BRPI0614097A2 - recipiente de cámara múltipla - Google Patents

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BRPI0614097A2
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BR
Brazil
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chamber
container
chambers
longitudinal length
formulation
Prior art date
Application number
BRPI0614097-1A
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English (en)
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Jean-Luc Trouilly
Freddy Desbrosses
Denis Bonnot
Christian Melin
Original Assignee
Baxter Int
Baxter Healthcare Sa
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Publication date
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Publication of BRPI0614097B1 publication Critical patent/BRPI0614097B1/pt
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Abstract

RECIPIENTE DE CáMARA MúLTIPLA. A presente invenção refere-se a um recipiente de câmara múlti- pia para o armazenamento de forma separada de componentes de uma formulação nutricional parenteral. O recipiente de câmara múltipla pode incluir barreiras frangíveis, preferencialmente selos descascáveis separando as câmaras umas das outras, O recipiente preferencialmente facilita a ativação seletiva dos selos descascáveis ao permitir a mistura de menos do que todos os componentes armazenados separadamente. O recipiente pode incluir uma câmara posicionada em cada uma das extremidades laterais opostas do recipiente e pelo menos uma câmara adicional entre as câmaras laterais. Pelo menos uma câmara adicional pode ter um comprimento longitudinal substancialmente menor do que o comprimento longitudinal de pelo menos uma das câmaras laterais. Esta configuração permite uma abertura seletiva dos selos, uma vez que quando se enrola o recipiente a partir do topo evita-se uma pressurização em pelo menos uma câmara adicional e uma ativação inadvertida do selo. O comprimento longitudinal de pelo menos uma câmara adicional pode ser de entre em torno de dois terços a em torno de três quartos do comprimento longitudinal de pelo menos uma das câmaras laterais. Alternativamente, o recipiente pode incluir uma aba de suspender que se estende a partir de uma extremidade de topo do recipiente em direção à extremidade de fundo por uma distância em relação a pelo menos uma câmara adicional substancialmente maior do que as câmaras laterais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "RECIPIENTEDE CÂMARA MÚLTIPLA".
Este Pedido de patente reivindica o benefício do Pedido Provisó-rio U.S. Número de Série 60/704.555, depositado em 2 de agosto de 2005.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se, em geral, a soluções médicas,recipientes para armazenar soluções médicas e indicadores de oxigênio pa-ra detectar a presença de oxigênio em um recipiente médico. Mais particu-larmente, a presente invenção refere-se a formulações de nutrição parente-rais, ternárias, prontas para uso, para determinadas populações de pacien-tes, particularmente, populações com limitação de fluido, a sistemas de reci-piente para armazenamento de longo prazo e administração seletiva dessasformulações, e a indicadores de oxigênio para esses sistemas de recipiente.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se ao armazenamentodessas formulações em recipientes flexíveis com câmaras múltiplas paraarmazenamento de longo prazo isolado dos diversos componentes nutritivosdessas formulações, a indicadores de oxigênio para alertar os profissionaisde assistência à saúde do comprometimento do oxigênio de um recipiente ea recipientes que facilitam a mistura estéril, seletiva, para uma formulaçãopronta para infusão e à administração dessa formulação. Ainda mais especi-ficamente, a invenção refere-se a recipientes de câmaras múltiplas, quepermitem a mistura seletiva de duas ou mais soluções contidas nas câma-ras, tais como soluções nutritivas de lipídios, carboidratos, aminoácidos eeletrólitos e indicadores de oxigênio, capazes de resistir à esterilização tér-mica e com características de armazenamento aceitáveis.
Soluções médicas, tais como soluções de nutrição, parenterais eenterais, soluções de diálise, soluções farmacológicas e soluções quimiote-rápicas, são armazenadas, rotineiramente, em uma multiplicidade de recipi-entes feitos de vidro ou plástico. Embora recipientes de vidro ofereçam mui-tos benefícios, tais como impermeabilidade a gases e compatibilidade virtu-almente completa com soluções médicas, os recipientes de vidro são pesa-dos, quebram facilmente, são difíceis de manusear e podem liberar alumínionas soluções. Como resultado, mais e mais soluções médicas estão sendoarmazenadas em recipientes plásticos. Recipientes flexíveis, tais como bol-sas feitas de filmes plásticos, têm tido aceitação crescente.
Freqüentemente, a receita a ser administrada a um pacienteconsiste em componentes que não são todos compatíveis para longos perí-odos de armazenamento. Um médico para superar essa limitação é combi-nar ou misturar os componentes logo antes da administração. Essa misturapode ser realizada manualmente ou com misturadores automáticos. Mas,esse método de combinação demanda tempo, pode dar origem a erros naformulação e aumenta os riscos de contaminação da mistura final.
Para superar as desvantagens de incompatibilidade a longo pra-zo e reduzir os riscos de mistura, recipientes flexíveis podem ser formadoscom câmaras múltiplas para armazenar separadamente soluções médias.
Essas bolsas são formadas com uniões frangíveis ou vedações destacáveis,que possibilitam a mistura de todos os conteúdos das câmaras por manipu-lação das uniões ou vedações. Uma desvantagem da utilização desses reci-pientes de câmaras múltiplas é que se está limitado à formulação que é pro-duzida pelos componentes oferecidos e quantidades proporcionais que es-tão alojadas nas diversas câmaras. Ao procurar atender as necessidades depopulações de pacientes variáveis, particularmente, populações com limita-ção de fluido, essa limitação pode impedir a capacidade de utilizar essesrecipientes, fazer com que apenas uma parte do conteúdo desse recipienteseja usado ou fazer com que versões múltiplas desses recipientes sejamarmazenadas.
Tal como descrito previamente, recipientes flexíveis com câma-ras múltiplas, tais como bolsas de câmaras múltiplas, têm meios de separa-ção que permitem a comunicação e mistura dos componentes ou soluçõesarmazenados separadamente. Alguns desses recipientes de camas múlti-plas utilizam válvulas frangíveis, enquanto outros usam uma linha de entalheou enfraquecimento na barreira que separa as câmaras para efetuar a mistu-ra dos componentes armazenados separadamente. Ainda outros usam tirasde arrancar ou abas de arrancar. Recipientes de câmaras mais vantajososem termos de custos e facilidade de uso são do tipo que inclui vedaçõesdestacáveis formadas por vedação térmica ou radiofreqüência das duas fo-lhas de material termoplástico, que constituem uma bolsa flexível, para defi-nir múltiplas câmaras internas. A vedação térmica cria uma barreira que éresistente a forças de abertura não intencionais, mas pode ser rompida comaplicação de uma força específica. Esses tipos de recipientes de câmarasmúltiplas estão descritos na Patente U.S. N°. 6.319.243, que está incorpora-da ao presente por referência.
Recipientes plásticos, tais como os descritos acima, tambémpodem, no entanto, apresentar aspectos únicos, que precisam ser solucio-nados. Um aspecto possível é que a esterilização térmica, tal como autocla-vagem, pode afetar determinados materiais plásticos usados para formar orecipiente e/ou a vedação térmica que separa as câmaras. Outro aspectopossível é que determinados materiais plásticos são permeáveis a oxigênioatmosférico e podem proteger de forma inadequada soluções ou componen-tes sensíveis a oxigênio. Ainda outro aspecto é que determinadas soluçõesou componentes solúveis em gordura ou lipofílicas podem não ser compatí-veis com determinados materiais plásticos. Por exemplo, formulações delipídios, tais como ernulsões de lipídios usadas na nutrição parenteral, nãopodem ser armazenados em determinados plásticos, porque podem Iixiviaralgum material plástico do recipiente. A emulsão de lipídios ficaria contami-nada e a integridade dos recipientes plásticos pode ser comprometida.
Ernulsões de lipídios são, geralmente, um componente de umasolução de nutrição parenteral (PN). Formulações de nutrição parenteral,ternárias, são usadas para fornecer todos os componentes nutritivos neces-sários ao paciente. Essas formulações de PN também incluem um compo-nente de carboidrato, um componente de aminoácido, vitamina, elementosde traço e componentes de eletrólitos. Devido a diversas incompatibilidades,os componentes nutritivos de formulações de PN são exemplos principais desoluções médicas que não podem ser armazenadas a longo prazo comomistura em um estado pronto para uso. Elas só podem ser combinadas emum período de tempo relativamente curto antes da administração.Os constituintes individuais de cada componente devem ser de-terminados pelas necessidades de nutrição recomendadas para uma popu-lação de pacientes específica a ser tratada. Por exemplo, formulações de PNpara pacientes adultos podem ter constituintes diferentes em cada compo-nente ou, pelo menos, quantidades diferentes de cada constituinte, do queformulações de PN para bebês. Além disso, a preparação dos componentesseparados de formulações de PN para bebês prematuros, pacientes neona-tais ou crianças pequenas apresenta problemas específicos. Por um lado, avolume de fluido que pode ser infundido nesses pacientes é relativamentepequeno. Tentar fornecer todos~os componentes nutritivos desejados nessevolume pequeno é extremamente difícil. Por exemplo, os limites de concen-tração para constituintes individuais de determinadas soluções de compo-nentes precisam ser estreitamente restringidos. Além disso, alguns dosconstituintes individuais são interdependentes ou incompatíveis quando pre-sentes em determinadas formas e concentrações. Por exemplo, a amplitudedo limite de concentração aceitável para magnésio para um bebê prematuroé de cerca de 0,2 mmol. Em outras palavras, a diferença entre a concentra-ção mais baixa aceitável de magnésio e a concentração mais alta aceitávelde magnésio é de 0,2 mmol. Além disso, existe um limite para a quantidadede cloro que um bebê prematuro consegue tolerar; desse modo, na tentativade fornecer a quantidade necessária de determinados eletrólitos, tais comomagnésio e cálcio como um cloreto, o máximo de cloreto pode ser excedido.
Além disso, eletrólitos, tais como cálcio e fosfato podem ser incompatíveis adeterminados níveis de concentração.
Também, armazenar os componentes de uma formulação de PNem um recipiente plástico de câmara única ou múltipla para mistura estéril,para formar a formulação de PN, também apresenta problemas específicos.Tal como já descrito acima, o componente de lipídio é compatível com de-terminados materiais plásticos. Além disso, alguns dos componentes sãosensíveis a oxigênio, que pode permear através de determinados plásticos.Envoltórios exteriores ou bolsas exteriores são usados, tipicamente, paralimitar a capacidade de oxigênio de chegar aos recipientes de câmaras múl-tiplas,; mas, o envoltório exterior pode ainda deixar que uma pequena quan-tidade de oxigênio seja permeada através do mesmo. Além disso, o envoltó-rio exterior pode criar um vazamento, o que permitiria que uma quantidadeexcessiva de oxigênio fosse exposta ao recipiente. Esse vazamento podenão ser visível è a presença desse oxigênio precisa ser indicada ao profis-sional de assistência à saúde. Embora existam indicadores de oxigênio, pa-rece que os mesmos não são capazes de resistir à esterilização térmica eainda funcionar adequadamente após armazenamento prolongado. Em ou-tras palavras, o indicador de oxigênio deve ser capaz de indicar a presençade oxigênio (ém forma oxidada ou resultado positivo), tal como mudança decor, que seja distinguível do estado que indica a falta de presença de oxigê-nio (forma reduzida ou resultado negativo). Além disso, as cores oxidadas ereduzidas do indicador não devem desbotar ou alterar-se após armazena-mento prolongado, de modo a criar incerteza quanto ao resultado.
