode ser perfurada por uma cânula ou agulha hipodérmica de um conjunto de administração, para fornecer o conteúdo a um paciente, e a abertura 26 é para adições. Em uma modalidade alternativa, há duas aberturas de administração 28, 30, de modo que a mistura de formulações alojadas nas câmaras 12, 14, tal como uma mistura de solução de aminoácidos e glicose, pode ser administrada separadamente, ou, caso desejado, a uma velocidade diferente da formulação alojada na câmara 16, tal como uma emulsão de lipídios. Naturalmente, pode ser usado qualquer número de aberturas. Além disso, as aberturas podem estar posicionadas em qualquer número de modos; mas, é preferido que as aberturas de acesso estejam localizadas na mesma extremidade do recipiente, para permitir uma produção e enchimento das câmaras mais eficiente. Em uma outra modalidade, uma das vedações 22, 24 é feita de modo rompível ou destacável, enquanto a segunda vedação é feita de modo permanente. Isso permite que duas das câmaras sejam misturadas, enquanto uma das câmaras permanece permanentemente separada. A mistura e a solução separada podem então ser administradas separadamente, sem precisar da ativação seletiva das vedações rompíveis. As aberturas de administração estão então previstas em duas das câmaras, de modo que uma abertura de administração está prevista de modo que a câmara separada pela vedação permanente possa ser administrada, enquanto uma segunda abertura de administração está prevista para permitir que a mistura seja administrada.
[0062] Na extremidade superior 34 do recipiente 10, de preferência, a extremidade oposta 32 de onde a(s) aberturas de administração está/estão localizada(s), está prevista uma parte de suspensão 36, que na modalidade mostrada na figura 1 é uma aba com um furo38 localizado centralmente para suspender o recipiente. A aba 36 define uma borda 40 da extremidade superior de todas as câmaras 12, 14 e 16. A parte central 42 da aba de suspensão 36 estende-se, de preferência, por uma distância substancial em direção à extremidade inferior 32 do recipiente 10, de modo particularmente preferido, cerca de um quarto do comprimento longitudinal L do recipiente e, de modo especialmente preferido, cerca de um terço do comprimento L do recipiente 10. De preferência, a aba 36 estende-se por uma distância maior em direção à extremidade inferior 32 na câmara central 14 e em uma das outras câmaras 12, 16. Essa extensão extra da aba 36, com relação à câmara central 14, resulta no fato de que a câmara 14 tem um comprimento longitudinal mais curto do que o comprimento longitudinal das câmaras 12, 16 de extremidade lateral ou do lado. O comprimento longitudinal da câmara central deve ser de cerca de dois terços a cerca de três quartos do comprimento longitudinal de pelo menos uma das câmaras de extremidade lateral. Essa configuração permite a abertura seletiva das vedações, tal como é descrito abaixo. O comprimento longitudinal das câmaras é medido a partir de suas respectivas bordas superiores para suas respectivas bordas inferiores. Para bordas curvadas ou irregulares, o comprimento longitudinal é a média dos comprimentos longitudinais medidos continuamente ao longo da borda.
[0063] Antes de descrever como a configuração das câmaras 12, 14, 16 e/ou aba de suspensão 36 facilita a abertura seletiva das vedações 22, 24 das câmaras, seria instrutivo descrever o método típico de abrir as vedações 22, 24.
[0064] A figura 3 ilustra o método de rolamento típico de abrir as vedações 22, 24, para misturar o conteúdo das câmaras 12,14 e 16. A aba de suspensão 36 ou extremidade superior 34 é rolada sobre si mesma em um movimento de aperto. Em bolsas de câmaras múltiplas, onde todas as câmaras se estendem substancialmente pela mesma distância, de suas respectivas bordas inferiores para suas respectivas bordas superiores, rolar a bolsa iria pressurizar demais todas as câmaras, arriscando uma ativação não pretendida da vedação errada. Também bolsas de câmaras múltiplas, com uma câmara central que se estende por uma distância maior de sua borda inferior para sua borda superior do que as outras câmaras de extremidade lateral, o rolamento da bolsa iria pressurizar a câmara central e ativar aleatoriamente uma ou mais vedações adjacentes à câmara central. Mas, os recipientes de câmaras múltiplas da presente invenção incluem disposições das câmaras para facilitar a ativação seletiva das vedações.
[0065] No recipiente 10, a câmara 14 não se estende tão longe em direção à extremidade superior 34 como o fazem as câmaras 12 e 16, isto é, a câmara 14 tem cerca de três quartos do comprimento longitudinal da outras câmaras 12, 16; portanto, rolar a bolsa a partir da extremidade superior 34 pressuriza apenas as câmaras 12 e 16. A fim de ativar seletivamente apenas uma das vedações 22, 24, apenas a câmara de extremidade adjacente à vedação que se deseja ativar é apertada, com uma continuação do movimento de rolamento. Devido à extensão da aba de suspensão 36, a câmara central 14 não é pressurizada, evitando a ativação ou ativação parcial da segunda vedação destacável. Rolamento e aperto adicionais da câmara de extremidade lateral oposta ativa a outra vedação. Desse modo, é possível a ativação seqüencial da vedação com recipientes da presente invenção. Conseqüentemente, a formulação que nessa ocasião não precisa ser administrada deve, portanto, ser alojada em uma das câmaras localizadas nas extremidades laterais do recipiente.
[0066] Especificamente, se o usuário desejar ativar apenas a vedação 24, o usuário pode começar a rolar a bolsa 10 na extremidade superior 34. Sem pressurizar a câmara 14, o usuário pode apertar a bolsa no local da câmara 12. Quando a vedação 24 estiver ativada, o usuário pode parar o rolamento e o aperto. Se o usuário desejar ativar as duas vedações 22, 24, em vez disso, a bolsa 10 pode ser rolada a partir da extremidade 34, enquanto as duas câmaras 12, 16 são apertadas.
[0067] Em referência breve à figura 4, depois de as vedações 18 e 20 tiverem sido abertas, o conteúdo do recipiente 10 pode ser misturado por manipulação do recipiente e depois administrado ao paciente, suspendendo, primeiramente, a bolsa de um gancho, usando o furo 38.
[0068] Outra técnica de rolamento também é usada para ativar as vedações de bolsas de câmaras múltiplas. Com referência à figura 1, essa técnica também usa um movimento de rolamento, exceto que em vez de partir da extremidade superior 34, o recipiente 10 pode ser rolado a partir de um dos cantos da extremidade superior 44, 46. Novamente, em bolsas de câmaras múltiplas, onde todas as câmaras se estendem substancialmente pela mesma distância do fundo, isto é, têm, substancialmente, comprimentos longitudinais iguais, ou bolsas com uma câmara central que se estende por uma distância maior da extremidade inferior para a superior do que as outras câmaras de extremidade, isto é, uma câmara central com um comprimento longitudinal maior do que qualquer uma das outras câmaras, o rolamento a partir de um canto produz pressão demais sobre uma câmara central, arriscando a ativação não pretendida da vedação errada. Usar esse método de rolamento de cantos com recipientes da presente invenção não resultaria na ativação de uma vedação não pretendida ou pelo menos não ocorrería tão freqüentemente.
[0069] Na disposição de câmaras do recipiente 10, a ativação seletiva da vedação 24 usando a técnica de rolamento dos cantos é a seguinte. O recipiente 10 é rolado a partir do canto 44. O rolamento continua até que a câmara 12 esteja suficientemente pressurizada para fazer com que a vedação 24 seja ativada. A câmara 12 também pode ser apertada, para evitar que o recipiente seja rolado longe demais. Como a câmara 14 não se estende em direção à extremidade superior 34 tão longe como a câmara 12, o rolamento não é suficiente para pressurizar a câmara 14 em um grau necessário para ativar a vedação 22 na ocasião em q que a vedação 24 é ativada. Portanto, se a câmara 14 se estendesse pelo comprimento do recipiente no mesmo grau da câmara 12, teriam de ser exercidos muito mais atenção e cuidado, para evitar a pressurização inadvertida da câmara 14, se é que isso pudesse ser realizado.
[0070] Duas outras modalidades do recipiente da presente invenção são mostradas nas figuras 5 e 6. Os recipientes 110 e 210 mostrados, em cada caso, nas figuras 5 e 6, também incluem, em cada caso, três câmaras 112, 114 e 116 e 212, 214 e 216. Os recipientes 110 e 210 estão construídos usando os mesmos materiais e métodos similares aos usados no recipiente 10. A única diferença significativa é o tamanho e a capacidade dos recipientes 10, 110 e 210. Tal como ilustrado na figura 5, em uma modalidade preferida, o recipiente 110 tem uma capacidade de fluido de 500 ml, sendo que a câmara 112 tem uma capacidade de fluido de 221 ml, a câmara 114 tem uma capacidade de 155 ml e a câmara 116 tem uma capacidade de 124 ml.
[0071] Tal como ilustrado na figura 6, em uma modalidade preferida, o recipiente 210 tem uma capacidade de fluido de 1000 ml, sendo que a câmara 212 tem uma capacidade de fluido de 392 ml, a câmara 214 tem uma capacidade de 383 ml e a câmara 216 tem uma capacidade de fluido 225 ml.
[0072] Os recipientes 110 e 210 também incluem, de preferência, vedações destacáveis, em cada caso, 122 e 124 e 222, 224, que separam as câmaras e permitem a abertura das câmaras para possibili- tar comunicação entre as câmaras e mistura do conteúdo das respectivas câmaras. Os dois recipientes 110 e 210 também incluem abas de suspensão 136 e 236, que incluem, em cada caso, os furos de suspensão 138 e 238.
[0073] Tal como o recipiente 10, os recipientes 110 e 210 têm partes de suspensão ou abas e câmaras que estão configuradas para facilitar a ativação seletiva das vedações. Por exemplo, os recipientes 110, 220, ambos têm abas de suspensão 136, 236, que se estendem em direção às extremidades inferiores 132, 232 (cerca de um quarto a cerca de um terço do comprimento longitudinal do recipiente 110, 210), em cada caso, mais com relação às câmaras centrais 114, 214. Con-seqüentemente, a maior parte da área das câmaras 114, 214 com um comprimento longitudinal que é cerca de dois terços a cerca de três quartos menor do que o comprimento longitudinal da maior parte da área de suas respectivas câmaras de extremidade lateral 112, 116 e 212, 216. Rolar os recipientes 110, 210, a partir de, em cada caso, as extremidades superiores 134, 234 ou um dos cantos 144, 146, 244, 246, possibilita o rolamento dos recipientes 110, 210 e o aperto da câmara adjacente à vedação que se deseja ativar seletivamente, sem que pressão indevida seja colocada nas câmaras centrais 114, 214, o que causaria a ativação não pretendida da outra vedação.