Além disso, determinados aminoácidos com função de tiol, talcomo cisteína ou acetil-cisteína, podem formar sulfeto de hidrogênio comoproduto de decomposição durante a esterilização. Um nível excessivo desulfeto de hidrogênio pode afetar negativamente alguns dos componentesnutritivos. Além disso, embora todos os componentes armazenados separa-damente sejam misturados para formar a formulação de PN final antes daadministração, há circunstâncias nas quais é indesejável incluir um ou maisdos componentes encontrados em uma das câmaras na solução final. Porexemplo, pode ser desejável não incluir o componente de lipídio na soluçãofinal para bebês sob estado séptico, anormalidades de coagulação, nível altode bilirrubina ou por outras razões.
Existe, portanto, necessidade de um recipientes de câmarasmúltiplas flexível, que facilite a abertura seletiva de uma, mas de outra bar-reira frangível, menos que todas as barreiras frangíveis ou as barreiras fran-gíveis de modo seqüencial.
Também há necessidade de componentes individuais de umaformulação de N que atendam o volume recomendado e necessidades denutrição para determinadas populações de pacientes e, particularmente ,bebês ou crianças pequenas em diferentes estágios de desenvolvimento.
Além disso, há necessidade de meios para criar um indicar con-fiável de que oxigênio atmosférico possa ter contaminado o conteúdo do re-cipiente, um baixo nível de sulfeto de hidrogênio, no caso da formulaçãoconter cisteína ou aminoácidos derivados e um absorvedor de oxigênio, paraeliminar oxigênio residual na bolsa exterior. Seria desejável obter absorvedo-res e/ou indicadores que possam resistir à esterilização térmica e armaze-namento prolongado e ainda possuir a capacidade de indicar que uma quan-tidade inaceitável de oxigênio foi exposta ao recipiente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto da presente invenção, é posto à dispo-sição um recipiente flexível para armazenar produtos médicos, O recipienteflexível compreende uma pluralidade de câmaras adjacentes, uma primeiracâmara posicionada em uma extremidade lateral do recipiente, uma segundacâmara posicionada em uma extremidade lateral oposta da câmara e pelomenos uma câmara adicional posicionada entre a primeira e a segunda câ-mara; uma primeira barreira frangível, que separa a primeira câmara da pelomenos uma câmara adicional, e uma segunda barreira frangível, que separaa segunda câmara da pelo menos uma câmara adicional; pelo menos duasaberturas localizadas em uma extremidade do recipiente; sendo que cadaabertura estabelece uma comunicação de fluido com uma câmara diferentedas primeira e segunda câmaras e de pelo menos uma câmara adicional;sendo que um comprimento longitudinal da pelo menos uma câmara adicio-nal é substancialmente menor do que pelo menos um dos comprimentoslongitudinais da primeira e da segunda câmara.
O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção, sendo que o comprimento longitudinal de pelo menos uma câmaraadicional pode ser substancialmente menor do que o comprimento longitudi-nal tanto da primeira como da segunda câmara.
O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção, sendo que o comprimento longitudinal de uma das primeira e se-gunda câmaras pode ser substancialmente menor do que o comprimentolongitudinal de pelo menos uma câmara adicional.
O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção, sendo que o comprimento longitudinal de uma das primeira e se-gunda câmaras pode ser igual ao comprimento longitudinal de pelo menosuma câmara adicional.
O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção, sendo que o recipiente pode estar na forma de uma bolsa e podeestar constituído de um material polimérico de camadas múltiplas.
O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção as primeira e segunda barreiras podem ser vedações destacáveis.
O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção pode incluir, ainda, uma parte de suspensão em uma extremidadeoposta às pelo menos duas aberturas.
O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção pode incluir, ainda, três aberturas, sendo que cada abertura esta-belece uma comunicação de fluido com uma câmara diferente das primeira esegunda câmaras e de pelo menos uma câmara adicional.
O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção pode incluir, ainda, uma parte de suspensão, que define a bordamais elevada das primeira e segunda câmaras e de pelo menos uma câmaraadicional.
O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção pode incluir, ainda, um componente de uma formulação parenteralpara pacientes com restrição para fluido em cada uma das primeira e se-gunda câmaras e de pelo menos uma câmara adicional, sendo que um doscomponentes inclui cisteína.
O recipiente flexível descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção pode incluir, ainda, uma parte de suspensão com uma abertura,para suspender o recipiente em um suporte ou gancho.
Em um segundo aspecto da presente invenção, é posto à dispo-sição um recipiente flexível para armazenar produtos médicos. O recipienteflexível compreende: uma primeira extremidade e uma segunda extremida-de; uma primeira câmara posicionada em uma extremidade lateral do recipi-ente; uma terceira câmara posicionada em uma extremidade lateral opostado recipiente, e uma segunda câmara posicionada entre as primeira e tercei-ra câmaras; uma primeira barreira frangível entre a primeira câmara e a se^gunda câmara, e uma segunda barreira frangível entre as segunda e terceiracâmaras; uma primeira abertura posicionada na segunda extremidade dorecipiente e que estabelece uma comunicação de fluido com uma das pri-meira e segunda câmaras, e uma segunda abertura posicionada na segundaextremidade do recipiente e que estabelece uma comunicação de fluido coma terceira câmara; uma parte de suspensão, que se estende da primeira ex-tremidade do recipiente, sendo que a parte de suspensão define uma bordade cada uma das primeira, segunda e terceira câmaras, sendo que a partede suspensão estende-se em direção à segunda extremidade a uma distân-cia substancialmente maior com relação à pelo menos segunda câmara doque qualquer uma de outra da pelo menos segunda câmara.
O recipiente flexível de camadas múltiplas descrito no segundoaspecto da presente invenção, sendo que a parte de suspensão pode esten-der-se em direção à segunda extremidade a uma distância substancialmentemaior com relação à segunda câmara e a uma das primeira e terceira câma-ras, do que à outra das primeira e terceira câmaras.
O recipiente flexível de camadas múltiplas descrito no segundoaspecto da presente invenção, sendo que o rolamento do recipiente flexívelde camadas múltiplas, a partir da primeira extremidade, pode ativar uma dasprimeira e segunda vedações destacáveis, antes de ativar a outra das pri-meira e segunda vedações destacáveis.
O recipiente flexível de camadas múltiplas descrito no segundoaspecto da presente invenção, sendo que as primeiras e segunda barreirasfrangíveis podem ser vedações destacáveis.
O recipiente flexível de camadas múltiplas descrito no segundoaspecto da presente invenção pode incluir, ainda, uma terceira abertura, queestabelece uma comunicação de fluido com a outra das primeira e segundacâmaras.O recipiente flexível de camadas múltiplas descrito no segundoaspecto da presente invenção, sendo que a parte de suspensão pode incluir,ainda, uma abertura para suspender o recipiente em um suporte ou gancho.
Em um terceiro aspecto da presente invenção é posta à disposi-ção uma bolsa flexível de camadas múltiplas, para armazenar e misturarprodutos médicos. A bolsa de camadas múltiplas compreende: parte superi-or, parte inferior, primeiro e segundo lado lateral; uma primeira câmara, umasegunda câmara e uma terceira câmara; uma primeira barreira frangível, quesepara as primeira e segunda câmaras e uma segunda barreira frangível,que separa as segunda e terceira câmaras; e pelo menos duas aberturas,localizadas no lado inferior, sendo que cada abertura dá acesso a uma câ-mara diferente das primeira, segunda e terceira câmaras; sendo que as pri-meira, segunda e terceira câmaras estão dispostas de tal modo que o rola-mento da bolsa a partir do lado superior ativa uma das primeira e segundabarreiras frangíveis, antes de ativar a outra das primeira e segunda barreirasfrangíveis.
A bolsa flexível de camadas múltiplas descrita no terceiro aspec-to da presente invenção, sendo que as primeira e segunda barreiras frangí-veis podem ser vedações destacáveis.
Em um quarto aspecto da presente invenção é posta à disposi-ção uma bolsa flexível de camadas múltiplas, para armazenar e misturarprodutos médicos. A bolsa de camadas múltiplas compreende: parte superi-or, parte inferior, lado esquerdo e lado direito; uma primeira câmara, umasegunda câmara e uma terceira câmara; uma pluralidade de barreiras fran-gível, qge separa as primeira, segunda e terceira câmaras uma da outra; epelo menos duas aberturas, localizadas no lado inferior, sendo que cada a -bertura dá acesso a uma câmara diferente das primeira, segunda e terceiracâmaras; sendo que as primeira, segunda e terceira câmaras estão dispos-tas de tal modo que o rolamento da bolsa a partir da intersecção entre o ladosuperior e um dos lados esquerdo e direito permite a ativação seqüencialdas barreiras frangíveis.
A bolsa flexível de camadas múltiplas descrita no quarto aspectoda presente invenção, sendo que as primeira e segunda barreiras frangíveispodem ser vedações destacáveis.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
A figura 1 é uma vista de plano de uma modalidade de um reci-piente de 300 ml da presente invenção.
A figura 2 é uma vista em corte transversal do recipiente da figura 1.
A figura 3 mostra um método de rolamento típico para abrir to-das as vedações de um recipiente com câmaras múltiplas.
A figura 4 é uma vista plana do recipiente da figura 1, depois daativação das vedações.
A figura 5 é uma vista plana de uma modalidade de um recipien-te de 500 ml da presente invenção.
A figura 6 é uma vista plana de uma modalidade de um recipien-te de 1000 ml da presente invenção.
A figura 7 é uma vista plana de uma outra modalidade da pre-sente invenção.
A figura 8 é uma vista plana de uma outra modalidade da pre-sente invenção.
A figura 9 é uma vista plana de uma outra modalidade da pre-sente invenção.
A figura 10 é uma vista em corte transversal de uma modalidadede um material de filme flexível usado para construir o recipiente da presenteinvenção.
A figura 11 é uma vista em corte transversal de uma modalidadede um material de filme flexível usado para construir o recipiente da presenteinvenção.
A figura 12 é um gráfico que representa Unidades de Absorve-ção ao longo to tempo das primeira e segunda modalidades de indicador deoxigênio, armazenado a três condições de temperatura diferentes.
A figura 13 é um gráfico das densidades ópticas de uma modali-dade de um indicador de oxigênio da presente invenção.A figura 14 é um gráfico de Unidades de Absorveção ao longodo tempo de uma modalidade de um indicador de oxigênio da presente in-venção, inscritas em uma curva exponencial.
A figura 15 é um gráfico que representa Unidades de Absorve-ção ao longo do tempo de uma modalidade de um indicador de oxigênio dapresente invenção, armazenadas a três condições de temperatura diferentes.
A figura 16 mostra as cores da forma reduzida de amostras deum indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a 25°C/40%de RH e categorizadas por referências de Pantone®.
A figura 17 mostra as cores da forma reduzida de amostras deum indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a 30°C/35%de RH e categorizadas por referências de Pantone®.
A figura 18 mostra as cores da forma reduzida de amostras deum indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a 40°C/25%de RH e categorizadas por referências de Pantone®.
A figura 19 mostra as cores da forma reduzida de amostras deum indicador de oxigênio da presente invenção, após iluminação de 2000 Iuxcom um tubo de luz diurna por 30 dias, a 25°C, e categorizadas por referên-cias de Pantone®.
A figura 20 mostra as cores da forma oxidada de amostras deum indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a 25°C/40%de RH e categorizadas por referências de Pantone®.
A figura 21 mostra as cores da forma oxidada de amostras deum indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a 30°C/35%de RH e categorizadas por referências de Pantone®.