[0074] Os recipientes 110 e 210 também incluem, em cada caso, aberturas de acesso 126,128 e 130 e 226, 228 e 230. Essas aberturas são construídas usando os mesmos materiais e de modo similar como as aberturas de acesso 26, 28 e 30. Para permitir que o mesmo equipamento encha os recipientes 10, 110 e 210 é preferível posicionar os mesmos à mesma distância uma da outra. As figuras 7, 8 e 9 ilustram outras modalidades de um recipientes de câmaras múltiplas da presente invenção. Os recipientes 310, 410, 510 incluem todos três câmaras adjacentes, em cada caso, 312, 314, 316 e 412, 414, 416 e 512, 514, 516. As câmaras 312, 412, 512 estão localizadas, em cada caso, em extremidades laterais ou de lado, 318, 418, 518, e as câmaras 316, 416 e 516 estão localizadas em extremidades laterais ou de lado opostas 320, 420, 520. A parte de suspensão 336 está localizada na extremidade superior 334 e inclui o furo 338 para suspender o recipiente. A parte de suspensão 336 define a borda superior 340 das câmaras 312, 314, 316. A câmara 312 está separada da câmara 314 da câmara 314 pela vedação destacável 324, e a vedação destacável 326 separa a câmara 314 da 316. O recipiente 410 também inclui as vedações destacáveis 424, 426, que separam, em cada caso, a câmara 412 da câmara 414 e a câmara 414 da câmara 416. A vedação destacável 526 separa a câmara 514 da 516. As vedações destacáveis permitem o armazenamento destacável de formulações distintas nas câmaras para subseqüente mistura, antes da administração.
[0075] A câmara 314 tem um comprimento longitudinal que é de cerca de dois terços a cerca de três quartos dos comprimentos longitudinais das duas câmaras de extremidade lateral 312, 316. Embora os comprimentos longitudinais das câmaras 312, 316 sejam iguais, podem ser usados comprimentos diferentes. A ativação seletiva de uma das vedações destacáveis 324, 326, no rolamento do recipiente 310, pode começar na extremidade superior 334 e apertar a câmara 312 ou a câmara 316, dependendo de qual das vedações destacáveis 324, 326 deve ser ativada.
[0076] Tal como mostrado na figura 8, a câmara de extremidade lateral 416 do recipiente 410 tem um comprimento longitudinal que é de cerca de dois terços a cerca de três quartos menor do que o comprimento da câmara 412, posicionada na extremidade lateral oposta 418 e é igual ao comprimento longitudinal da câmara de extremidade lateral 416. A câmara 412 com um comprimento longitudinal maior do que o da câmara 414 permite que a vedação destacável 424 seja ati- va, sem a ativação inadvertida da vedação destacável 426, ao rolar o recipiente 410, a partir da extremidade superior 434.
[0077] O recipiente 510 mostrado na figura 9 inclui as câmaras 512, 514, 516, todos os quais têm comprimentos longitudinais que diferem um do outro. A câmara da extremidade lateral 512 tem um comprimento longitudinal que é de cerca de vinte e cinco por cento a cerca de trinta por cento maior do que o comprimento longitudinal da câmara 516. O rolamento do recipiente 510, a partir da extremidade superior 534, permite a ativação seletiva da vedação destacável 524, 526, primeiramente por pressurização da câmara 512, até que a vedação 524 seja ativada. O rolamento adicional começa pela pressurização da câmara 514, até a vedação 526 ser ativada. Qualquer câmara adicional incluída entre a câmara 512 e 514 e com um comprimento longitudinal menor que o comprimento longitudinal da câmara 512, mas maior do que o comprimento longitudinal da câmara 514, ou entre a câmara 514 e 516 e com um comprimento longitudinal menor do que o comprimento longitudinal da câmara 514, mas maior do que o comprimento longitudinal da câmara 516 pode possibilitar a ativação seqüencial de vedações, começando com a câmara 512 adjacente à vedação e terminando com a câmara adjacente à vedação 516, ao rolar o recipiente a partir da extremidade superior 534.
[0078] Considera-se que uma ou mais das câmaras pode armazenar um não-líquido, tal como um sólido em forma de pó ou cristalina, com pelo menos uma câmara contendo um líquido para dissolver o sólido quando a comunicação é estabelecida entre as câmaras.
[0079] A figura 10 é uma vista em corte transversal de uma modalidade do filme ou folha 48 usado para construir o recipiente 10. De preferência, a folha 48 é feita de quatro camadas 50, 52, 54 e 56. A camada externa 50 está formada, de preferência, de um material de poliéster, tal como um copoliéster de PCCE. Esse copoliéster de PCCE é vendido por Eastman Kodak, sob a designação de Ecdel 9965. Uma espessura típica da camada externa 50 é de cerca de 9,9 □ m (0,39 mil) a cerca de 18,08 Dm (0,71 mil), sendo que a espessura eficaz da camada externa mostrada na figura 3 é de 13,97 Dm (0,55 mil).
[0080] Uma camada de união 52 está prevista para fixar a primeira camada 50 a uma terceira camada 54. De preferência, a camada de união é um adesivo de polímero altamente reativo, tal como copolíme-ro de EVA quimicamente modificado com ácido maléico. Esse material é obtenível de DuPont, sob o nome de Byner E-361. A camada de união 52 pode ter uma espessura variável, por exemplo, de 5,08 Dm (0,20 mil) a 15,24 Dm (0,60 mil), por exemplo, 10,10 Dm (0,40 mil).
[0081] A terceira camada 54 é, de preferência, um polímero reativo a radiofreqüência (RF), tal como um copolímero de EVA. Esse material é obtenível de DuPont, sob o nome de Elvax 3182-2. De preferência, a terceira camada tem uma espessura de cerca de 141,22 Dm (5,56 mil) a 173,73 Dm (6,84 mil), por exemplo, 157,48 Dm (6,20 mil).
[0082] Esse filme também inclui uma camada de vedação 56 construída de: a) uma poliolefina em massa que é termicamente estável a temperaturas de esterilização térmica, mas se funde abaixo da temperatura de fusão da camada externa; esses polímeros são, de preferência, copolímeros de polipropileno-etileno, tais como os tipos Z9450 ou 8650 de Total; e 2) um elastômero termoplástico, que produz uma camada de vedação mais flexível e resistente a radicais livres e dá à camada de vedação dois pontos de fusão, sendo que o elastômero tem o valor menor; esses polímeros são, de preferência, copolímeros de bloco de estireno-etileno-buteno-estireno, tal como Kraton G-1652 de Kra-ton. A camada de vedação tem, de preferência, uma espessura de cerca de 32,51 Dm (1,28 mil) a cerca de 48,77 Dm (1,92 mil), por exemplo, 40,64 Dm (1,60 mil). A camada de vedação 56 está adjacen- te ao lado interior do recipiente 10 (figura 1), de modo que quando a vedação é rompida, uma comunicação é estabelecida entre as câmaras.
[0083] O recipiente 10 é construído pela sobreposição de duas folhas uma sobre a outra ou dobrando uma folha sobre si mesma ou achatando um tubo extrudado, se for usada uma extrusão tubular. A figura 10 mostra duas folhas 48 e 48a, sendo que a camada 56 está em contato com a camada correspondente 56a da folha 48a. As folhas 48 e 48a estão unidas ou soldadas uma à outra permanentemente no perímetro, levando em conta a colocação de aberturas de acesso. As folhas também estão unidas uma à outra em outra área, para formar os contornos externos da câmara, que será formada posteriormente. As vedações a quente são formadas para criar as câmaras múltiplas.
[0084] As vedações destacáveis são formadas, de preferência, usando uma barra de vedação aquecida para aquecer e amolecer a camada 56, mas não liquefazer a camada. Uma união coesiva resultante é formada pelo contato entre a folha 48 e a folha 48a, mas a fusão entre as folhas, que pode resultar na união permanente, não ocorre. As vedações destacáveis podem ser formadas para exigir uma força de cerca de 16 a cerca de 21 Newtons para abrir ou ativar as vedações destacáveis, de preferência, cerca de 19N. A fim de obter essa força de ativação, a temperatura da barra de vedação varia na dependência do material usado para construir o recipiente. Para o filme 48, a barra de vedação pode ser aquecida de cerca de 116 a cerca de 122°C, de preferência, cerca de 118°C. Deve ser observado que essa temperatura pode variar substancialmente entre lotes diferentes do mesmo material de filme e que a união coesiva da vedação destacável é ligeiramente reforçada ou intensificada pela esterilização térmica.
[0085] Uma explicação mais detalhada da formação da vedação destacável está descrita na Patente U.S. N°. 6.319.243, que está in- corporada ao presente por referência.
[0086] Com referência à figura 1, as aberturas 26, 28 e 30 podem ser construídas por qualquer número de métodos e por uma pluralidade de materiais. As aberturas podem ser feitas de tubos coextrudados com material de PVC transparente no interior, para permitir a união de solvente em sistemas de fechamento de PVC normais. Alternativamente, podem ser usados tubos que não são de PVC. mas, se uma das camas deve conter um lipídio, por exemplo, a câmara 16, então a abertura 30 é construída, de preferência, de um material que não contém PVC. Se nenhum local de administração for adicionado na abertura da câmara que contém lipídio, a abertura é formada, de modo particularmente preferido, de um tubo extrudado de uma camada, com a seguinte formulação preferida: 60% de polipropileno Total 8473 40% de copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno Kraton G1652.
[0087] Essa abertura é depois vedada, depois do enchimento.
[0088] Se um local de administração for adicionado na abertura da câmara que contém lipídio, a abertura é formada, de modo particularmente preferido, de um tubo coextrudado de três camadas, com as seguintes formulações preferidas: Camada externa (± 330 μΐη): 100% de polipropileno Solvay Eltex PKS490 ou 60% de polipropileno Total 8473 40% de copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno Kraton G1652 Camada central (± 170 pm): 35% de polipropileno Fortilene 4265 25% de polietileno Tafmer A4085 10% de copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno Kraton FG1924 10% de poliamdia Macromelt TPX16-159 20% de EVA Escorene UL00328 ou 50% de copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno Kraton G1660 38% de poliéster Dupont Hytrel 4056 10% de EVA AT Plastic Ateva 2803G 2% de polipropileno Total 6232 Camada interna (± 330 pm): 50% de EVA Escorene UL00119 50% de EVA Escorene UL00328 ou 50% de EVA Ateva 2803G 50% de EVA Ateva 1807G
[0089] Em uma modalidade preferida, algumas ou todas as aberturas 22, 24 e 26 podem ser construídas de um material que não é de PVC, tal como a formulação acima.
Exemplo 1 [0090] Uma comparação foi feita de um recipientes de câmaras múltiplas de 300 ml da presente invenção, melhor exemplificado pelo recipiente 10, que foi comparado com um recipientes de câmaras múltiplas atualmente disponível, que era igual em todos os aspectos ao recipiente 10, exceto que a aba de suspensão estendia-se apenas pela metade da distância na câmara central como a aba de suspensão 36 se estende na câmara 14, tornando a câmara central dessa bolsa ligeiramente maior em capacidade. As mesmas câmaras centrais e de extremidade lateral foram enchidas com água, enquanto a outra câmara de extremidade lateral foi enchida com uma solução colorida. Água adicional foi adicionada à câmara central, para compensar a capacidade volumétrica aumentada. Em outras palavras, embora a câmara central do recipiente 10 tivesse um volume menor do que a câmara central do outro recipiente, as mesmas foram infladas de modo similar com água.
[0091] Vinte operadores foram selecionados (10 homens & 10 mulheres). Cada operador receber 5 unidades de cada modelo e as seguintes instruções.
[0092] Instruções: Para os dez recipientes, solicita-se que seja usado o procedimento de rolamento a partir da extremidade de suspensão do recipiente, para abrir apenas a vedação destacável que separa os dois compartimentos enchidos com água incolor. A vedação destacável que separa o compartimento enchido com água de cor azul não deve ser aberta.
[0093] Foi perguntado aos operadores “Qual modelo permite uma ativação mais fácil e mais eficiente de apenas uma vedação destacável da bolsa?” Todos os vinte recipientes 10 selecionados da presente invenção.
[0094] Em uma modalidade diferente da presente invenção, seis formulações de nutrição parenterais (PN) são fornecidas a três populações de pacientes. As populações de pacientes são de bebês pré-termo (PT) a crianças com dois anos de idade (TT), e crianças com mais de dois anos de idade (OT). A formulação de PN pode ter três componentes, que são armazenados separadamente e misturados antes da administração. Os três componentes podem ser um componente de carboidrato, um componente de aminoácido (AA) e um componente de lipídio. Um ou mais eletrólitos também podem ser, de preferência, incluídos na formulação de PN. Os eletrólitos podem ser incluídos em um ou mais dos componentes ou podem ser adicionados pelo profissional de assistência à saúde quer antes quer depois da combi- nação dos componentes. De preferência, um ou mais eletrólitos podem ser incluídos nos componentes de carboidrato, mas, de modo particularmente preferido, um ou mais dos eletrólitos são incluídos no componente de aminoácido.
[0095] Os três componentes da formulação de PN pré-termo são armazenados, de preferência, em um recipiente com três câmaras separadas por vedações rompíveis, tais como vedações frangíveis ou destacáveis, com uma capacidade total de cerca de 300 ml e com a capacidade de abrir seletivamente as vedações, de modo particularmente preferido, no recipiente 10 (figura 1) descrito acima. Os três componentes da formulação de PN para bebês a termo a crianças com dois anos de idade são armazenados, de preferência, em um recipiente de três câmaras similar, exceto que o recipiente tem uma capacidade total de cerca de 500 ml, de modo particularmente preferido, no recipiente 110 (figura 5) descrito acima. Os três componentes da formulação de PN para crianças com idade acima de dois anos são armazenados, de preferência, em um recipiente de três câmaras similar, exceto que o recipiente tem uma capacidade total de cerca de 1000 ml, de modo particularmente preferido, no recipiente 210 (figura 6) descrito acima.
[0096] O componente de carboidrato pode incluir uma solução aquosa, que contém de cerca de 10% a cerca de 70% de um ou mais carboidratos, tais como glicose, frutose e ou sacarina. O componente de aminoácido pode incluir uma solução aquosa que contém de cerca de 3% a cerca de 10% de um ou mais aminoácidos. O componente de lipídio pode incluir uma emulsão que contém cerca de 10% a cerca de 30% de lipídios, tais como ácidos graxos e/ou triglicérides da fontes animais, vegetais ou sintéticas, tais como, mas não limitadas a, óleo de oliva, óleo de Triglicéride de Cadeia Média, óleo de soja e óleo de peixe. Todas as percentagens são expressas em peso para volume (p/v)t a não ser quando especificado de outro modo.
[0097] Diversos membros da comunidade científica determinaram diretrizes nutricionais médias recomendadas (MNRG) para os componentes de aminoácido, carboidrato e lipídio, e as diretrizes nutricionais mínimas a máximas prováveis (MMNG) para os eletrólitos, veja abaixo, por quilograma por dia, para as três populações de pacientes, tal como mostrado na tabela abaixo: [0098] A relação de cálcio para fósforo deve ser de entre 1:1 a 1:1,1.
[0099] Com referência à figura 1, em uma modalidade da presente invenção uma formulação de PN para bebês pré-termo é posta à disposição no recipiente 10. A formulação de PN pode incluir um componente de aminoácido que pode compreender uma solução, que inclui água para injeção, ácido málico para ajuste de pH para cerca de 5,5 e os seguintes aminoácidos: [00100] Embora os aminoácidos acima, a suas respectivas quantidades, sejam preferidos, outros aminoácidos em quantidades e combinações diferentes podem ser usados. Nâo obstante, cisteína deve estar presente nas soluções de aminoácido; específica mente, aquelas administradas a bebês pré-termo, porque cisteína é um aminoácido condícionalmente essencial e porque bebês pré-termo têm uma capacidade limitada para sintetizar cisteína.
[00101] A formulação de PN também pode incluir um componente de lipídio, que pode compreender de uma emulsão de lipídio de 12,5% em água para injeção.
[00102] O óleo de oliva é um lipídio preferido devido à sua imuno-neutralidade desejável, A combinação acima e preferida, porque a combinação provoca menos peroxidaçâo e nenhum stress oxidativo adicional. Embora esses sejam os lipídios preferidos e a concentração de lipídio preferida, outras fontes de lipídios podem ser usadas, tais como lipídios de origem animal, vegetal ou sintética.
[00103] O PN também pode incluir um componente de carboidrato, que pode compreender uma solução de glicose aquosa de 50% e de eletrólito, tal como mostrado na tabela abaixo: [00104] Outras fontes e quantidades para os eletrólitos e carboidra- tos podem ser usadas. É preferido que o fósforo se origine de fontes orgânicas e a tabela indica as fontes especialmente preferidas dos nutrientes. Também é preferido que o pH seja ajustado para cerca de 4,0 e na modalidade preferida, o ajuste é obtido usando ácido clorídrico, junto com outros reguladores de pH, tal como ácido málico ou ácido a cético, para também obter o nível desejado de cloretos.
[00105] Com referência â figura 1, cada câmara do recipiente 10 está preenchida com um dos componentes da formulação de PN. Parti cuia rmente, os recipientes de uma formulação de PN para bebês pré-termo podem incluir cerca de 80 ml do componente de carboídrato na câmara 12, cerca de 160 ml do componente de aminoácido na câmara 14 e cerca de 60 ml do componente de lipídio na câmara 16. Em alguns casos, pode não ser recomendável administrar o componente de lipídio, tal como se for o primeiro dia, se o paciente estiver sofrendo de choque séptico, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubína ou outras razões. Nesse caso, o recipiente 10 permite a abertura seletiva da vedação 24.
[00106] A fim de fornecer o MNRG (ou nutrição pelo menos ao mínimo de MMNG), cerca de 120 ml da formulação de PN devem ser infundidos por quilograma do paciente, por dia. O recipiente de 300 ml conteria, então, suficiente PN para um neonato de 2,5 kg ao longo de um período de 24 horas. A tabela abaixo ilustra os valores aproximados da formulação de PN em um recipiente de três câmaras.
[00107] Em uma modalidade, a administração de cerca de 120 ml/kg/dia da formulação de PN acima para pacientes pré-termo fornece os seguintes nutrientes e eletrólitos: [00108] É desejável fornecer níveis de cálcio e fosfato acima do ní- vel inferior das necessidades médias recomendadas. Porém, aumentar o glicerofosfato de sódio faz com que o nível de sódio exceda o nível superior do limite de necessidades medias recomendadas. Embora cálcio possa ser facilmente aumentado por adição de mais cloreto de cálcio, isso iria alterar a relação recomendada de cálcio para fósforo de 1:1 ou 1:1,1. Em uma modalidade, uma forma inorgânica de fósforo é adicionada ao componente de aminoácido para satisfazer a necessidade média recomendada. Em conjunto com essa adição, de preferência, mais cálcio é adicionado para manter a relação adequada.
[00109] Pode ser desejável fornecer menos fluido do que a necessidade média recomendada, de modo que outra terapia de fluido possa ser fornecida pelo assistente de saúde. Essa terapia de fluido muitas vezes é necessária em pacientes que necessitam de PN. Para possibilitar a administração de outros fluidos, 120 ml/kg/dia foram escolhidos para ser fornecidos em volume nutricional, enquanto a ingestão de fluido total necessária em neonatos pré-termo é de 150-170 ml/kg/dia.
[00110] Com referência à figura 5, em outra modalidade da presente invenção, uma formulação de PN para bebês a termo até crianças com dois anos de idade é fornecida em um recipiente de 500 ml com três câmaras, de preferência, o recipiente 110. A formulação de PN pode incluir um componente de carboidrato que pode ser alojado em uma câmara de extremidade 112, com uma capacidade volumétrica de cerca de 155 ml e com um comprimento longitudinal substancial mente maior do que o comprimento longitudinal da câmara central 114. Isso permite a abertura seletiva da vedação 124, adjacente à câmara 112 que contém carboidrato, sem abrir a vedação 122, adjacente à câmara 116. Um componente de aminoácido também pode ser incluído na formulação de PN e pode ser alojado em uma câmara central 114 com uma capacidade volumétrica de cerca de 221 ml. Também uma formulação de lipídios pode ser incluída na formulação de PN e pode ser alojada em uma câmara de extremidade 116, com uma capacidade volumétrica de cerca de 124 ml. Os componentes de lipídio e aminoácido podem ser formulados tal como descrito acima. O componente de carboidrato pode compreender uma solução de glicose de 50% e ele-trólitos, tal como mostrado na tabela abaixo: [00111] Outras fontes, quantidades e combinações para os eletróli-tos e carboidratos podem ser usadas. É preferido que o fósforo no componente de carboid rato se origine de fontes orgânicas e a tabela indica as fontes especial mente preferidas dos nutrientes.
[00112] Cada câmara está preenchida com um dos componentes. Particularmente, cerca de 155 ml do componente de carboidrato podem preencher uma câmara de extremidade 112, tal como descrito acima, cerca de 221 ml do componente de aminoácido podem preencher uma câmara central 114, tal como descrito acima, e cerca de 124 ml do componente de lipídio podem preencher uma câmara de extremidade 116, tal como descrito acima. A vedação destacável 124 descrita acima permite a mistura dos componentes de carboidrato e aminoácido ou todas as vedações 122, 124 podem ser abertas para criar a formulação de PN ternária. Desse modo, em alguns casos onde não é recomendável administrar o componente de lipídio, tal como se for o primeiro dia de vida, se o paciente estiver sofrendo de choque séptico, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras razões, o recipiente permite a abertura seletiva de apenas a vedação adjacente a uma câmara de extremidade com o comprimento longitudinal substancial mente maior do que o comprimento longitudinal de uma câmara central, sem abrir a vedação adjacente à câmara de lipídio, tal como descrito acima.