A figura 22 mostra as cores da forma oxidada de amostras deum indicador de oxigênio da presente invenção, armazenadas a 40°C/25%de RH e categorizadas por referências de Pantone®.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma modalidade da presente invenção, é posto à disposiçãoum recipiente flexível de câmaras múltiplas, para armazenar separadamentesoluções médicas antes do uso e que facilita a ativação seletiva das barrei-ras frangíveis que separam as câmaras. O recipiente está construído, depreferência, para permitir o armazenamento de formulações aquosas ou delipídios, sem os problemas de lixiviação descritos acima e para facilitar á a-bertura seletiva das barreiras frangíveis que separam as câmaras.
A figura 1 ilustra uma modalidade de um recipientes de câmarasmúltiplas da presente invenção. De preferência, o recipiente 10, que estáconfigurado como uma bolsa, inclui três câmaras adjacentes, ou câmaras12, 14 e 16. A câmara 12 está localizada em uma extremidade lateral ou delado 18 e a câmara 16 está localizada em uma extremidade lateral ou delado oposta 20. As três câmaras 12, 14 e 16 estão, de preferência, configu-radas para reter soluções aquosas e/ou emulsões de lipídios. Tal como ilus-trado na figura 1, o recipiente 10 tem uma capacidade defluido total de 300ml, sendo que a câmara 12 tem uma capacidade de fluido de 80 ml, a câmara14 tem uma capacidade de 160 e a câmara 16 tem uma capacidade de 60 ml.
De preferência, barreiras frangíveis ou vedações rompíveis 22 e24 são usadas para separar as câmaras. A figura 2 mostra um corte trans-versal do recipiente 10 e ilustra como as vedações rompíveis 22, 24 sepa-ram as formulações contidas nas câmaras 12, 14, 16. As vedações rompí-veis podem ser na forma de vedação destacável ou vedações frangíveis. Asvedações rompíveis permitem que as formulações sejam armazenadas se-paradas e misturadas logo antes da administração, desse modo, permitindoo armazenamento em um único recipiente de formulações que não poderiamser armazenadas como uma mistura por um período de tempo prolongado.
O rompimento das vedações possibilita a comunicação entre as câmaras e amistura do conteúdo das respectivas câmaras. Embora recipientes com ve-dações frangíveis sejam conhecidas, é muito difícil, se não impossível, abrirseletivamente apenas uma ou menos do que todas as vedações, usando ométodo típico de rolamento da bolsa de câmaras múltiplas. A ativação seleti-va das vedações é desejável, porque há ocasiões em que uma das formula-ções do recipiente de três formulações não deve ser administrada. A abertu-ra seletiva das vedações é descrita mais detalhadamente abaixo.
O recipiente 10 também inclui, de preferência, as aberturas 26,28 e 30 na extremidade inferior 32 do recipiente, para estabelecer comuni-cação, em cada caso, com as câmaras 12, 14 e 16. Uma ou mais das aber-turas pode ser construída para uso como uma abertura de aditivo, para per-mitir a adição de materiais tais como micronutrientes e/ou pode ser construí-da como abertura de administração. De preferência, a abertura 28 é umaabertura de administração e inclui uma membrana que pode ser perfuradapor uma cânula ou agulha hipodérmica de um conjunto de administração,para fornecer o conteúdo a um paciente, e a abertura 26 é para adições. Emuma modalidade alternativa, há duas aberturas de administração 28, 30, demodo que a mistura de formulações alojadas nas câmaras 12, 14, tal comouma mistura de solução de aminoácidos e glicose, pode ser administradaseparadamente, ou, caso desejado, a uma velocidade diferente da formula-ção alojada na câmara 16, tal como uma emulsão de lipídios. Naturalmente,pode ser usado qualquer número de aberturas. Além disso, as aberturas po-dem estar posicionadas em qualquer número de modos; mas, é preferidoque as aberturas de acesso estejam localizadas na mesma extremidade dorecipiente, para permitir uma produção e enchimento das câmaras mais efi-ciente. Em uma outra modalidade, uma das vedações 22, 24 é feita de modorompível ou destacável, enquanto a segunda vedação é feita de modo per-manente. Isso permite que duas das câmaras sejam misturadas, enquantouma das câmaras permanece permanentemente separada. A mistura e asolução separada podem então ser administradas separadamente, sem pre-cisar da ativação seletiva das vedações rompíveis. As aberturas de adminis-tração estão então previstas em duas das câmaras, de modo que uma aberturade administração está prevista de modo que a câmara separada pela vedaçãopermanente possa ser administrada, enquanto uma segunda abertura de admi-nistração está prevista para permitir que a mistura seja administrada.
Na extremidade superior 34 do recipiente 10, de preferência, aextremidade oposta 32 de onde a(s) aberturas de administração está/estãolocalizada(s), está prevista uma parte de suspensão 36, que na modalidademostrada na figura 1 é uma aba com um furo38 localizado centralmente parasuspender o recipiente. A aba 36 define uma borda 40 da extremidade supe-rior de todas as câmaras 12, 14 e 16. A parte central 42 da aba de suspen-são 36 estende-se, de preferência, por uma distância substancial em direçãoà extremidade inferior 32 do recipiente 10, de modo particularmente preferi-do, cerca de um quarto do comprimento longitudinal L do recipiente e, demodo especialmente preferido, cerca de um terço do comprimento L do reci-piente 10. De preferência, a aba 36 estende-se por uma distância maior emdireção à extremidade inferior 32 na câmara central 14 e em uma das outrascâmaras 12, 16. Essa extensão extra da aba 36, com relação à câmara cen-tral 14, resulta no fato de que a câmara 14 tem um comprimento longitudinalmais curto do que o comprimento longitudinal das câmaras 12, 16 de extre-midade lateral ou do lado. O comprimento longitudinal da câmara centraldeve ser de cerca de dois terços a cerca de três quartos do comprimentolongitudinal de pelo menos uma das câmaras de extremidade lateral. Essaconfiguração permite a abertura seletiva das vedações, tal como é descritoabaixo. O comprimento longitudinal das câmaras é medido a partir de suasrespectivas bordas superiores para suas respectivas bordas inferiores. Parabordas curvadas ou irregulares, o comprimento longitudinal é a média doscomprimentos longitudinais medidos continuamente ao longo da borda.
Antes de descrever como a configuração das câmaras 12, 14, 16e/ou aba de suspensão 36 facilita a abertura seletiva das vedações 22, 24 dascâmaras, seria instrutivo descrever o método típico de abrir as vedações 22,24.
A figura 3 ilustra o método de rolamento típico de abrir as veda-ções 22, 24, para misturar o conteúdo das câmaras 12, 14 e 16. A aba desuspensão 36 ou extremidade superior 34 é rolada sobre si mesma em ummovimento de aperto. Em bolsas de câmaras múltiplas, onde todas as câma-ras se estendem substancialmente pela mesma distância, de suas respecti-vas bordas inferiores para suas respectivas bordas superiores, rolar a bolsairia pressurizar demais todas as câmaras, arriscando uma ativação não pre-tendida da vedação errada. Também bolsas de câmaras múltiplas, com umacâmara central que se estende por uma distância maior de sua borda inferiorpara sua borda superior do que as outras câmaras de extremidade lateral, orolamento da bolsa iria pressurizar a câmara central e ativar aleatoriamenteuma ou mais vedações adjacentes à câmara central. Mas, os recipientes decâmaras múltiplas da presente invenção incluem disposições das câmaraspara facilitar a ativação seletiva das vedações.
No recipiente 10, a câmara 14 não se estende tão longe em di-reção à extremidade superior 34 como o fazem as câmaras 12 e 16, isto é, acâmara 14 tem cerca de três quartos do comprimento longitudinal da outrascâmaras 12, 16; portanto, rolar a bolsa a partir da extremidade superior 34pressuriza apenas as câmaras 12 e 16. A fim de ativar seletivamente apenasuma das vedações 22, 24, apenas a câmara de extremidade adjacente àvedação que se deseja ativar é apertada, com uma continuação do movi-mento de rolamento. Devido à extensão da aba de suspensão 36, a câmaracentral 14 não é pressurizada, evitando a ativação ou ativação parcial dasegunda vedação destacável. Rolamento e aperto adicionais da câmara deextremidade lateral oposta ativa a outra vedação. Desse modo, é possível aativação seqüencial da vedação com recipientes da presente invenção. Con-seqüentemente, a formulação que nessa ocasião não precisa ser adminis-trada deve, portanto, ser alojada em uma das câmaras localizadas nas ex-tremidades laterais do recipiente.
Especificamente, se o usuário desejar ativar apenas a vedação24, o usuário pode começar a rolar a bolsa 10 na extremidade superior 34.Sem pressurizar a câmara 14, o usuário pode apertar a bolsa no local dacâmara 12. Quando a vedação 24 estiver ativada, o usuário pode parar orolamento e o aperto. Se o usuário desejar ativar as duas vedações 22, 24,em vez disso, a bolsa 10 pode ser rolada a partir da extremidade 34, en-quanto as duas câmaras 12,16 são apertadas.
Em referência breve à figura 4, depois de as vedações 18 e 20tiverem sido abertas, o conteúdo do recipiente 10 pode ser misturado pormanipulação do recipiente e depois administrado ao paciente, suspendendo,primeiramente, a bolsa de um gancho, usando o furo 38.
Outra técnica de rolamento também é usada para ativar as ve-dações de bolsas de câmaras múltiplas. Com referência à figura 1, essa téc-nica também usa um movimento de rolamento, exceto que em vez de partirda extremidade superior 34, o recipiente 10 pode ser rolado a partir de umdos cantos da extremidade superior 44, 46. Novamente, em bolsas de câma-ras múltiplas, onde todas as câmaras se estendem substancialmente pelamesma distância do fundo, isto é, têm, substancialmente, comprimentos Ion-gitudinais iguais, ou bolsas com uma câmara central que se estende poruma distância maior da extremidade inferior para a superior do que as outrascâmaras de extremidade, isto é, uma câmara central com um comprimentolongitudinal maior do que qualquer uma das outras câmaras, o rolamento apartir de um canto produz pressão demais sobre uma câmara central, arris-cando a ativação não pretendida da vedação errada. Usar esse método derolamento de cantos com recipientes da presente invenção não resultaria naativação de uma vedação não pretendida ou pelo menos não ocorreria tãofreqüentemente.
Na disposição de câmaras do recipiente 10, a ativação seletivada vedação 24 usando a técnica de rolamento dos cantos é a seguinte. Orecipiente 10 é rolado a partir do canto 44. O rolamento continua até que acâmara 12 esteja suficientemente pressurizada para fazer com que a veda-ção 24 seja ativada. A câmara 12 também pode ser apertada, para evitarque o recipiente seja rolado longe demais. Como a câmara 14 não se esten-de em direção à extremidade superior 34 tão longe como a câmara 12, orolamento não é suficiente para pressurizar a câmara 14 em um grau neces-sário para ativar a vedação 22 na ocasião em q que a vedação 24 é ativada.
Portanto, se a câmara 14 se estendesse pelo comprimento do recipiente nomesmo grau da câmara 12, teriam de ser exercidos muito mais atenção ecuidado, para evitar a pressurização inadvertida da câmara 14, se é que issopudesse ser realizado.