[00113] A fim de fornecer o MNRG e pelo menos o mínimo de MMNG, cerca de 96,7 ml/kg/dia da formulação de PN devem ser ín- fundidos por quilograma do paciente, por dia. O recipiente de 500 ml fornece, então PN suficiente para uma criança de cerca de 5 kg, por um período de 24 horas. A tabela abaixo ilustra os valores aproximados da formulação de PN em um recipiente de três câmaras: [00114] A administração de 96,7 ml/kg/dia da formulação para bebês a termo até crianças com dois anos de idade fornece aproximadamente os seguintes nutrientes e eletrólitos: [00115] Com a adição de todos os lipídios, a ingestão de fósforo é mais alta e a relação de P/Ca aumenta, mas essa população de paci- entes pode conciliar esse pequeno excesso de fósforo, A quantidade de fluido reduzida permite ao profissional de assistência à saúde administrar outra terapia de fluido, caso necessário, o que pode ser vantajoso em determinadas circunstâncias, [00116] Com referência à figura 6, em outra modalidade da presente invenção, uma formulação de PN para crianças acima de dois anos de idade é fornecida em um recipiente de 1000 ml com três câmaras, de preferência, o recipiente 210. A formulação de PN pode incluir um componente de carboidrato, que pode ser alojado em uma câmara de extremidade 212, com uma capacidade volumétrica de cerca de 383 ml e com um comprimento longitudinal substancial mente maior do que o comprimento longitudinal da câmara central 214. Isso permite a abertura seletiva da vedação 224, adjacente à câmara 212 que contém carboidrato, sem abrir a vedação 222, adjacente à câmara 216. Um componente de aminoácido também pode ser incluído na formulação de PN e pode ser alojado em uma câmara central 214 com uma capacidade volumétrica de cerca de 392 ml. Além disso, um componente de lipídio pode ser incluído na formulação de PN e pode ser alojado em uma câmara de extremidade 216, com uma capacidade volu métrica de cerca de 225 ml. Os componentes de lipídio e aminoácido podem ser formulados tal como descrito acima. O componente de carboidrato pode compreender uma solução de glicose de 50% e eletróli-tos, tal como mostrado na tabela abaixo: [00117] Outras fontes, quantidades e combinações para os eletróli-tos e carboidratos podem ser usadas, É preferido que o fósforo no componente de carboid rato se origine de fontes orgânicas e a tabela indica as fontes especialmente preferidas dos nutrientes.
[00118] Cada câmara está preenchida com um dos componentes. Particularmente, cerca de 383 ml do componente de carboidrato preenche uma câmara de extremidade 212, tal como descrito acima, cerca de 392 ml do componente de aminoácido preenche a câmara central 214, tal como descrito acima, e cerca de 225 ml do componente de lipídio preenche uma câmara de extremidade 216, tal como descrito acima. Cada componente pode ser administrado ao paciente separadamente ou todas as vedações 222, 224 podem ser abertas para criar a formulação de PN. Mas, em alguns casos, pode não ser recomendável administrar o componente de lipídio, tal como se for o primeiro dia de vida, se o paciente estiver sofrendo de choque séptico, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras razões. Nesse caso, o recipiente permite a abertura seletiva de apenas a vedação adjacente a uma câmara de extremidade com o comprimento longitudinal substancial mente maior do que o comprimento longitudinal de uma câmara central, sem abrir a vedação adjacente à câmara de lipídio, tal como descrito acima.
[00119] A fim de fornecer o MNRG e pelo menos o mínimo de MMNG, cerca de 78,3 ml/kg/dia da formulação de PN devem ser infundidos por quilograma do paciente, por dia, O recipiente de 1000 ml fornece, então, PN suficiente para uma criança de cerca de 12,5 kg, por um período de 24 horas, A tabela abaixo ilustra os valores aproximados da formulação de PN em um recipiente de três câmaras: [00120] A administração de cerca de 78,3 ml/kg/dia da formulação de PN a crianças com idade acima de dois anos fornece os seguintes nutrientes e eletrólítos: [00121] O nível de fluido reduzido permite ao profissional de assistência â saúde administrar outra terapia de fluido, o que pode ser desejável em determinadas circunstâncias.
[00122] Em outra modalidade da presente invenção, uma formulação de PN para crianças acima de dois anos de idade é fornecida em um recipiente de 1000 ml com três câmaras, de preferência, o recipiente 210, A formulação de PN pode incluir um componente de carboi-drato, que pode ser alojado em uma câmara de extremidade 212, com uma capacidade volumétrica de cerca de 332 ml e com um comprimento longitudinal substancialmente maior do que o comprimento longitudinal da câmara central 214. Isso permite a abertura seletiva da vedação 224, adjacente à câmara 212 que contém carboidrato, sem abrir a vedação 222, adjacente à câmara 216. Um componente de aminoácido também pode ser incluído na formulação de PN e pode ser alojado em uma câmara central 214 com uma capacidade volumétrica de cerca de 425 ml. Um componente de lipídio também pode ser incluído na formulação de PN e pode ser alojado em uma câmara de extremidade 216, com uma capacidade volumétrica de cerca de 243 ml. Os componentes de lipídio e aminoácido podem ser formulados tal como descrito acima. Na modalidade preferida, o componente de carboidrato pode compreender uma solução de glicose de 62,5% e eletró-litos, tal como mostrado na tabela abaixo: [00123] Outras fontes, quantidades e combinações para os eletróli-tos e carboídratos podem ser usadas* É preferido que o fósforo no componente de carboídrato se origine de fontes orgânicas e a tabela indica as fontes especial mente preferidas dos nutrientes* [00124] Cada câmara está preenchida com um dos componentes. Particularmente, cerca de 332 ml do componente de carboídrato preenche uma câmara de extremidade 212, tal como descrito acima, cerca de 425 ml do componente de aminoácido preenche a câmara central 214, tal como descrito acima, e cerca de 243 ml do componente de lipídio preenche uma câmara de extremidade 216, tal como descrito acima. Cada componente pode ser administrado ao paciente separadamente ou todas as vedações 222, 224 podem ser abertas para criar a formulação de PN. Mas, em alguns casos, pode não ser recomendável administrar o componente de lipídio, tal como se o paciente estiver sofrendo de choque séptico, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras razões. Nesse caso, o recipiente permite a abertura seletiva de apenas a vedação 224, adjacente a uma câmara de extremidade 212, com o comprimento longitudinal substancial mente maior do que o comprimento longitudinal de uma câmara central 214, sem abrir a vedação 222, adjacente á câmara de lipídio 216, tal como descrito acima.
[00125] A fim de fornecer o MNRG e pelo menos o mínimo de MMNG, cerca de 72,3 ml/kg/dia da formulação de PN devem ser infundidos por quilograma do paciente, por dia. O recipiente de 1000 ml fornece, então, PN suficiente para uma criança de cerca de 13,5 kg, por um período de 24 horas. Desse modo, esse recipiente atende melhor uma criança maior por um período de 24 hora do que a modalidade de uma câmara de 1000 ml, descrita previamente. A tabela abaixo ilustra os valores aproximados da formulação de PN em um recipiente de três câmaras: [00126] A administração de 72,3 ml/kg/dia da formulação para crianças acima de dois anos de idade fornece aproximadamente os seguintes nutrientes e eletrólitos: [00127] O nível de fluido reduzido permite ao profissional de assistência à saúde administrar outra terapia de fluido, que pode ser desejável em determinadas circunstâncias.
[00128] Em alguns casos, foi determinado que qualquer aumento na concentração de eletrólito acima do nível mínimo aumenta a capacidade de tamponamento do componente de carboidrato (glicose aquosa e solução de eletrólito). Essa capacidade de tamponamento aumentada resulta na redução do pH da formulação de PN misturada para um nível potencialmente incompatível com as populações pediátricas visadas.
[00129] Como resultado, pode ser preferível não incluir eletrólitos além da concentração mínima mostrada acima, não incluir eletrólitos além da concentração mínima mostrada acima na formulação, tal como produzida, mas permitindo a adição de eletrólitos pelo atendente de assistência à saúde antes da administração, ou incluir os eletrólitos, mesmo em concentrações acima do nível básico mínimo, em outro componente.
[00130] Portanto, nesses casos, em modalidades particularmente preferidas da presente invenção, três formulações de nutrientes, pare ntera is (PN), são fornecidas às populações de pacientes descritas acima, isto é, bebês pré-termo (PT) bebês a termo até crianças com dois anos de idade (TT) e crianças acima de dois anos de idade (OT). A formulação de PN particularmente preferida pode ter três componentes, que estão armazenados separadamente e são misturados antes da administração. Os três componentes podem ser um componente de carboidrato, um componente de aminoácido (AA) e um componente de lipídio. Um ou mais eletrólitos também podem ser, de preferência, incluídos na formulação de PN, de modo particularmente preferido, diversos eletrólitos estão incluídos no componente de aminoácido.
[00131] Os três componentes da formulação de PN de pré-termo são, de preferência, armazenados em um recipiente com três câmaras, separadas por vedações rompíveis, tais como vedações frangíveis ou destacáveis, com uma capacidade total de cerca de 300 ml e com a capacidade de abrir seletivamente as vedações, de modo particularmente preferido, no recipiente 10 (figura 1), descrito acima. Os três componentes da formulação de PN para bebês a termo até crianças com dois anos de idade são armazenados, de preferência, em um recipiente de três câmaras similar, exceto que o recipiente tem uma capacidade total de 500 ml, de modo particularmente preferido, no recipiente 110 (figura 5), descrito acima.
[00132] O componente de carboidrato pode incluir uma solução aquosa, que contém de cerca de 10% a cerca de 70% de um ou mais carboidratos, tais como glicose, frutose e ou sacarina. O componente de aminoácido pode incluir uma solução aquosa que contém de cerca de 3% a cerca de 10% de um ou mais aminoácidos. O componente de lipídio pode incluir uma emulsão que contém cerca de 10% a cerca de 30% de lipídios, tais como ácidos graxos e/ou triglicérides da fontes animais, vegetais ou sintéticas, tais como, mas não limitados a, óleo de oliva, óleo de Triglicéride de Cadeia Média, óleo de soja e óleo de peixe. Todas as percentagens são expressas em peso para volume (p/v), a não ser quando especificado de outro modo.
[00133] Um componente de lipídio preferido pra a formulação de PN para todas as três populações (PT, TT e OT) compreende uma emulsão de lipídio de 12,5% em água para injeção, tal como descrito previamente.
[00134] O óleo de oliva é um lipídio preferido devido à sua imuno- neutralidade desejável, A combinação acima é preferida, porque a combinação provoca menos peroxidação e nenhum stress oxidatívo adicional. Embora esses sejam os lipídios preferidos e a concentração de lipídio preferida, outras fontes de lipídios podem ser usadas, tais como lipídios de origem animal, vegetal ou sintética.
[00135] Um componente de carboidrato preferido para a formulação de PN para todas as três populações de pacientes (PT, TT e OT) pode compreender uma solução de glicose 50% em água para injeção. Um ou mais carboidratos podem ser usados no lugar de glicose. O pH deve ser ajustado para cerca de 4,0 e em uma modalidade preferida, o ajuste pode ser realizado com ácido clorídrico.
[00136] Um componente de aminoácido preferido para a formulação de PN para cada uma das três populações de pacientes (PT, TT e OT) pode compreender uma solução de aminoácidos e eletrólitos. As quantidades aproximadas dos constituintes do componente de aminoácido para cada população de pacientes são mostradas na tabela A abaixo: 00137] Outras fontes, combinações e quantidades para os eletróli-tos e amínoácidos podem ser usadas. É preferido que o fósforo venha de fontes orgânicas e a tabela acima indica as fontes particularmente preferidas dos nutrientes.
[00138] Com referência à figura 1, cada câmara do recipiente 10 está preenchida com um dos componentes d formulação de PN. Particularmente, os recipientes de uma formulação de PN para bebês pré-termo podem incluir cerca de 80 ml do componente de carboidrato na câmara 12, cerca de 160 ml do componente de aminoácido para a população PT na câmara 14, e cerca de 60 ml do componente de lipídio na câmara 16. Em alguns casos, pode não ser recomendável administrar o componente de lipídio, tal como se for o primeiro dia, o paciente estiver sofrendo do choque séptico, anormalidades de coagulação, nível de bilirrubina alto ou outras razões. Nesse caso, o recipiente 10 permite a abertura seletiva das vedações.
[00139] A fim de fornecer o MNRG para os aminoácidos, carboi d ratos, lipídios e eletrólitos, cerca de 120 ml da formulação de PN devem ser infundidos por quilograma do paciente por dia. O recipiente de 300 ml fornece, então, PN suficiente para um neonato de 2,5 kg (PT) por um período de 24 horas, A tabela abaixo ilustra os valores aproximado da formulação de PN em um recipiente de três câmaras: [00140] Em uma modalidade, a administração de cerca de 120 ml/kg/dia da formulação de PT para pacientes pré-termo fornece aproximadamente os seguintes nutrientes e eletrólitos: [00141] É desejável fornecer níveis de cálcio e potássio acima do limite inferior das necessidades médias recomendadas. Mas, aumentar o glicerofosfato faz com que o nível de sódio exceda o âmbito superior do âmbito de necessidades médias recomendadas. Embora cálcio possa ser facilmente aumentado pela adição de mais cloreto de cálcio, isso altera a relação de cálcio para fósforo recomendado de 1:1 ou 1:1,1. Em uma modalidade, uma forma inorgânica de fósforo é adicionada ao componente de aminoácido para satisfazer a necessidade média recomendada. Em conjunto com essa adição, de preferência, mais cálcio é adicionado para manter a relação adequada.
[00142] Pode ser desejável fornecer menos fluido do que a necessidade média recomendada, de modo que outra terapia de fluido possa ser fornecida pelo profissional de assistência à saúde. Essa terapia de fluido freqüentemente é necessária em pacientes que necessitam de PN. Para permitir a administração de outros fluidos, 120 ml/kg/dia foram escolhidos para fornecimento em volume nutricional, enquanto a ingestão de fluido necessária, total, em neonatos pré-termo é de 150-170 ml/kg/dia.
[00143] Com referência à figura 5, em outra modalidade da presente invenção, uma formulação de PN para bebês a termo até crianças com dois anos de idade é fornecida em um recipiente de 500 ml com três câmaras, de preferência, o recipiente 110. A formulação de PN pode incluir um componente de carboidrato, que pode ser alojado em uma câmara de extremidade 112, com uma capacidade volumétrica de cerca de 155 ml e com um comprimento longitudinal substancialmente maior do que o comprimento longitudinal da câmara central 114. Isso permite a abertura seletiva da vedação 124, adjacente à câmara 112 que contém carboidrato, sem abrir a vedação 122, adjacente à câmara 116. Um componente de aminoácido também pode ser incluído na formulação de PN e pode ser alojado em uma câmara central 114 com uma capacidade volumétrica de cerca de 221 ml. Também uma formulação de lipídios pode ser incluída na formulação de PN e pode ser alojada em uma câmara de extremidade 116, com uma capacidade volumétrica de cerca de 124 ml.
[00144] O componente de lipídio pode ser formulados tal como descrito acima e o componente de aminoácido pode ser formulado para a população TT tal como mostrado na tabela A acima.
[00145] Um componente de carboidrato preferido para a formulação de PN para todas as três populações de pacientes (PT, TT e OT) pode compreender uma 50% de glicose em água para injeção. Um ou mais carboidratos podem ser usados no lugar de glicose. Na modalidade preferida, o pH pode ser ajustado em torno de 4,0 com ácido clorídrico.
[00146] Cada câmara está preenchida com um dos componentes. Particularmente, cerca de 155 ml do componente de carboidrato podem preencher uma câmara de extremidade 112, tal como descrito acima, cerca de 221 ml do componente de aminoácido podem preencher uma câmara central 114, tal como descrito acima, e cerca de 124 ml do componente de lipídio podem preencher uma câmara de extremidade 116, tal como descrito acima. A vedação destacável 124 opcional, descrita acima, permite a mistura dos componentes de carboidrato e aminoácido, ou todas as vedações 122, 124 podem ser abertas para criar a formulação de PN ternária. Desse modo, em alguns casos onde não é recomendável administrar o componente de lipídio, tal como se for o primeiro dia de vida, se o paciente estiver sofrendo de choque séptico, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras razões, o recipiente permite a abertura seletiva de apenas a vedação adjacente a uma câmara de extremidade, com o comprimento longitudinal substancialmente maior do que o comprimento longitudinal de uma câmara central, sem abrir a vedação adjacente à câmara de lipídio, tal como descrito acima.
[00147] A fim de fornecer o MNRG para os aminoácidos, carboidra-to, lipídios e eletrólitos, cerca de 96,7 ml/kg/dia da formulação de PN devem ser infundidos por quilograma do paciente, por dia. O recipiente de 500 ml fornece, então, PN suficiente para uma criança de cerca de 5 kg, por um período de 24 horas. A tabela abaixo ilustra os valores aproximados da formulação de PN em um recipiente de três câmaras: [00148] A administração de 96,7 ml/kg/dia da formulação para bebês a termo até crianças com dois anos de idade fornece aproximadamente os seguintes nutrientes e eletrólitos: [00149] Com a adição de todos os lipídios, a ingestão de fósforo é mais alta e a relação de P/Ca aumenta, mas essa população de pacientes pode conciliar esse pequeno excesso de fósforo. A quantidade de fluido reduzida permite ao profissional de assistência à saúde administrar outra terapia de fluido, caso necessário, o que pode ser vantajoso em determinadas circunstâncias. Com referência à figura 6, em outra modalidade da presente invenção, uma formulação de PN para crianças acima de dois anos de idade é fornecida em um recipiente de 1000 ml com três câmaras, de preferência, o recipiente 210. A formulação de PN pode incluir um componente de carboidrato, que pode ser alojado em uma câmara de extremidade 212, com uma capacidade volumétrica de cerca de 383 ml e com um comprimento longitudinal substancialmente maior do que o comprimento longitudinal da câmara central 214. Isso permite a abertura seletiva da vedação 224, adjacente à câmara 212 que contém carboidrato, sem abrir a vedação 222, adjacente à câmara 216. Um componente de aminoácido pode ser incluído na formulação de PN e pode ser alojado em uma câmara central 214, com uma capacidade volumétrica de cerca de 392 ml. Além disso, um componente de lipídio pode ser incluído na formulação de PN e pode ser alojado em uma câmara de extremidade 216, com uma capacidade volumétrica de cerca de 225 ml.
[00150] O componentes de lipídios pode ser formulado tal como descrito acima e o componente de aminoácido pode ser formulado para a população TT tal como mostrado na tabela A acima.
[00151] Um componente de carboidrato preferido para a formulação de PN para todas as três populações de pacientes (PT, TT ou OT) pode compreender 50% de glicose em água para injeção. Um ou mais carboidratos podem ser usados no lugar de glicose. Na modalidade preferida, o pH pode ser ajustado para cerca de 4,0 com ácido clorídrico.
[00152] Cada câmara está preenchida com um dos componentes. Particularmente, cerca de 383 ml do componente de carboidrato preenche uma câmara de extremidade 212, tal como descrito acima, cer- ca de 392 ml do componente de aminoácido preenche a câmara central 214, tal como descrito acima, e cerca de 225 ml do componente de lipídio preenche uma câmara de extremidade 216, tal como descrito acima. Cada componente pode ser administrado ao paciente separadamente ou todas as vedações 222, 224 podem ser abertas para criar a formulação de PN. Mas, em alguns casos, pode não ser recomendável administrar o componente de lipídio, tal como se for o primeiro dia de vida, se o paciente estiver sofrendo de choque séptico, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras razões. Nesse caso, o recipiente permite a abertura seletiva de apenas a vedação adjacente a uma câmara de extremidade, com o comprimento longitudinal substancial mente maior do que o comprimento longitudinal de uma câmara central, sem abrir a vedação adjacente à câmara de lipídio, tal como descrito acima.
[00153] A fim de fornecer o MNRG para os aminoácídos, carboidra-tos, lipídios e eletrólitos, cerca de 78,3 ml/kg/dia da formulação de PN devem ser infundidos por quilograma do paciente, por dia. O recipiente de 1000 ml fornece, então, PN suficiente para uma criança de cerca de 12,5 kg, por um período de 24 horas. A tabela abaixo ilustra os valores aproximados da formulação de PN em um recipiente de três câmaras: [00154] A administração de 78,3 ml/kg/dia da formulação de PN acima a crianças acima de dois anos de idade fornece aproximadamente os seguintes nutrientes e eletrólitos: [00155] O nível de fluido reduzido permite ao profissional de assistência à saúde administrar outra terapia de fluido, que pode ser desejável em determinadas circunstâncias.
[00156] Com referência à figura 11, os recipientes de formulação de TPN de acordo com a presente invenção podem ser colocados em bolsas selecionadas para conservar a viabilidade da solução e proteger a solução contra degradação. Em uma modalidade da presente invenção, uma bolsa exterior é criada para alojar um recipiente 10, 110, 210, 310, 410, 510 com câmaras múltiplas, que contém um componente de ca r boi d rato, um componente de lipídio e um componente de aminoácido de uma formulação de TPN, A bolsa exterior é construída, de preferência, de um filme ou folha de plástico de camadas múltiplas e impede que oxigênio entre no interior da bolsa exterior. Também é preferido que a bolsa exterior seja capaz de resistir à esterilização, tal como autoclavagem.
[00157] Uma ou mais das camadas do filme usado para construir a bolsa exterior podem incluir polímeros eliminadores de oxigênio ou a camada pode criar uma barreira física para evitar a permeação de oxigênio.