Duas outras modalidades do recipiente da presente invençãosão mostradas nas figuras 5 e 6. Os recipientes 110 e 210 mostrados, emcada caso, nas figuras 5 e 6, também incluem, em cada caso, três câmaras112, 114 e 116 e 212, 214 e 216. Os recipientes 110 e 210 estão construí-dos usando os mesmos materiais e métodos similares aos usados no recipi-ente 10. A única diferença significativa é o tamanho e a capacidade dos re-cipientes 10,-110 e 210. Tal como ilustrado na figura 5, em uma modalidadepreferida, o recipiente 110 tem uma capacidade de fluido de 500 ml, sendo quea câmara 112 tem uma capacidade de fluido de 221 ml, a câmara 114 tem umacapacidade de 155 ml e a câmara 116 tem uma capacidade de 124 ml.
Tal como ilustrado na figura 6, em uma modalidade preferida, orecipiente 210 tem uma capacidade de fluido de 1000 ml, sendo que a câma-ra 212 tem uma capacidade de fluido de 392 ml, a câmara 214 tem uma ca-pacidade de 383 ml e a câmara 216 tem uma capacidade de fluido 225 ml.
Os recipientes 110 e 210 também incluem, de preferência, veda-ções destacáveis, em cada caso, 122 e 124 e 222, 224, que separam ascâmaras e permitem a abertura das câmaras para possibilitar comunicaçãoentre as câmaras e mistura do conteúdo das respectivas câmaras. Os doisrecipientes 110 e 210 também incluem abas de suspensão 136 e 236, queincluem, em cada caso, os furos de suspensão 138 e 238.
Tal como o recipiente 10, os recipientes 110 e 210 têm partes desuspensão ou abas e câmras que estão configuradas para facilitar a ativa-ção seletiva das vedações. Por exemplo, os recipientes 110, 220, ambostêm abas de suspensão 136, 236, que se estendem em direção às extremi-dades inferiores 132, 232 (cerca de um quarto a cerca de um terço do com-primento longitudinal do recipiente 110, 210), em cada caso, mais com rela-ção às câmaras centrais 114, 214. Conseqüentemente, a maior parte da á-rea das câmaras 114, 214 com um comprimento longitudinal que é cerca dedois terços a cerca de três quartos menor do que o comprimento longitudinalda maior parte da área de suas respectivas câmaras de extremidade lateral112, 116 e 212, 216. Rolar os recipientes 110, 210, a partir de, em cada ca-so, as extremidades superiores 134, 234 ou um dos cantos 144, 146, 244,246, possibilita o rolamento dos recipientes 110, 210 e o aperto da câmaraadjacente à vedação que se deseja ativar seletivamente, sem que pressãoindevida seja colocada nas câmaras centrais 114, 214, o que causaria a ati-vação não pretendida da outra vedação.
Os recipientes 110 e 210 também incluem, em cada caso, aber-turas de acesso 126, 128 e 130 e 226, 228 e 230. Essas aberturas são cons-truídas usando os mesmos materiais e de modo similar como as aberturasde acesso 26, 28 e 30. Para permitir que o mesmo equipamento encha osrecipientes 10, 110 e 210 é preferível posicionar os mesmos à mesma dis-tância uma da outra. As figuras 7, 8 e 9 ilustram outras modalidades de umrecipientes de câmaras múltiplas da presente invenção. Os recipientes 310,410, 510 incluem todos três câmaras adjacentes, em cada caso, 312, 314,316 e 412, 414, 416 e 512, 514, 516. As câmaras 312, 412, 512 estão locali-zadas, em cada caso, em extremidades laterais ou de lado, 318, 418, 518, eas câmaras 316, 416 e 516 estão localizadas em extremidades laterais oude lado opostas 320, 420, 520. A parte de suspensão 336 está localizada naextremidade superior 334 e inclui o furo 338 para suspender o recipiente. Aparte de suspensão 336 define a borda superior 340 das câmaras 312, 314,316. A câmara 312 está separada da câmara 314 da câmara 314 pela veda-ção destacável 324, e a vedação destacável 326 separa a câmara 314 da316. O recipiente 410 também inclui as vedações destacáveis 424, 426, queseparam, em cada caso, a câmara 412 da câmara 414 e a câmara 414 da câ-mara 416. A vedação destacável 526 separa a câmara 514 da 516. As veda-ções destacáveis permitem o armazenamento destacável de formulações dis-tintas nas câmaras para subseqüente mistura, antes da administração.
A câmara 314 tem um comprimento longitudinal que é de cercade dois terços a cerca de três quartos dos comprimentos longitudinais dasduas câmaras de extremidade lateral 312, 316. Embora os comprimentoslongitudinais das câmaras 312, 316 sejam iguais, podem ser usados com-primentos diferentes. A ativação seletiva de uma das vedações destacáveis324, 326, no rolamento do recipiente 310, pode começar na extremidadesuperior 334 e apertar a câmara 312 ou a câmara 316, dependendo de qualdas vedações destacáveis 324, 326 deve ser ativada.
Tal como mostrado na figura 8, a câmara de extremidade lateral416 do recipiente 410 tem um comprimento longitudinal que é de cerca dedois terços a cerca de três quartos menor do que o comprimento da câmara412, posicionada na extremidade lateral oposta 418 e é igual ao comprimen-to longitudinal da câmara de extremidade lateral 416. A câmara 412 com umcomprimento longitudinal maior do que o da câmara 414 permite que a vedaçãodestacável 424 seja ativa, sem a ativação inadvertida da vedação destacável426, ao rolar o recipiente 410, a partir da extremidade superior 434.
O recipiente 510 mostrado na figura 9 inclui as câmaras 512,514, 516, todos os quais têm comprimentos longitudinais que diferem um dooutro. A câmara da extremidade lateral 512 tem um comprimento longitudinalque é de cerca de vinte e cinco por cento a cerca de trinta por cento maiordo que o comprimento longitudinal da câmara 516. O rolamento do recipien-te 510, a partir da extremidade superior 534, permite a ativação seletiva davedação destacável 524, 526, primeiramente por pressurização da câmara512, até que a vedação 524 seja .ativada. O rolamento adicional começa pelapressurização da câmara 514, até a vedação 526 ser ativada. Qualquer câ-mara adicional incluída entre a câmara 512 e 514 e com um comprimentolongitudinal menor que o comprimento longitudinal da câmara 512, mas mai-or do que o comprimento longitudinal da câmara 514, ou entre a câmara 514e 516 e com um comprimento longitudinal menor do que o comprimento lon-gitudinal da câmara 514, mas maior do que o comprimento longitudinal dacâmara 516 pode possibilitar a ativação seqüencial de vedações, começandocom a câmara 512 adjacente à vedação e terminando com a câmara adjacenteà vedação 516, ao rolar o recipiente a partir da extremidade superior 534.
Considera-se que uma ou mais das câmaras pode armazenarum não-líquido, tal como um sólido em forma de pó ou cristalina, com pelomenos uma câmara contendo um líquido para dissolver o sólido quando acomunicação é estabelecida entre as câmaras.
A figura 10 é uma vista em corte transversal de uma modalidadedo filme ou folha 48 usado para construir o recipiente 10. De preferência, afolha 48 é feita de quatro camadas 50, 52, 54 e 56. A camada externa 50está formada, de preferência, de um material de poliéster, tal como um copo-liéster de PCCE. Esse copoliéster de PCCE é vendido por Eastman Kodak,sob a designação de Ecdel 9965. Uma espessura típica da camada externa50 é de cerca de 9,9 μηη (0,39 mil) a cerca de 18,08 μηι (0,71 mil), sendoque a espessura eficaz da camada externa mostrada na figura 3 é de 13,97μηη (0,55 mil).
Uma camada de união 52 está prevista para fixar a primeira ca-mada 50 a uma terceira camada 54. De preferência, a camada de união éum adesivo de polímero altamente reativo, tal como copolímero de EVAquimicamente modificado com ácido maléico. Esse material é obtenível deDuPont1 sob o nome de Byner E-361. A camada de união 52 pode ter umaespessura variável, por exemplo, de 5,08 μιτι (0,20 mil) a 15,24 μτη (0,60mil), por exemplo, 10,10 μιτι (0,40 mil).
A terceira camada 54 é, de preferência, um polímero reativo aradiofreqüência (RF), tal como um copolímero de EVA. Esse material é ob-tenível de DuPont, sob o nome de Elvax 3182-2. De preferência, a terceiracamada tem uma espessura de cerca de 141,22 μιτι (5,56 mil) a 173,73 μιτι(6,84 mil), por exemplo, 157,48 μιτι (6,20 mil).
Esse filme também inclui uma camada de vedação 56 construídade: a) uma poliolefina em massa que é termicamente estável a temperaturasde esterilização térmica, mas se funde abaixo da temperatura de fusão dacamada externa; esses polímeros são, de preferência, copolímeros de poli-propileno-etileno, tais como os tipos Z9450 ou 8650 de Total; e 2) um elas-tômero termoplástico, que produz uma camada de vedação mais flexível eresistente a radicais livres e dá à camada de vedação dois pontos de fusão,sendo que o elastômero tem o valor menor; esses polímeros são, de prefe-rência, copolímeros de bloco de estireno-etileno-buteno-estireno, tal comoKraton G-1652 de Kraton. A camada de vedação tem, de preferência, umaespessura de cerca de 32,51 μιη (1,28 mil) a cerca de 48,77 μπι (1,92 mil),por exemplo, 40,64 μιτι (1,60 mil). A camada de vedação 56 está adjacenteao lado interior do recipiente 10 (figura 1), de modo que quando a vedação érompida, uma comunicação é estabelecida entre as câmaras.
O recipiente 10 é construído pela sobreposição de duas folhasuma sobre a outra ou dobrando uma folha sobre si mesma ou achatando umtubo extrudado, se for usada uma extrusão tubular. A figura 10 mostra duasfolhas 48 e 48a, sendo que a camada 56 está em contato com a camadacorrespondente 56a da folha 48a. As folhas 48 e 48a estão unidas ou solda-das uma à outra permanentemente no perímetro, levando em conta a colo-cação de aberturas de acesso. As folhas também estão unidas uma à outraem outra área, para formar os contornos externos da câmara, que será for-mada posteriormente. As vedações a quente são formadas para criar as câ*maras múltiplas.
As vedações destacáveis são formadas, de preferência, usandouma barra de vedação aquecida para aquecer e amolecer a camada 56, masnão liqüefazer a camada. Uma união coesiva resultante é formada pelo con-tato entre a folha 48 e a folha 48a, mas a fusão entre as folhas, que poderesultar na união permanente, não ocorre. As vedações destacáveis podemser formadas para exigir uma força de cerca de 16 a cerca de 21 Newtonspara abrir ou ativar as vedações destacáveis, de preferência, cerca de 19N.
A fim de obter essa força de ativação, a temperatura da barra de vedaçãovaria na dependência do material usado para construir o recipiente. Para o15 filme 48, a barra de vedação pode ser aquecida de cerca de 116 a cerca de122°C, de preferência, cerca de 118°C. Deve ser observado que essa tem-peratura pode variar substancialmente entre lotes diferentes do mesmo ma-terial de filme e que a união coesiva da vedação destacável é ligeiramentereforçada ou intensificada pela esterilização térmica.
Uma explicação mais detalhada da formação da vedação desta-cável está descrita na Patente U.S. N°. 6.319.243, que está incorporada aopresente por referência.