[00158] A figura 11 mostra um corte transversal de uma modalidade do filme 310 usado para construir a bolsa exterior. O filme preferido 58 compreende 4 camadas 60, 62, 64 e 66. A camada 60 é a camada mais externa e é, de preferência, um polímero de fusão à alta temperatura, com um revestimento de barreira de oxigênio. Tal como ilustrado, a camada 60 é um material de poliéster com um revestimento de oxido de alumínio 68. A espessura da camada 60 pode variar de cerca de 6 a cerca de 18 μΐη, de preferência, de cerca de 10 a cerca de 14 μίτι, de modo especialmente preferido, cerca de 12 pm. O revestimento 68 pode variar em espessura de cerca de 400 Angstrom. A camada 312 está orientada de tal modo que o revestimento de oxido de alumínio está voltado em direção ao interior da bolsa exterior.
[00159] De preferência, a camada seguinte 62 que se move em direção ao interior é igual à camada 60, exceto que o revestimento 70 está voltado para o exterior. Um polímero diferente, com qualidades impermeáveis a oxigênio, pode ser usado em vez do polímero elimina-dor de oxigênio.
[00160] As duas camadas 60 e 62 estão unidas ou soldadas uma à outra em uma multiplicidade de modos. Tal como mostrado na figura 11, um adesivo 72 é colocado entre as camadas 60 e 62. O adesivo pode ser aplicado em um âmbito de espessura de cerca de 1,5 a cerca de 5,5 μΐη, de preferência, cerca de 3,5 pm. Embora muitos adesivos diferentes possam ser usados, o adesivo preferido é um adesivo de resina de poliéster-poliuretano.
[00161] A camada 64 é, de preferência, um material de náilon, de modo particularmente preferido, náilon-6. A espessura da camada 64 pode ser de cerca de 10 a cerca de 20 pm, sendo que a espessura preferida é de cerca de 15 pm. A camada 64 está unida à camada 62 com adesivo 74, que nesta modalidade é o mesmo adesivo, com espessura igual, como o adesivo 72.
[00162] A camada 66 é a camada mais interna e é, de preferência, um material de polipropileno, de modo particularmente preferido, um polipropileno fundido. A espessura da camada 66 pode variar de cerca de 30 a cerca de 70 μηι, de modo particularmente preferido, cerca de 50 μίτι.
[00163] As camadas 64 e 66 também estão unidas uma à outra com um adesivo 76, que nessa modalidade é o mesmo adesivo e tem a mesma espessura como o adesivo 72.
[00164] Em outra modalidade, a bolsa exterior pode ser feita de duas telas com estruturas diferentes. A telas superior pode ser a estrutura descrita acima, enquanto a tela inferior pode ser uma estrutura ter-momoldável ou uma estrutura opaca ou pode ter uma camada de vedação, permitindo abertura destacável.
[00165] Um recipientes de câmaras múltiplas 10 (figura 1), que armazena uma formulação de TPN, é depois colocada na bolsa exterior. De preferência, o espaço livre da bolsa exterior é enchido com um gás inerte, tal como nitrogênio, para remover o oxigênio atmosférico e depois a bolsa exterior pode ser vedada. A bolsa exterior pode ser fechada usando um adesivo ou por vedação a quente. Quando a bolsa exterior está fechada por vedação, todo a embalagem pode ser esterilizado.
[00166] É sabido que a esterilização térmica de soluções de amino-ácido com uma função de tiol, tal como cisteína ou N-acetil-cisteína, pode produzir gás de sulfeto de hidrogênio como produto de decomposição e, muito provavelmente também, níveis de ppb de outros compostos sulfurados orgânicos, voláteis, não identificados, perceptíveis pelo seu odor. O sulfeto de hidrogênio se equilibra entre a fase líquida e a fase gasosa ou espaço livre, quando presente. Um limite de 1 ppm de sulfeto de hidrogênio na fase aquosa foi determinado como não tóxico para o paciente por via intravenosa. Mas, mesmo se esse limite na fase aquosa for aplicado, algum sulfeto de hidrogênio e compostos sulfurados relacionados na fase gasosa ainda podem estar presente a um nível muito baixo, mas a um nível suficiente para produzir um odor desagradável (o cheiro de sulfeto de hidrogênio pode ser sentido de níveis de 0,1 ppm na fase gasosa). Esse odor desagradável pode ser perturbador para o paciente e outros na área e criar uma impressão de que a formulação de TPN está deteriorada ou contaminada.
[00167] A esse respeito, para remover qualquer odor desagradável ligado a níveis muito baixos de sulfeto de hidrogênio e/ou compostos sulfurados relacionados na fase gasosa, antes de a bolsa exterior ser vedada, um absorvedor de odor (não mostrado) pode ser colocado na bolsa exterior. Existem muitos tipos de absorvedores que podem ser usados e a maioria deles contém carvão ativo que atrai e liga as moléculas na superfície dos poros com mecanismo de forças Van der Waals. Além disso, um absorvedor de oxigênio também pode ser colocado na bolsa exterior para absorver qualquer oxigênio que ainda possa ter sido deixo dentro da bolsa exterior ou que possa difundir-se através do material da bolsa exterior durante o período de armazenamento do produto. O absorvedor de oxigênio também tem a capacidade de absorver o H2S, estabelecendo uma ligação covalente com ferro para formar enxofre de ferro. Também se considera que um eliminador combinado de oxigênio e odor possa ser usado.
[00168] Deve ser observado que o recipiente que aloja a formulação de TPN que contém cisteína deve ser permeável ao sulfeto de hidrogênio, de modo que ele possa entrar no interior da bolsa exterior, onde ele pode ser absorvido ou eliminado.
[00169] Em uma outra modalidade da presente invenção, a esterili- zação a uma temperatura ligeiramente mais alta do que o padrão do setor de 121 graus centrígrados pode ser realizada para reduzir o nível de sulfeto de hidrogênio. Por exemplo, constatou-se que uma esterilização a 125 graus centígrados e por um período de tempo ou ciclo de esterilização mais curto reduz os níveis de sulfeto de hidrogênio e reduz a degradação de alguns dos aminoácidos. Com menos degradação, os níveis formulados de aminoácidos podem estar mais próximos aos níveis desejados após a esterilização, o que facilita a capacidade de controlar rigidamente os níveis de aminoácido.
[00170] Em outra modalidade da presente invenção, é posto à disposição um indicador de oxigênio. Indicadores de oxigênio são usados para demonstrar que os componentes sensíveis a oxigênio da formulação de TPN, tais como emulsões de lipídio, não foram expostos a níveis de oxigênio indesejáveis durante o transporte e/ou o armazenamento. Um indicador de oxigênio preferido produz uma mudança de cor distinta e acentuada, para indicar que oxigênio está presente, mesmo após realização da esterilização térmica. Além disso, quando a mudança de cor ocorreu, a cor oxidada precisa então permanecer substancialmente visualmente inalterada para o observador, em circunstâncias, nas quais o indicador não é observado por algum tempo, tal como durante armazenamento prolongado.
[00171] Em uma modalidade de um indicador, o indicador da presente invenção é colocado na bolsa exterior e pode ser aderido no recipiente médico antes da esterilização. Desse modo, o indicador precisa ser capaz de resistir à esterilização com vapor. Em outras palavras, a cor reduzida do indicador, isto é, a cor do indicador antes da exposição a oxigênio, suficiente para oxidar o indicador, ainda muda a cor quando oxidado (exposto a uma quantidade suficiente de oxigênio) e a cor oxidada deve permanecer substancialmente inalterada visualmente e diferente da cor reduzida, em uma modalidade preferida, o indicador é produzido em sua forma oxidada e é reduzido na esterilização por vapor. Adicionalmente, tanto a cor da forma reduzida como a cor da forma oxidada não devem desbotar ou mudar significativamente durante o armazenamento de até três meses a 40°C, de modo particularmente preferido, até seis meses a 40°C. Além disso, tanto a cor da forma reduzida como a cor da forma oxidada não deve oxidar ou mudar significativamente durante armazenamento de até dois anos a 25°C e 30°C.
[00172] Tipicamente, os indicadores de oxigênio vêm em bolsas pequenas que contêm uma solução de indicador. As bolsas, normalmente, são construídas de uma tela superior e uma tela inferior ou de base, que são vedadas em torno de suas bordas uma na outra, para criar uma bolsa vedada. Um adesivo tal como uma fita de dois lados pode ser colocada na tela de base para fixar a bolsa de indicador dentro da embalagem secundário ou no recipiente que aloja a formulação médica. Em uma modalidade preferida, o indicador é fixado na superfície do absorvedor de oxigênio. O material que forma a bolsa pode ser selecionado para atender a necessidade cinética ou mudança de cor. Alguns desses materiais podem ser: tela superior: polipropileno orientado (ΟΡΡ) 25μ/ polipropi-leno fundido (CCP) 40 μ. Uma impressão de cores múltiplas pode ser aplicada entre as camadas de OPP e CPP tela de base: polietileno tereftalato (PET) 12p/polipropileno orientado (OPP) 20 μ/polipropileno fundido 30μ. Qualquer impressão, tal como uma impressão opaca branca, pode ser colocada entre a camada de PET e a camada de OPP.
[00173] Em uma modalidade que utiliza o filme descrito acima, uma exposição de um microfuro a um ambiente de oxigênio fez com que a cor do indicador mudasse em menos de três dias, para indicar a presença de oxigênio. A solução indicadora inclui índigo carmim, que mu- da de uma cor amarela quando em forma reduzida, que indica uma falta de oxigênio, para azul, quando oxidada pela presença de oxigênio.
[00174] As bolsas são construídas, de preferência, com uma parte transparente, para visualizar a cor da solução indicadora. A solução indicadora é preparada sob condições atmosféricas, o que significa que o indicador está em sua forma oxidada e de cor azul. Durante a produção, a bolsa que contém a forma oxidada da solução indicadora é colocada em uma bolsa exterior com o recipiente que aloja uma formulação de TPN e a bolsa exterior é vedada e esterilizada. Durante o ciclo de esterilização, a solução indicadora é reduzida e a solução fica amarela. A reação de redução de oxidação é mostrada abaixo: [00175] A reação é reversível, isto é, a solução torna-se novamente azul, ao ser exposta a oxigênio. Em uma modalidade preferida, os indicadores devem ser formados usando componentes que são não tóxicos para o conteúdo dos recipientes e para os usuários do produto, que pode ser exposto à solução indicadora se houver um vazamento através de uma fissura no filme. Em uma modalidade mais preferida, os componentes consistem em aditivos de alimentos, que são bastante conhecidos por sua não toxicidade.
[00176] Uma modalidade de um indicador de oxigênio está baseada em uma concentração de 3 g/L de índigo carmim, A formulação específica é uma mistura de 20 ml de 1,5% de índigo carmim, 80 ml de 0,13M de pirofosfato de sódio e 18 g de celulose microcristalina e pH ajustado para 8,75 com HCI. A cor oxidada desse indicador de oxigênio, atualmente disponível, produz uma cor azul quando oxidado, mas essa cor se degrada de modo relativamente rápido. Depois de três meses de armazenamento a 40aC, a cor azul desbota para uma cor de pele, que não é sufi ciente mente diferente da cor amarela ou forma reduzida do indicador. Essa cor desbotada não consegue fornecer uma identificação inequívoca de exposição a oxigênio. Resultados similares foram observados com amostras mantidas a 30°C por 8 meses e a 25°C por 12 meses.