Com referência à figura 1, as aberturas 26, 28 e 30 podem serconstruídas por qualquer número de métodos e por uma pluralidade de am-teriais. As aberturas podem ser feitas de tubos coextrudados com materialde PVC transparente no interior, para permitir a união de solvente em siste-mas de fechamento de PVC normais. Alternativamente, podem ser usadostubos que não são de PVC. mas, se uma das camas deve conter um lipídio,por exemplo, a câmara 16, então a abertura 30 é construída, de preferência,de um material que não contém PVC. Se nenhum local de administração foradicionado na abertura da câmara que contém lipídio, a abertura é formada,de modo particularmente preferido, de um tubo extrudado de uma camada,com a seguinte formulação preferida:
60% de polipropileno Total 8473
40% de copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno KratonG1652.
Essa abertura é depois vedada, depois do enchimento.
Se um local de administração for adicionado na abertura da câ-mara que contém lipídio, a abertura é formada, de modo particularmente pre-ferido, de um tubo coextrudado de três camadas, com as seguintes formula-ções preferidas:
Camada externa (± 330 μιτι):
100% de polipropileno Solvay Eltex PKS490
ou
60% de polipropileno Total 8473
40% de copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno KratonG1652
Camada central (± 170 μιη):
35% de polipropileno Fortilene 426525% de polietileno Tafmer A4085
10% de copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno KratonFG1924
ou
G1660
10% de poliamdia MacromeItTPXI 6-15920% de EVA Escorene UL00328
50% de copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno Kraton
38% de poliéster Dupont Hytrel 405610% de EVA AT Plastic Ateva 2803G2% de polipropileno Total 6232Camada interna (± 330 μπι):
50% de EVA Escorene UL00119
50% de EVA Escorene UL00328
ou50% de EVA Ateva 2803G
50% de EVA Ateva 1807G
Em uma modalidade preferida, algumas ou todas as aberturas22, 24 e 26 podem ser construídas de um material que não é de PVC, talcomo a formulação acima.
Exemplo 1
Uma comparação foi feita de um recipientes de câmaras múlti-plas de 300 ml da presente invenção, melhor exemplificado pelo recipiente10, que foi comparado com um recipientes de câmaras múltiplas atualmentedisponível, que"era igual em todos os aspectos ao recipiente 10, exceto quea aba de suspensão estendia-se apenas pela metade da distância na câma-ra central como a aba de suspensão 36 se estende na câmara 14, tornandoa câmara central dessa bolsa ligeiramente maior em capacidade. As mes-mas câmaras centrais e de extremidade lateral foram enchidas com água, en-quanto a outra câmara de extremidade lateral foi enchida com uma soluçãocolorida. Água adicional foi adicionada à câmara central, para compensar a ca-pacidade volumétrica aumentada. Em outras palavras, embora a câmara cen-tral do recipiente 10 tivesse um volume menor do que a câmara central do outrorecipiente, as mesmas foram infladas de modo similar com água.
Vinte operadores foram selecionados (10 homens & 10 mulhe-res). Cada operador receber 5 unidades de cada modelo e as seguintes ins-truções.
Instruções: Para os dez recipientes, solicita-se que seja usado oprocedimento de rolamento a partir da extremidade de suspensão do recipi-ente, para abrir apenas a vedação destacável que separa os dois comparti-mentos enchidos com água incolor. A vedação destacável que separa ocompartimento enchido com água de cor azul não deve ser aberta.
Foi perguntado aos operadores "Qual modelo permite uma ati-vação mais fácil e mais eficiente de apenas uma vedação destacável da bol-sa?" Todos os vinte recipientes 10 selecionados da presente invenção.
Em uma modalidade diferente da presente invenção, seis formu-lações de nutrição parenterais (PN) são fornecidas a três populações de pa-cientes. As populações de pacientes são de bebês pré-termo (PT) a criançascom dois anos de idade (TT), e crianças com mais de dois anos de idade(OT). A formulação de PN pode ter três componentes, que são armazenadosseparadamente e misturados antes da administração. Os três componentespodem ser um componente de carboidrato, um componente de aminoácido(AA) e um componente de lipídio. Um ou mais eletrólitos também podem ser,de preferência, incluídos na formulação de PN. Os eletrólitos podem ser in-cluídos em um ou mais dos componentes ou podem ser adicionados peloprofissional de assistência à saúde quer antes quer depois da combinaçãodos componentes. De preferência, um ou mais eletrólitos podem ser incluí-dos nos componentes de carboidrato, mas, de modo particularmente preferi-do, um ou mais dos eletrólitos são incluídos no componente de aminoácido.
Os três componentes da formulação de PN pré-termo são arma-zenados, de preferência, em um recipiente com três câmaras separadas porvedações rompíveis, tais como vedações frangíveis ou destacáveis, comuma capacidade total de cerca de 300 ml e com a capacidade de abrir sele-tivamente as vedações, de modo particularmente preferido, no recipiente 10(figura 1) descrito acima. Os três componentes da formulação de PN parabebês a termo a crianças com dois anos de idade são armazenados, de pre-ferência, em um recipiente de três câmaras similar, exceto que o recipientetem uma capacidade total de cerca de 500 ml, de modo particularmente pre-ferido, no recipiente 110 (figura 5) descrito acima. Os três componentes daformulação de PN para crianças com idade acima de dois anos são armaze-nados, de preferência, em um recipiente de três câmaras similar, exceto queo recipiente tem uma capacidade total de cerca de 1000 ml, de modo parti-cularmente preferido, no recipiente 210 (figura 6) descrito acima.
O componente de carboidrato pode incluir uma solução aquosa,que contém de cerca de 10% a cerca de 70% de um ou mais carboidratos,tais como glicose, frutose e ou sacarina. O componente de aminoácido podeincluir uma solução aquosa que contém de cerca de 3% a cerca de 10% deum ou mais aminoácidos. O componente de lipídio pode incluir uma emulsãoque contém cerca de 10% a cerca de 30% de lipídios, tais como ácidos gra-xos e/ou triglicérides da fontes animais, vegetais ou sintéticas, tais como,mas não limitadas a, óleo de oliva, óleo de Triglicéride de Cadeia Média, ó-leo de soja e óleo de peixe. Todas as percentagens são expressas em pesopara volume (p/v), a não ser quando especificado de outro modo.
Diversos membros da comunidade científica determinaram diretri-zes nutricionais médias recomendadas (MNRG) para os componentes de ami-noácido, carboidrato e lipídio, e as diretrizes nutricionais mínimas a máximasprováveis (MMNG) para os eletrólitos, veja abaixo, por quilograma por dia, paraas três populações de pacientes, tal como mostrado na tabela abaixo:
<table>table see original document page 26</column></row><table>
* A relação de cálcio para fósforo deve ser de entre 1:1 a 1:1,1.
Com referência à figura 1, em uma modalidade da presente in-venção uma formulação de PN para bebês pré-termo é posta à disposiçãono recipiente 10. A formulação de PN pode incluir um componente de aminoá-cido que pode compreender uma solução, que inclui água para injeção, ácidomálico para ajuste de pH para cerca de 5,5 e os seguintes aminoácidos:
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>
Embora os aminoácidos acima, a suas respectivas quantidades,sejam preferidos, outros aminoácidos em quantidades e combinações dife-rentes podem ser usados. Não obstante, cisteína deve estar presente nassoluções de aminoácido; especificamente, aquelas administradas a bebês pré-termo, porque cisteína é um aminoácido condicionalmente essencial e porquebebês pré-termo têm uma capacidade limitada para sintetizar cisteína.
A formulação de PN também pode incluir um componente delipídio, que pode compreender de uma emulsão de lipídio de 12,5% em águapara injeção.
<table>table see original document page 27</column></row><table>
O óleo de oliva é um lipídio preferido devido à sua imunoneutra-lidade desejável. A combinação acima e preferida, porque a combinaçãoprovoca menos peroxidação e nenhum stress oxidativo adicional. Emboraesses sejam os lipídios preferidos e a concentração de lipídio preferida, ou-tras fontes de lipídios podem ser usadas, tais como lipídios de origem ani-mal, vegetal ou sintética.
O PN também pode incluir um componente de carboidrato, quepode compreender uma solução de glicose aquosa de 50% e de eletrólito, talcomo mostrado na tabela abaixo:<table>table see original document page 28</column></row><table>
Outras fontes e quantidades para os eletrólitos e carboidratospodem ser usadas. É preferido que o fósforo se origine de fontes orgânicas ea tabela indica as fontes especialmente preferidas dos nutrientes. Também épreferido que o pH seja ajustado para cerca de 4,0 e na modalidade preferi-da, o ajuste é obtido usando ácido clorídrico, junto com outros reguladoresde pH, tal como ácido málico ou ácido acético, para também obter o níveldesejado de cloretos.
Com referência à figura 1, cada câmara do recipiente 10 estápreenchida com um dos componentes da formulação de PN. Particularmen-te, os recipientes de uma formulação de PN para bebês pré-termo podemincluir cerca de 80 ml do componente de carboidrato na câmara 12, cerca de_160 ml do componente de aminoácido na câmara 14 e cerca de 60 ml docomponente de lipídio ná câmara 16. Em alguns casos, pode não ser reco-mendável administrar o componente de lipídio, tal como se for o primeiro dia,se o paciente estiver sofrendo de choque séptico, anormalidades de coagu-lação, alto nível de bilirrubina ou outras razões. Nesse caso, o recipiente 10permite a abertura seletiva da vedação 24.
A fim de fornecer o MNRG (ou nutrição pelo menos ao mínimode MMNG), cerca de 120 ml da formulação de PN devem ser infundidos porquilograma do paciente, por dia. O recipiente de 300 ml conteria, então, sufi-ciente PN para um neonato de 2,5 kg ao longo de um período de 24 horas. Atabela abaixo ilustra os valores aproximados da formulação de PN em umrecipiente de três câmaras.<table>table see original document page 29</column></row><table>
Em uma modalidade, a administração de cerca de 120 ml/kg/diada formulação de PN acima para pacientes pré-termo fornece os seguintesnutrientes e eletrólitos:
<table>table see original document page 29</column></row><table>
É desejável fornecer níveis de cálcio e fosfato acima do nívelinferior das necessidades médias recomendadas. Porém, aumentar o glice-rofosfato de sódio faz com que o nível de sódio exceda o nível superior dolimite de necessidades médias recomendadas. Embora cálcio possa ser fa-cilmente aumentado por adição de mais cloreto de cálcio, isso iria alterar arelação recomendada de cálcio para fósforo de 1:1 ou 1:1,1. Em uma moda-lidade, uma forma inorgânica de fósforo é adicionada ao componente de a-minoácido para satisfazer a necessidade média recomendada. Em conjuntocom essa adição, de preferência, mais cálcio é adicionado para manter arelação adequada.
Pode ser desejável fornecer menos fluido do que a necessidademédia recomendada, de modo que outra terapia de fluido possa ser forneci-da pelo assistente de saúde. Essa terapia de fluido muitas vezes é necessá-ria em pacientes que necessitam de PN. Para possibilitar a administração deoutros fluidos, 120 ml/kg/dia foram escolhidos para ser fornecidos em volu-me nutricional, enquanto a ingestão de fluido total necessária em neonatospré-termo é de 150-170 ml/kg/dia.
Com referência à figura 5, em outra modalidade da presente in-venção, uma formulação de PN para bebês a termo até crianças com doisanos de idade é fornecida em um recipiente de 500 ml com três câmaras, depreferência, o recipiente 110. A formulação de PN pode incluir um compo-nente de carboidrato que pode ser alojado em uma câmara de extremidade112, com uma capacidade volumétrica de cerca de 155 ml e com um com-primento longitudinal substancialmente maior do que o comprimento longitu-dinal da câmara central 114. Isso permite a abertura seletiva da vedação124, adjacente à câmara 112 que contém carboidrato, sem abrir a vedação122, adjacente à câmara 116. Um componente de aminoácido também podeser incluído na formulação de PN e pode ser alojado em uma câmara central114 com uma capacidade volumétrica de cerca de 221 ml. Também umaformulação de lipídios pode ser incluída na formulação de PN e pode seralojada em uma câmara de extremidade 116, com uma capacidade volumé-trica de cerca de 124 ml. Os componentes de lipídío e aminoácido podemser formulados tal como descrito acima. O componente de carboidrato podecompreender uma solução de glicose de 50% e eletrólitos, tal como mostra-do na tabela abaixo:
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Outras fontes, quantidades e combinações para os eletrólitos ecarboidratos podem ser usadas. É preferido que o fósforo no componente decarboidrato se origine de fontes orgânicas e a tabela indica as fontes especi-almente preferidas dos nutrientes.Cada câmara está preenchida com um dos componentes. Parti-cularmente, cerca de 155 ml do componente de carboidrato podem preen-cher uma câmara de extremidade 112, tal como descrito acima, cerca de221 ml do componente de aminoácido podem preencher uma câmara central114, tal como descrito acima, e cerca de 124 ml do componente de lipídiopodem preencher uma câmara de extremidade 116, tal como descrito acima.A vedação destacável 124 descrita acima permite a mistura dos componen-tes de carboidrato e aminoácido ou todas as vedações 122, 124 podem serabertas para criar a formulação de PN ternária. Desse modo, em alguns ca-sos onde não é recomendável administrar o componente de lipídio, tal comose for o primeiro dia de vida, se o paciente estiver sofrendo de choque sépti-co, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras razões,o recipiente permite a abertura seletiva de apenas a vedação adjacente auma câmara de extremidade com o comprimento longitudinal substancial-mente maior do que o comprimento longitudinal de uma câmara central, semabrir a vedação adjacente à câmara de lipídio, tal como descrito acima.
A fim de fornecer o MNRG e pelo menos o mínimo de MMNG1cerca de 96,7 ml/kg/dia da formulação de PN devem ser infundidos por qui-lograma do paciente, por dia. O recipiente de 500 ml fornece, então PN sufi-ciente para uma criança de cerca de 5 kg, por um período de 24 horas. Atabela abaixa ilustra os valores aproximados da formulação de PN em umrecipiente de três câmaras:
<table>table see original document page 31</column></row><table>
A administração de 96,7 ml/kg/dia da formulação para bebês atermo até crianças com dois anos de idade fornece aproximadamente osseguintes nutrientes e eletrólitos:
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
Com a adição de todos os Iipidios1 a ingestão de fósforo é maisalta e a relação de P/Ca aumenta, mas essa população de pacientes podeconciliar esse pequeno excesso de fósforo. A quantidade de fluido reduzidapermite ao profissional de assistência à saúde administrar outra terapia defluido, caso necessário, o que pode ser vantajoso em determinadas circuns-tâncias.
Com referência à figura 6, em outra modalidade da presente in-venção, uma formulação de PN para crianças acima de dois anos de idade éfornecida em um recipiente de 1000 ml com três câmaras, de preferência, orecipiente 210. A formulação de PN pode incluir um componente de carboi-drato, que pode ser alojado em uma câmara de extremidade 212, com umacapacidade volumétrica de cerca de 383 ml e com um comprimento longitu-dinal substancialmente maior do que o comprimento longitudinal da câmaracentral 214. Isso permite a abertura seletiva da vedação 224, adjacente àcâmara 212 que contém carboidrato, sem abrir a vedação 222, adjacente àcâmara 216. Um componente de aminoácido também pode ser incluído naformulação de PN e pode ser alojado em uma câmara central 214 com umacapacidade volumétrica de cerca de 392 ml. Além disso, um componente delipfclio pode ser incluído na formulação de PN e pode ser alojado em umacâmara de extremidade 216, com uma capacidade volumétrica de cerca de225 ml. Os componentes de lipídio e aminoácido podem ser formulados talcomo descrito acima. O componente de carboidrato pode compreender umasolução de glicose de 50% e eletrólitos, tal como mostrado na tabela abaixo:<table>table see original document page 33</column></row><table>
Outras fontes, quantidades e combinações para os eletrólitos ecarboidratos podem ser usadas. É preferido que o fósforo no componente decarboidrato se origine de fontes orgânicas e a tabela indica as fontes especi-almente preferidas dos nutrientes.
Cada câmara está preenchida com um dos componentes. Parti-cularmente, cerca de 383 ml do componente de carboidrato preenche umacâmara de extremidade 212, tal como descrito acima, cerca de 392 ml docomponente de aminoácido preenche a câmara central 214, tal como descri-to acima, e cerca de 225 ml do componente de lipídio preenche uma câmarade extremidade 216, tal como descrito acima. Cada componente pode seradministrado ao paciente separadamente ou todas as vedações 222, 224 _podem ser abertas para criar a formulação de PN. Mas, em alguns casos,pode não ser recomendável administrar o componente de lipídio, tal como sefor o primeiro dia de vida, se o paciente estiver sofrendo de choque séptico,anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras razões.Nesse caso, o recipiente permite a abertura seletiva de apenas a vedaçãoadjacente a uma câmara de extremidade com o comprimento longitudinalsubstancialmente maior do que o comprimento longitudinal de uma câmaracentral, sem abrir a vedação adjacente à câmara de lipídio, tal como descritoacima.
A fim de fornecer o MNRG e pelo menos o mínimo de MMNG,cerca de 78,3 ml/kg/dia da formulação de PN devem ser infundidos por qui-lograma do paciente, por dia. O recipiente de 1000 ml fornece, então, PNsuficiente para uma criança de cerca de 12,5 kg, por um período de 24 ho-ras. A tabela abaixo ilustra os valores aproximados da formulação de J3N emum recipiente de três câmaras:
<table>table see original document page 34</column></row><table>
A administração de cerca de 78,3 ml/kg/dia da formulação de PNa crianças com idade acima de dois anos fornece os seguintes nutrientes eeletrólitos:
<table>table see original document page 34</column></row><table>
O nível de fluido reduzido permite ao profissional de assistênciaà saúde administrar outra terapia de fluido, o que pode ser desejável em de-terminadas circunstâncias.
Em outra modalidade da presente invenção, uma formulação dePN para crianças acima de dois anos de idade é fornecida em um recipientede 1000 ml com três câmaras, de preferência, o recipiente 210. A formulaçãode PN pode incluir um componente de carboidrato, que pode ser alojado emuma câmara de extremidade 212, com uma capacidade volumétrica de cercade 332 ml e com um comprimento longitudinal substancialmente maior doque o comprimento longitudinal da câmara central 214. Isso permite a aber-tura seletiva da vedação 224, adjacente à câmara 212 que contém carboi-drato, sem abrir a vedação 222, adjacente à câmara 216. Um componentede aminoácido também pode ser incluído na formulação de PN e pode seralojado em uma câmara central 214 com uma capacidade volumétrica decerca de 425 ml. Um componente de lipídio também pode ser incluído naformulação de PN e pode ser alojado em uma câmara de extremidade 216,com uma capacidade volumétrica de cerca de 243 ml. Os componentes de lipí-dio e aminoácido podem ser formulados tal como descrito acima. Na modalida-de preferida, o componente de carboidrato pode compreender uma solução deglicose de 62,5% e eletrólitos, tal como mostrado na tabela abaixo:
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Outras fontes, quantidades e combinações para os eletrólitos ecarboidratos podem ser usadas. É preferido que o fósforo no componente decarboidrato se origine de fontes orgânicas e a tabela indica as fontes especi-almente preferidas dos nutrientes.
Cada câmara está preenchida com um dos componentes. Parti-cularmente, cerca de 332 ml do componente de carboidrato preenche umacâmara de extremidade 212, tal como descrito acima, cerca de 425 ml docomponente de aminoácido preenche a câmara central 214, tal como descri-to acima, e cerca de 243 ml do componente de lipídio preenche uma câmarade extremidade 216, tal como descrito acima. Cada componente pode seradministrado ao paciente separadamente ou todas as vedações 222, 224podem ser abertas para criar a formulação de PN. Mas, em alguns casos,pode não ser recomendável administrar o componente de lipídio, tal como seo paciente estiver sofrendo de choque séptico, anormalidades de coagula-ção, alto nível de bilirrubina ou outras razões. Nesse caso, o recipiente per-mite a abertura seletiva de apenas a vedação 224, adjacente a uma câmarade extremidade 212, com o comprimento longitudinal substancialmente mai-or do que o comprimento longitudinal de uma câmara central 214, sem abrira vedação 222, adjacente à câmara de lipídio 216, tal como descrito acima.
A fim de fornecer o MNRG e pelo menos o mínimo de MMNG,cerca de 72,3 ml/kg/dia da formulação de PN devem ser infundidos por qui-lograma do paciente, por dia. O recipiente de 1000 ml fornece, então, PNsuficiente para uma criança de cerca de 13,5 kg, por um período de 24 ho-ras. Desse modo, esse recipiente atende melhor uma criança maior por umperíodo de 24 hora do que a modalidade de uma câmara de 1000 ml, descri-ta previamente. A tabela abaixo ilustra os valores aproximados da formula-ção de PN em um recipiente de três câmaras:
<table>table see original document page 36</column></row><table>
A administração de 72,3 ml/kg/dia da formulação para criançasacima de dois anos de idade fornece aproximadamente os seguintes nutrien-tes e eletrólitos:
<table>table see original document page 36</column></row><table>
O nível de fluido reduzido permite ao profissional de assistênciaà saúde administrar outra terapia de fluido, que pode ser desejável em de-terminadas circunstâncias.
Em alguns casos, foi determinado que qualquer aumento naconcentração de eletrólito acima do nível mínimo aumenta a capacidade detamponamento do componente de carboidrato (glicose aquosa e solução deeletrólito). Essa capacidade de tamponamento aumentada resulta na redu-ção do pH da formulação de PN misturada para um nível potencialmenteincompatível com as populações pediátricas visadas.
Como resultado, pode ser preferível· não incluir eletrólitos alémda concentração mínima mostrada acima, não incluir eletrólitos além da con-centração mínima mostrada acima na formulação, tal como produzida, maspermitindo a adição de eletrólitos pelo atendente de assistência à saúde an-tes da administração, ou incluir os eletrólitos, mesmo em concentrações a-cima do nível básico mínimo, em outro componente.
~ Portanto, nesses casos, em modalidades particularmente prefe-ridas da presente invenção, três formulações de nutrientes, parenterais (PN),são fornecidas às populações de pacientes descritas acima, isto é, bebêspré-termo (PT) bebês a termo até crianças com dois anos de idade (TT) ecrianças acima de dois anos de idade (OT). A formulação de PN particular-mente preferida pode ter três componentes, que estão armazenados sepa-radamente e são misturados antes da administração. Os três componentespodem ser um componente de carboidrato, um componente de aminoácido(AA) e um componente de lipídio. Um ou mais eletrólitos também podem ser,de preferência, incluídos na formulação de PN, de modo particularmente pre-ferido, diversos eletrólitos estão incluídos no componente de aminoácido.