[00177] Em uma tentativa para superar essa deficiência, a concentração de índigo carmim foi aumentada para uma concentração de 6 g/L e comparada com o indicador atualmente disponível (referência). A tabela abaixo apresenta detalhes de cada formulação.
[00178] Como celulose é adicionada para funcionar como um agente redutor, o teor de celulose foi aumentado nessa segunda modalidade (alternativa 1) de indicador, para compensar o aumento de índigo carmim. Em outras palavras, mais celulose é necessária para garantir que o indicador se reduza durante a esterilização.
[00179] Amostras de cada um dos indicadores foram analisadas em relação a suas densidades ópticas em unidades de absorção (AU) a 610 nm, que é o âmbito de absorção para a cor oxidada azul, depois da formulação, esterilização e armazenamento a diversas temperaturas, ao longo do tempo. Os resultados são mostrados na tabela abaixo.
[00180] Dia 0 significa a solução antes da esterilização, enquanto dia 1 significa a solução depois da esterilização.
[00181] Uma representação gráfica dos dados acima é mostrada na figura 12.
[00182] A absorção inicial depois da esterilização é de cerca de 1,4 AU, com a formulação da alternativa 1 versus 0,8 AU para a primeira iteração. Tal como mostrado na figura 9, a tendência de decréscimo é similar para as duas iterações. Uma estabilidade mais longa da cor oxidada é esperada, mas a estabilidade esperada de 24 meses pode ser o limite para essa formulação.
[00183] Outros tipos de celulose também foram investigados, usando a formulação de indicador de referência, especificamente, delulose DS-0 TLC, celulose microcristalina coloidal, pó para celulose de cro-matografia, pó para celulose lavada com ácido para cromatografia, sal de sódio de celulose carboximetílica, de baixa e alta viscosidade, celulose de acetato e celulose metílica. Não foi observada nenhuma diferença importante entre as formulações, incluindo outros compostos de celulose insolúvel. Os testes mostraram que celulose insolúvel não pode ser substituída por celulose enxertada solúvel. Além disso, EDTA foi investigado como aditivo, conhecido como agente de estabilização. Nova mente, o EDTA não teve efeito significativo sobre a degradação da cor oxidada do indicador.
[00184] O aumento adicional da concentração do índigo carmim produziu complicações causadas pelo aumento do teor de celulose e foi verificado que aumentar o nível acima de 300 g/l de celulose usada no indicador da alternativa 1 dificultou a produção da bolsa indicadora e criou uma mistura indesejavelmente similar a uma pasta. Qualquer aumento adicional iria exacerbar ainda mais esses aspectos, mas deixar de aumentar o nível de celulose levou a uma incapacidade de reduzir adequadamente os níveis mais altos de índigo carmim durante a esterilização.
[00185] Foi determinado que adicionar uma quantidade adequada de um agente redutor e, em um exemplo preferido, um açúcar redutor mais forte, tal como dextrose, possibilita que a concentração de índigo carmim seja aumentada para uma concentração além de 6 g/l, enquanto o teor de celulose é mantido ao nível mais preferido de 180 g/l.
[00186] Em uma modalidade, a solução indicadora inclui, além de índigo carmim, um tampão para ajuste de pH no âmbito de cerca de 9,0 a cerca de 9,75, antes da esterilização, e de cerca de 7,0 a cerca de 9,0, depois da esterilização, celulose e um agente redutor.
[00187] índigo carmim é considerado como não sendo substância de risco sob a Diretriz da Comunidade Européia 67/548/EEC. A concentração de índigo carmim pode ser maior do que 6 g/l e menos do que cerca de 60 g/l, de preferência, de cerca de 10 a cerca de 40 g/l, de modo particularmente preferido, de cerca de 14 a cerca de 20 g/l, sendo que a concentração mais baixa produz um indicador visual mais atraente. Concentrações de índigo carmim acima de 20 g/l excedem, ainda, o limite de solubilidade e observa-se uma falta de homogeneidade na cor, tal como pontos ou porções de cor escura.
[00188] Tampões podem incluir tampões de fosfato e acetto. Tampões específicos incluem tampões de fosfato de sódio e tampões de acetato de sódio, sendo que é preferido um tampão de pirofosfato de sódio. Pirofosfato de sódio é considerado como não sendo substância de risco sob a Diretriz da Comunidade Européia 67/548/EEC. A concentração do pirosfosfato de sódio pode ser de cerca de 0,11M a cerca de 0,18M, de preferência, de 0,13M a cerca de 0,17M. Outros tampões podem ser apropriados para chegar ao pH desejado de 7-9 depois da esterilização. Foi observado que para o ciclo de esterilização que é usado para esses produtos de nutrição, que um pH de 9,0-10,0, antes da esterilização, leva ao pH desejado, depois da esterilização.
[00189] Corantes e/ou espessantes podem incluir compostos de celulose insolúvel, uma vez que também possuem alguma capacidade redutora e são um aditivo de alimentos aprovados. Celulose preferida é celulose microcristalina, incluída a partir de cerca de 150 a cerca de 210 g/l, de modo particularmente preferido, a 180 g/l. Celulose microcristalina é considerada como não sendo substância de risco sob a Diretriz da Comunidade Européia 67/548/EEC. Níveis de celulose de até 300 g/l foram usados, mas a mistura torna-se uma mistura similar a pasta, o que cria problemas na produção usando equipamento preferido. Imagina-se que concentrações maiores são viáveis no uso de outras técnicas de fabricação para produzir o indicador.
[00190] Um agente redutor adicional é incluído, tal como um ou mais açúcares redutores. Um açúcar redutor preferido pode ser dex-trose, embora outros agentes redutores e açúcares possam ser usados. Mas, tal como descrito previamente, em uma modalidade preferida, são usados açúcares redutores que são aditivos para alimentos aprovados. Por exemplo, dextrose é um ingrediente comum usado em fluidos de infusão. A concentração da dextrose tem de ser ajustada em função da concentração de índigo carmim. Pode ser de entre cerca de 1 e cerca de 5 g/l de dextrose anidra, de preferência, de cerca de 2 a cerca de 4 g/l, de modo particularmente preferido, de cerca de 2,5 a cerca de 4 g/l. Níveis mais altos de dextrose levam a uma diminuição no pH da mistura resultante, depois da esterilização, o que causa impactos negativos sobre o funcionamento do indicador.
[00191] Em uma modalidade de um indicador da presente invenção, uma mistura de índigo carmim conserva a cor amarela e continua funcional, isto é, muda de amarelo para azul, sob exposição a oxigênio, após pelo menos três meses de armazenamento a 40°C e, de modo particularmente preferido, até seis meses de armazenamento a 40°C. Além disso, quando exposta a oxigênio, a forma oxidada conserva a cor azul por pelo menos três meses de armazenamento a 40°C e, de modo particularmente preferido, até seis meses de armazenamento a 40°C.
[00192] Em uma modalidade, uma mistura indicadora é feita dissolvendo de cerca de 14 a cerca de 20 gramas de índigo carmim em um litro de água. A água é, de preferência, destilada. A mistura também inclui de cerca de 2,5 a cerca de 4,0 gramas/l de dextrose e de cerca de 60 gramas/l a cerca de 75 gramas/l de pirofosfato tetrassódico. Um espessante, que funciona como intensificador de cor e com uma capacidade redutora, é incluído na mistura, tal como celulose microcristali-na, adicionada em cerca de 180 gramas/l.
Exemplo 2 [00193] Uma mistura indicadora de índigo carmim foi feita do seguinte modo: [00194] 14 g de índigo carmim, 60 g de pirofosfato tetrassódico, 2,75 g de dextrose anidra e 180 g de celulose microcristalina foram adicionados a um litro de água destilada.
[00195] Essa mistura foi colocada em pequenas bolsas, que foram carregas com absorvedor de oxigênio e colocadas em uma bolsa exterior de barreira de oxigênio e expostas à esterilização por vapor a 121°C. As amostras foram depois armazenadas em forma reduzida, e a forma reduzida, isto é, a cor amarela da mistura indicadora ainda estava amarela depois de armazenamento em um ambiente substancialmente livre de oxigênio por 112 dias a 50°C.
[00196] Quando embalagens similares foram expostas a oxigênio, depois de terem sido primeiramente postas em um estado reduzido, tal como descrito acima, a mistura mudou para a forma oxidada, isto é, cor azul escura. A mistura continuar azul escura depois de armazenamento por 112 dias, a 50°C.
Exemplo 3 [00197] Uma mistura indicadora de índigo carmim foi feita do seguinte modo: [00198] 60 g de pirosofato tetrassódico, 2,00 g de dextrose anidra e 180 g de celulose microcristalina foram adicionados a um litro de água destilada. Os resultados foram similares aos encontrados no exemplo 2 acima.
Exemplo 4 [00199] Uma solução de índigo carmim de 14 g/l foi feita para determinar a cinética de degradação da cor azul ou forma oxidada durante alguns meses de armazenamento. O indicador foi feito misturando 14 g de índigo carmim, 60 g de pirofosfato tetrassódico, 2,5 g de dextrose anidra e 180 g de celulose em um litro de água destilada.
[00200] Bolsas vazias com o volume nominal de 50 ml foram enchidas com essa formulação de 14 g/l de indicador, depois envoltas em uma bolsa exterior com absorvedor de oxigênio e esterilizadas. Durante a esterilização, a cor da mistura indicadora transforma-se do azul (forma oxidada) para amarelo (forma reduzida).
[00201] Depois, a bolsa exterior foi perfurada e a mistura indicadora foi deixada reagir com oxigênio atmosférico sob condições ambiente. Depois, a cor da mistura indicadora volta a ser azul (forma oxidada). Usando uma seringa com uma agulha, 1,0 ml de mistura indicadora foi retirado através da abertura de medicação do recipiente. Essa alíquota foi diluída para 50 ml com água e a celulose foi removida por filtração ou centrifugação. Final mente, 200 μΙ da solução foram carregados em uma cavidade de uma placa de microtitulação de poliestireno e a absorção foi registrada a 610 nm, isto é, o comprimento de onda máximo a densidades ópticas de pico do índigo carmim em sua forma oxidada. Um gráfico de densidades ópticas (O.D.), medidas de 350 a 750 nm, é mostrado na figura 13.
[00202] As unidades de teste foram depois armazenadas a 25°C, 30QC e 40°C. Amostras foram tirada a diversos intervalos de tempo e medições espectrométricas foram feitas. A tabela abaixo mostra os resultados: observação: medições de P0 não estão disponíveis e, portanto, medições de P15 foram registradas em PO
[00203] Esses dados estão inscritos em uma curva exponencial, que é mostrada na figura 14.