Os três componentes da formulação de PN de pré-termo são, depreferência, armazenados em um recipiente com três câmaras, separadaspor vedações rompíveis, tais como vedações frangíveis ou destacáveis, comuma capacidade total de cerca de 300 ml e com a capacidade de abrir sele-tivamente as vedações, de modo particularmente preferido, no recipiente 10(figura 1), descrito acima. Os três componentes da formulação de PN parabebês a termo até crianças com dois anos de idade são armazenados, depreferência, em um recipiente de três câmaras similar, exceto que o recipien-te tem uma capacidade total de 500 ml, de modo particularmente preferido,no recipiente 110 (figura 5), descrito acima.
O componente de carboidrato pode incluir uma solução aquosa,que contém de cerca de 10% a cerca de 70% de um ou mais carboidratos,tais como glicose, frutose e ou sacarina. O componente de aminoácido podeincluir uma solução aquosa que contém de cerca de 3% a cerca de 10% deum ou mais aminoácidos. O componente de lipídio pode incluir uma emulsãoque contém cerca de 10% a cerca de 30% de lipídios, tais como ácidos gra-xos e/ou triglicérides da fontes animais, vegetais ou sintéticas, tais como,mas não limitados a, óleo de oliva, óleo de Triglicéride de Cadeia Média, ó-leo de soja e óleo de peixe. Todas as percentagens são expressas em pesopara volume (p/v), a não ser quando especificado de outro modo.
Um componente de lipídio preferido pra a formulação de PN pa-ra todas as três populações (PT, TT e OT) compreende uma emulsão delipídio de 12,5% em água para injeção, tal como descrito previamente.
O óleo de oliva é um lipídio preferido devido à sua imunonéutra-lidade desejável. A combinação acima é preferida, porque a combinaçãoprovoca menos peroxidação e nenhum stress oxidativo adicional. Emboraesses sejam os lipídios preferidos e a concentração de lipídio preferida, ou-tras fontes de lipídios podem ser usadas, tais como lipídios de origem ani-mal, vegetal ou sintética.
Um componente de carboidrato preferido para a formulação dePN para todas as três populações de pacientes (PT, TT e OT) pode compre-ender uma solução de glicose 50% em água para injeção. Um ou mais car-boidratos podem ser usados no lugar de glicose. O pH deve ser ajustadopara cerca de 4,0 e em uma modalidade preferida, o ajuste pode ser realiza-do com ácido clorídrico.
Um componente de aminoácido preferido para a formulação dePN para cada uma das três populações de pacientes (PT, TT e OT) podecompreender uma solução de aminoácidos e eletrólitos. As quantidades a-proximadas dos constituintes do componente de aminoácido para cada po-pulação de pacientes são mostradas na tabela A abaixo:
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
Outras fontes, combinações e quantidades para os eletrólitos eaminoácidos podem ser usadas. É preferido que o fósforo venha de fontesorgânicas e a tabela acima indica as fontes particularmente preferidas dosnutrientes.
Com referência à figura 1, cada câmara do recipiente 10 estápreenchida com um dos componentes d formulação de PN. Particularmente,os recipientes de uma formulação de PN para bebês pré-termo podem incluircerca de 80 ml do componente de carboidrato na câmara 12, cerca de 160ml do componente de aminoácido para a população PT na câmara 14, e cer-ca de 60 ml do componente de lipídio na câmara 16. Em alguns casos, podenão ser recomendável administrar o componente de lipídio, tal como se for oprimeiro dia, o paciente estiver sofrendo do choque séptico, anormalidadesde coagulação, nível de bilirrubina alto ou outras razões. Nesse caso, o reci-piente 10 permite a abertura seletiva das vedações.
A fim de fornecer o MNRG para os aminoácidos, carboidratos,lipídios e eletrólitos, cerca de 120 ml da formulação de PN devem ser infun-didos por quilograma do paciente por dia. O recipiente de 300 ml fornece,então, PN suficiente para um neonato de 2,5 kg (PT) por um período de 24horas. A tabela abaixo ilustra os valores aproximado da formulação de PNem um recipiente de três câmaras:
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Em uma modalidade, a administração de cerca de 120 ml/kg/diada formulação de PT para pacientes pré-termo fornece aproximadamente osseguintes nutrientes e eletrólitos:
<table>table see original document page 40</column></row><table>É desejável fornecer níveis de cálcio e potássio acima do limiteinferior das necessidades médias recomendadas. Mas, aumentar o glicero-fosfato faz com que o nível de sódio exceda o âmbito superior do âmbito denecessidades médias recomendadas. Embora cálcio possa ser facilmenteaumentado pela adição de mais cloreto de cálcio, isso altera a relação decálcio para fósforo recomendado de 1:1 ou 1:1,1. Em uma modalidade, umaforma inorgânica de fósforo é adicionada ao componente de aminoácido parasatisfazer a necessidade média recomendada. Em conjunto com essa adição,de preferência, mais cálcio é adicionado para manter a relação adequada.
Pode"ser desejável fornecer menos fluido do que a necessidademédia recomendada, de modo que outra terapia de fluido possa ser forneci-da pelo profissional de assistência à saúde. Essa terapia de fluido freqüen-temente é necessária em pacientes que necessitam de PN. Para permitir aadministração de outros fluidos, 120 ml/kg/dia foram escolhidos para forne-cimento em volume nutricional, enquanto a ingestão de fluido necessária,total, em neonatos pré-termo é de 150-170 ml/kg/dia.
Com referência à figura 5, em outra modalidade da presente in-venção, uma formulação de PN para bebês a termo até crianças com doisanos de idade é fornecida em um recipiente de 500 ml com três câmaras, depreferência, o recipiente 110. A formulação de PN pode incluir um compo-nente de carboidrato, que pode ser alojado em uma câmara de extremidade112, com uma capacidade volumétrica de cerca de 155 ml e com um com-primento longitudinal substancialmente maior do que o comprimento longitu-dinal da câmara central 114. Isso permite a abertura seletiva da vedação124, adjacente à câmara 112 que contém carboidrato, sem abrir a vedação122, adjacente à câmara 116. Um componente de aminoácido também podeser incluído na formulação de PN e pode ser alojado em uma câmara central114 com uma capacidade volumétrica de cerca de 221 ml. Também umaformulação de lipfdios pode ser incluída na formulação de PN e pode seralojada em uma câmara de extremidade 116, com uma capacidade volumé-trica de cerca de 124 ml.
O componente de lipídio pode ser formulados tal como descritoacima e o componente de aminoácido pode ser formulado para a populaçãoTT tal como mostrado na tabela A acima.
Um componente de carboidrato preferido para a formulação dePN para todas as três populações de pacietnes (PT, TT e OT) pode compre-ender uma 50% de glicose em água para injeção. Um ou mais carboidratospodem ser usados no lugar de glicose. Na modalidade preferida, o pH podeser ajustado em torno dé 4,0 com ácido clorídrico.
Cada câmara está preenchida com um dos componentes. Parti-cularmente, cerca de 155 ml do componente de carboidrato podem preen-cher uma câmara de extremidade 112, tal como descrito acima, cerca de221 ml do componente de aminoácido podem preencher uma câmara central114, tal como descrito acima, e cerca de 124 ml do componente de lipídiopodem preencher uma câmara de extremidade 116, tal como descrito acima.A vedação destacável 124 opcional, descrita acima, permite a mistura doscomponentes de carboidrato e aminoácido, ou todas as vedações 122, 124podem ser abertas para criar a formulação de PN ternária. Desse modo, emalguns casos onde não é recomendável administrar o componente de lipídio, talcomo se for o primeiro dia de vida, se o paciente estiver sofrendo de choqueséptico, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras ra-zões, o recipiente permite a abertura seletiva de apenas a vedação adjacente auma câmara de extremidade, com o comprimento longitudinal substancialmentemaior do que o comprimento longitudinal de uma câmara central, sem abrir avedação adjacente à câmara de lipídio, tal como descrito acima.
A fim de fornecer o MNRG para os aminoácidos, carboidrato,lipídios e eletrólitos, cerca de 96,7 ml/kg/dia da formulação de PN devem serinfundidos por quilograma do paciente, por dia. O recipiente de 500 ml forne-ce, então, PN suficiente para uma criança de cerca de 5 kg, por um períodode 24 horas. A tabela abaixo ilustra os valores aproximados da formulaçãode PN em um recipiente de três câmaras:
<table>table see original document page 42</column></row><table>A administração de 96,7 ml/kg/dia da formulação para bebês atermo até crianças com dois anos de idade fornece aproximadamente osseguintes nutrientes e eletrólitos:
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Com a adição de todos os lipídios, a ingestão de fósforo é maisalta e a relação de P/Ca aumenta, mas essa população de pacientes podeconciliar esse pequeno excesso de fósforo. A quantidade de fluido reduzidapermite ao profissional de assistência à saúde administrar outra terapia defluido, caso necessário, o que pode ser vantajoso em determinadas circuns-tâncias. Com referência à figura 6, em outra modalidade da presente inven-ção, uma formulação de PN para crianças acima de dois anos de idade éfornecida em um recipiente de 1000 ml com três câmaras, de preferência, orecipiente 210. A formulação de PN pode incluir um componente de carboi-drato, que pode ser alojado em uma câmara de extremidade 212, com umacapacidade volumétrica de cerca de 383 ml e com um comprimento longitu-dinal substancialmente maior do que o comprimento longitudinal da câmaracentral 214. Isso permite a abertura seletiva da vedação 224, adjacente àcâmara 212 que contém carboidrato, sem abrir a vedação 222, adjacente àcâmara 216. Um componente de aminoácido pode ser incluído na formulaçãode PN e pode ser alojado em uma câmara central 214, com uma capacidadevolumétrica de cerca de 392 ml. Além disso, um componente de lipídio pode serincluído na formulação de PN e pode ser alojado em uma câmara de extremi-dade 216, com uma capacidade volumétrica de cerca de 225 ml.
O componentes de lipídios pode ser formulado tal como descritoacima e o componente de aminoácido pode ser formulado para a populaçãoTT tal como mostrado na tabela A acima.
Um componente de carboidrato preferido para a formulação dePN para todas as três populações de pacientes (PT, TT ou OT) pode com-preender 50% de glicose em água para injeção. Um ou mais carboidratospodem ser usados no lugar de glicose. Na modalidade preferida, o pH podeser ajustado para cerca de 4,0 com ácido clorídrico.
Cada câmara está preenchida com um dos componentes. Parti-cularmente, cerca de 383 ml do componente de carboidrato preenche umacâmara de extremidade 212, tal como descrito acima, cerca de 392 ml docomponente de aminoácido preenche a câmara central 214, tal como descri-to acima, e cerca de 225 ml do componente de lipídio preenche uma câmarade extremidade 216, tal como descrito acima. Cada componente pode seradministrado ao paciente separadamente ou todas as vedações 222, 224podem ser abertas para criar a formulação de PN. Mas, em alguns casos,pode não ser recomendável administrar o componente de lipídio, tal como sefor o primeiro dia de vida, se o paciente estiver sofrendo de choque séptico,anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras razões.Nesse caso, o recipiente permite a abertura seletiva de apenas a vedaçãoadjacente a uma câmara de extremidade, com o comprimento longitudinalsubstancialmente maior do que o comprimento longitudinal de uma câmaracentral, sem abrir a vedação adjacente à câmara de lipídio, tal como descritoacima.