[00204] Os valores registrados até 130 dias indicam que a cor oxidada é aceitável após 3 meses, às três temperaturas e que a estabilidade de seis meses da cor azul oxidada provavelmente pode ser atin- gida às três temperaturas de armazenamento.
Exemplo 5 [00205] Uma mistura indicadora de índigo carmim foi feita do seguinte modo: [00206] 20 g de índigo carmim, 75 g de pirofosfato tetrassódico, 4,0 g de dextrose anidra e 180 g de celulose microcristalina foram adicionados a um litro de água destilada, Essa mistura foi colocada em pequenas bolsas, que foram carregadas com absorvedor de oxigênio e colocadas em uma bolsa exterior de barreira de oxigênio e expostas à esterilização por vapor a 121°C. As amostras foram depois armazenadas em forma reduzida, e a forma reduzida, isto é, a cor amarela da mistura indicadora ainda estava amarela depois de armazenamento em um ambiente substancialmente livre de oxigênio por 112 dias a 50°C, [00207] Quando embalagens similares foram expostas a oxigênio, depois de terem sido primeiramente postas em um estado reduzido, tal como descrito acima, a mistura mudou para a forma oxidada, isto é, cor azul escura. A mistura continuar azul escura depois de armazenamento por 112 dias, a 50°C.
[00208] Foi realizada uma análise espectrográfica na forma oxidada dessa mistura indicadora (20 g/l) do mesmo modo tal como descrito com referência à formulação com 14 g/l de índigo carmim e os resultados são mostrados na tabela abaixo: [00209] Os resultados também estão representados graficamente na figura 15, [00210] De acordo com os dados de absorção, essa formulação de 20 g/l não apresentou degradação da cor oxidada após 124 dias, mas isso pode dever-se à saturação do detector, quando os valor de absorção se aproximam de 4 A.U., em conjunto com alguma perda de água. Quando as amostras são diluídas 10 vezes, é observada uma ligeira tendência decrescente em absorção a 40°C, mas, novamente, os resultados indicam que a estabilidade de 6 meses da cor azul oxidada, a 40°C, será atingida com essa formulação.
Exemplo 6 [00211] Estados de estabilidade de longo prazo foram depois realizados, para mostrar que os indicadores funcionam pelo período de armazenamento desejado dos produtos, que usam o indicador. Dois litros de um indicador com 14 g/l de índigo carmim e uma formulação indicadora com 20 g/l de índigo carmim foram feitos para determinar a atividade do indicador e a degradação de cor. A formulação de 14 g/l foi feita dissolvendo 120 g de pirofosfato de sódio em 2000 ml de água, A essa solução foram adicionados 28 g de índigo carmim, seguidos de 5 g de dextrose anidra, A solução foi agitada por alguns minutos para maximizar a dissolução de índigo carmim. Depois, foram adicionados 360 g de celulose. O pH foi medido, mas não foi ajustado. O pH deve estar acima de 9,4. A formulação de 20 g/l foi feita dissolvendo 150 g de pirofosfato de sódio em 2000 ml de água. A essa solução foram adicionados 40 g de índigo carmim, seguidos de 8 g de dex- trose anidra. A solução foi agitada por alguns minutos para maximizar a dissolução de índigo carmim. Depois, foram adicionados 360 g de celulose. O pH foi medido, mas não foi ajustado. O pH deve estar acima de 9,4.
[00212] Um grande número de pequenas bolsas foi produzido, metade das quais foram enchida com cerca de 0,2 ml da formulação indicadora de 14 g/l e a outra metade, com a formulação indicadora de 20 g/l. Essas bolsas indicadoras foram então colocadas em bolsas exteriores separadas que continham bolsas de água de câmaras múltiplas. Metade das bolsas que continham os indicadores de 14 g/l foi esterilizada termicamente, usando um procedimento de esterilização térmica curto, especificamente, 27 minutos de exposição a 121°C, para determinar se os indicadores iriam mudar da forma oxidada (cor azul) para a forma reduzida (cor amarela), e a outra metade do indicador de 14 g/l foi esterilizada termicamente, usando um procedimento de esterilização térmica longo, especificamente + 42 minutos de exposição a 122°C, para testar a estabilidade tanto da cor reduzida como da cor oxidada. O mesmo foi realizado com as bolsas exteriores que continham os indicadores de 20 g/l.
[00213] Metade das amostras ou cada lote foi exposta a oxigênio perfurando a bolsa exterior usando uma agulha de 21G para criar um microfuro. Depois, todos os indicadores nessas amostras exposta ficaram azuis.
[00214] Todas as amostras foram divididas e armazenadas em salas climaticamente controladas. Uma das salas foi mantida a 25°C e 40% de umidade relativa do ar, uma segunda sala foi mantida a 30°C, 35% de umidade relativa do ar, e uma terceira sala foi mantida a 40°C, 25% de umidade relativa do ar. Essas salas foram mantidas nessas condições, com uma tolerância de ± 2°C para temperatura e ± 5% para umidade relativa. As amostras mantidas a 40°C foram testadas a 0, 2, 4, 6 meses e amostras nas salas de 25°C e 30°C foram testadas a 0, 2, 4, 6, 9, 12, 15 meses para cada condição de armazenamento. As amostras foram inspecionadas visualmente e categorizadas na referência de Pantone® mais próxima por meio do guia de fórmula de Pan-tone® - revestidas em cor única (segunda edição 2004) para cada período e a cada temperatura. A cada período de teste, um subconjunto das amostras armazenadas foi selecionado dos lotes expostos e dos lotes não expostos de cada sala. O indicador do lote exposto foi examinado para determinar se o indicador ainda indicava a presença de oxigênio, exibindo uma cor azul. As amostras não expostas foram examinadas, inicialmente, para determinador se o indicador ainda indicava a ausência de oxigênio, depois, a bolsa exterior foi perfurada com a agulha de 21G para deixar oxigênio entrar no produto envolto pela bolsa exterior e os indicadores foram observados com relação a uma mudança de cor suficiente para mostrar a presença de oxigênio.
[00215] Em resumo, a 40°C e 6 meses, todas as amostras de indicares de oxigênio funcionaram tal como desejado. Todas as amostras expostas continuavam a exibir uma cor azulada, suficiente para indicar a presença de oxigênio. Todas as amostras não expostas exibiam a cor amarelada, para indicar a ausência de oxigênio. Quando a bolsa exterior foi perfurada, todas as amostras não expostas, agora expostas, mudaram para a cor azulada, suficiente para indicar a presença de oxigênio. Após 6 meses, os testes a 40°C foram concluídos.
[00216] Resultados semelhantes foram encontrados nas amostras mantidas a 25°C e 30°C nos intervalos do mês 2, 3, 6, 9, 12, 15. As amostras expostas continuavam a exibir uma cor que indicava a presença de oxigênio e a amostra não exposta continuava a exibir uma cor que indicava a ausência de oxigênio, quando as amostras não expostas foram, então, expostas a oxigênio por perfuração da bolsa exterior com uma agulha, as amostras mudaram de cor, para indicar a pre- sença de oxigênio, no espaço de 67 horas.
[00217] Os resultados são mostrados nas figuras 16, 17 e 18, que indicam a cor reduzida das unidades de oxigênio, não variaram significativamente após 6 meses de armazenamento, sob qualquer uma das condições de armazenamento testadas.
[00218] Após a esterilização, duas unidades por formulação por ciclo de esterilização (8 unidades, no total) foram expostas à iluminação constante de 2000 lux com tubo de TL (luz diurna) por 30 dias, a 25°C, usando uma caixa de luz. As referências de Pantone® são mostradas na figura 20, que indicam que as formulações não foram deterioradas por exposição à luz.
[00219] Um microfuro foi perfurado na bolsa exterior, suando uma agulha de 21G de todas as unidade, inclusive as unidade iluminadas. Todas as unidades ficaram azuis depois da perfuração, no espaço de 1 a 67 horas. A referência de Pantone® mais próxima foi estimada a camada temperatura e período e os resultados para cada temperatura e período são mostrados ns figuras 20, 21, 22, que indicam a cor oxidada das unidades de oxigênio, não variaram significativamente depois de 6 meses de armazenamento, sob qualquer uma das condições de armazenamento testadas.
[00220] Do precedentes, pode-se observar que numerosas variações e modificações podem ser realizadas, sem afastar-se do espírito e alcance da invenção. Deve ser entendido que não se pretende nem deve ser deduzida qualquer limitação com relação ao aparelho específico ilustrado no presente. Naturalmente, pretende-se cobrir pelas reivindicações anexas todas as modificações que se incluem no escopo das reivindicações.
REIVINDICAÇÕES

Claims (7)

1. Recipiente flexível (10) para o armazenamento de produtos médicos, que compreende: a) uma pluralidade de câmaras adjacentes (12, 14, 16), uma primeira câmara (12) posicionada em uma extremidade lateral (18) do recipiente, uma segunda câmara (16) posicionada em uma extremidade lateral oposta (20) da câmara e pelo menos uma câmara adicional (14) posicionada entre as primeira e segunda câmaras (12, 16); b) uma primeira barreira frangível (24) separando a primeira câmara (12) de pelo menos uma câmara adicional (14) e uma segunda barreira frangível (22) separando a segunda câmara (16) de pelo menos uma câmara adicional (14); c) pelo menos uma janela (26, 28, 30) localizada em uma extremidade (32) do recipiente; cada janela (26, 28, 30) provendo uma comunicação de fluido com uma câmara diferente dentre a primeira, a segunda e pelo menos uma câmara adicional (12, 14, 16); e caracterizado pelo fato de que compreende ainda: d) um comprimento longitudinal de pelo menos uma câmara adicional (14) sendo menor do que três quartos de um comprimento longitudinal das primeira e segunda câmaras, pelo que uma pressão de fluido pode ser aplicada de forma seletiva dentro de uma das primeira e segunda câmaras (12, 16) para ativar uma respectiva barreira dentre as primeira e segunda barreiras frangíveis sem ativar a outra barreira dentre as primeira e segunda barreiras frangíveis.
2. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o comprimento longitudinal da pelo menos uma câmara adicional (14) é entre dois terços e três quartos do comprimento longitudinal de ambas as primeira e segunda câmaras (12, 16).
3. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o recipiente (10) é na forma de um saco e é compreendido por um material polimérico de camada múltipla.
4. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que as primeira e segunda barreiras frangíveis (22, 24) são selos descascáveis.
5. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que ainda inclui uma porção de suspender (36) em uma extremidade (34) oposta a pelo menos uma janela (26, 28, 30).
6. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que ainda inclui três janelas (26, 28, 30), cada janela provendo uma comunicação de fluido com uma câmara diferente dentre a primeira, a segunda e pelo menos uma câmara adicional.
7. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a porção de suspender (36) define uma borda mais superior da primeira, da segunda e de pelo menos uma câmara adicional (12, 14, 16).
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