A fim de fornecer o MNRG para os aminoácidos, carboidratos,lipídios e eletrólitos, cerca de 78,3 ml/kg/dia da formulação de PN devem serinfundidos por quilograma do paciente, por dia. O recipiente de 1000 ml for-nece, então, PN suficiente para uma criança de cerca de 12,5 kg, por umperíodo de 24 horas. A tabela abaixo ilustra os valores aproximados da for-mulação de PN em um recipiente de três câmaras:
<table>table see original document page 44</column></row><table>A administração de 78,3 ml/kg/dia da formulação de PN acima acrianças acima de dois anos de idade fornece aproximadamente os seguin-tes nutrientes e eletrólitos:
<table>table see original document page 45</column></row><table>
O nível de fluido reduzido permite ao profissional de assistênciaà saúde administrar outra terapia de fluido, que pode ser desejável em de-terminadas circunstâncias.
Com referência à figura 11, os recipientes de formulação de TPNde acordo com a presente invenção podem ser colocados em bolsas sele-cionadas para conservar a viabilidade da solução e proteger a solução con-tra degradação. Em uma modalidade da presente invenção, uma bolsa exte-rior é criada para alojar um recipiente 10, 110, 210, 310, 410, 510 côm câ-maras múltiplas, que contém um componente de carboidrato, um componen-te de lipídio e um componente de aminoácido de uma formulação de TPN. Abolsa exterior é construída, de preferência, de um filme ou folha de plásticode camadas múltiplas e impede que oxigênio entre no interior da bolsa exte-rior. Também é preferido que a bolsa exterior seja capaz de resistir à esterili-zação, tal como autoclavagem.
Umaoumaisdascamadasdofilmeusadoparaconstruirabolsaexterior podem incluir polímeros eliminadores de oxigênio ou a camada podecriar uma barreira física para evitar a permeação de oxigênio.
A figura 11 mostra um corte transversal de uma modalidade dofilme 310 usado para construir a bolsa exterior. O filme preferido 58 compre-ende 4 camadas 60, 62, 64 e 66. A camada 60 é a camada mais externa e é,de preferência, um polímero de fusão à alta temperatura, com um revesti-mento de barreira de oxigênio. Tal como ilustrado, a camada 60 é um mate-rial de poliéster com um revestimento de oxido de alumínio 68. A espessurada camada 60 pode variar de cerca de 6 a cerca de 18 μιη, de preferência,de cerca de 10 a cerca de 14 μιη, de modo especialmente preferido, cercade 12 μηι. O revestimento 68 pode variar em espessura de cerca de 400Angstrom. A camada 312 está orientada de tal modo que o revestimento deoxido de alumínio está voltado em direção ao interior da bolsa exterior.
De preferência, a camada seguinte 62 que se move em direçãoao interior é igual à camada 60, exceto que o revestimento 70 está voltadopara o êxterior.Um polímero diferente, com qualidades impermeáveis a oxi-gênio, pode ser usado em vez do polímero eliminador de oxigênio.
As duas camadas 60 e 62 estão unidas ou soldadas uma a outraem uma multiplicidade de modos. Tal como mostrado na figura 11, um ade-sivo 72 é colocado entre as camadas 60 e 62. O adesivo pode ser aplicadoem um âmbito de espessura de cerca de 1,5 a cerca de 5,5 μιτι, de prefe-rência, cerca de 3,5 μιτι. Embora muitos adesivos diferentes possam ser u-sados, o adesivo preferido é um adesivo de resina de poliéster-poliuretano.
A camada 64 é, de preferência, um material .de náilon, de modoparticularmente preferido, náilon-6. A espessura da camada 64 pode ser decerca de 10 a cerca de 20 μηι, sendo que a espessura preferida é de cercade 15 μιη. A camada 64 está unida à camada 62 com adesivo 74, que nestamodalidade é o mesmo adesivo, com espessura igual, como o adesivo 72.
A camada 66 é a camada mais interna e é, de preferência, ummaterial de polipropileno, de modo particularmente preferido, um polipropile-no fundido. A espessura da camada 66 pode variar de cerca de 30 a cercade 70 μιη, de modo particularmente preferido, cerca de 50 μηι.
As camadas 64 e 66 também estão unidas uma à outra com umadesivo 76, que nessa modalidade é o mesmo adesivo e tem a mesma es-pessura como o adesivo 72.
Em outra modalidade, a bolsa exterior pode ser feita de duastelas com estruturas diferentes. A telas superior pode ser a estrutura descritaacima, enquanto a tela inferior pode ser uma estrutura termomoldável ouuma estrutura opaca ou pode ter uma camada de vedação, permitindo aber-tura destacável.
Um recipientes de câmaras múltiplas 10 (figura 1), que armaze-na uma formulação de TPN, é depois colocada na bolsa exterior. De prefe-rência, o espaço livre da bolsa exterior é enchido com um gás inerte, tal co-mo nitrogênio, para remover o oxigênio atmosférico e depois a bolsa exteriorpode ser vedada. A bolsa exterior pode ser fechada usando um adesivo oupor vedação a quente. Quando a bolsa exterior está fechada por vedação,todo a embalagem pode ser esterilizado.
É sabido que a esterilização térmica de soluções de aminoácidocom uma função de tiol, tal como cisteína ou N-acetil-cisteína, pode produzirgás de sulfeto de hidrogênio como produto de decomposição e, muito prova-velmente também, níveis de ppb de outros compostos sulfurados orgânicos,voláteis, não identificados, perceptíveis pelo seu odor. O sulfeto de hidrogê-nio se equilibra entre a fase líquida e a fase gasosa ou espaço livre, quandopresente. Um limite de 1 ppm de sulfeto de hidrogênio na fase aquosa foideterminado como não tóxico para o paciente por via intravenosa. Mas,mesmo se esse limite na fase aquosa for aplicado, algum sulfeto de hidrogê-nio e compostos sulfurados relacionados na fase gasosa ainda podem estarpresente a um nível muito baixo, mas a um nível suficiente para produzir umodor desagradável (o cheiro de sulfeto de hidrogênio pode ser sentido deníveis de 0,1 ppm na fase gasosa). Esse odor desagradável pode ser pertur-bador para o paciente e outros na área e criar uma impressão de que a for-mulação de TPN está deteriorada ou contaminada.
A esse respeito, para remover qualquer odor desagradável liga-do a níveis muito baixos de sulfeto de hidrogênio e/ou compostos sulfuradosrelacionados na fase gasosa, antes de a bolsa exterior ser vedada, um ab-sorvedor de odor (não mostrado) pode ser colocado na bolsa exterior. Exis-tem muitos tipos de absorvedores que podem ser usados e a maioria delescontém carvão ativo que atrai e liga as moléculas na superfície dos poroscom mecanismo de forças Van der Waals. Além disso, um absorvedor deoxigênio também pode ser colocado na bolsa exterior para absorver qual-quer oxigênio que ainda possa ter sido deixo dentro da bolsa exterior ou quepossa difundir-se através do material da bolsa exterior durante o período dearmazenamento do produto. O absorvedor de oxigênio também tem a capa-cidade de absorver o H2S1 estabelecendo uma ligação covalente com ferropara formar enxofre de ferro. Também se considera que um eliminador com-binado de oxigênio e odor possa ser usado.
Deve ser observado que o recipiente que aloja a formulação deTPN que contém cisteína deve ser permeável ao sulfeto de hidrogênio, demodo que ele possa entrar no interior dá bolsa exterior, onde ele pode serabsorvido ou eliminado.
Em uma outra modalidade da presente invenção, a esterilizaçãoa uma temperatura ligeiramente mais alta do que o padrão do setor de 121graus centrígrados pode ser realizada para reduzir o nível de sulfeto de hi-drogênio. Por exemplo, constatou-se que uma esterilização a 125 graus cen-tígrados e por um período de tempo ou ciclo de esterilização mais curto re-duz os níveis de sulfeto de hidrogênio e reduz a degradação de alguns dosaminoácidos. Com menos degradação, os níveis formulados de aminoácidospodem estar mais próximos aos níveis desejados após a esterilização, o quefacilita a capacidade de controlar rigidamente os níveis de aminoácido.
Em outra modalidade da presente invenção, é posto à disposi-ção um indicador de oxigênio. Indicadores de oxigênio são usados para de-monstrar que os componentes sensíveis a oxigênio da formulação de TPN,tais como emulsões de lipídio, não foram expostos a níveis de oxigênio inde-sejáveis durante o transporte e/ou o armazenamento. Um indicador de oxi-gênio preferido produz uma mudança de cor distinta e acentuada, para indi-car que oxigênio está presente, mesmo após realização da esterilizaçãotérmica. Além disso, quando a mudança de cor ocorreu, a cor oxidada preci-sa então permanecer substancialmente visualmente inalterada para o obser-vador, em circunstâncias, nas quais o indicador não é observado por algumtempo, tal como durante armazenamento prolongado.
Em uma modalidade de um indicador, o indicador da presenteinvenção é colocado na bolsa exterior e pode ser aderido no recipiente mé-dico antes da esterilização. Desse modo, o indicador precisa ser capaz deresistir à esterilização com vapor. Em outras palavras, a cor reduzida do in-dicador, isto é, a cor do indicador antes da exposição a oxigênio, suficientepara oxidar o indicador, ainda muda a cor quando oxidado (exposto a umaquantidade suficiente de oxigênio) e a cor oxidada deve permanecer subs-tancialmente inalterada visualmente e diferente da cor reduzida, em umamodalidade preferida, o indicador é produzido em sua forma oxidada e é re-duzido na esterilização por vapor. Adicionalmente, tanto a cor da forma re-duzida como a cor da forma oxidada não devem desbotar ou mudar signifi-cativamente durante o armazenamento de até três meses a 40°C, de modoparticularmente preferido, até seis meses a 40°C. Além disso, tanto a cor daforma reduzida como a cor da forma oxidada não deve oxidar ou mudar sig-nificativamente durante armazenamento de até dois anos a 25°C e 30°C.
Tipicamente, os indicadores de oxigênio vêm em bolsas peque-nas que contêm uma solução de indicador. As bolsas, normalmente, sãoconstruídas de uma tela superior e uma tela inferior ou de base, que são ve-dadas em torno de suas bordas uma na outra, para criar uma bolsa vedada.Um adesivo tal como uma fita de dois lados pode ser colocada na tela debase para fixar a bolsa de indicador dentro da embalagem secundário ou norecipiente que aloja a formulação médica. Em uma modalidade preferida, oindicador é fixado na superfície do absorvedor de oxigênio. O material queforma a bolsa pode ser selecionado para atender a necessidade cinética oumudança de cor. Alguns desses materiais podem ser:
tela superior: polipropileno orientado (OPP) 25μ/ polipropilenofundido (CCP) 40 μ. Uma impressão de cores múltiplas pode ser aplicadaentre as camadas de OPP e CPP
tela de base: polietileno tereftalato (PET) 12|j/polipropileno orien-tado (OPP) 20 μ/polipropileno fundido 30μ. Qualquer impressão, tal comouma impressão opaca branca, pode ser colocada entre a camada de PET ea camada de OPP.
Em uma modalidade que utiliza o filme descrito acima, uma ex-posição de um microfuro a um ambiente de oxigênio fez com que a cor doindicador mudasse em menos de três dias, para indicar a presença de oxi-gênio. A solução indicadora inclui índigo carmim, que muda de uma cor ama-rela quando em forma reduzida, que indica uma falta de oxigênio, para azul,quando oxidada pela presença de oxigênio.
As bolsas são construídas, de preferência, com uma parte trans-parente, para visualizar a cor da solução indicadora. A solução indicadora épreparada sob condições atmosféricas, o que significa que o indicador estáem sua forma oxidada e de cor azul. Durante a produção, a bolsa que con-tém a forma oxidada da solução indicadora é colocada em uma bolsa exteri-or com o recipiente que aloja uma formulação de TPN e a bolsa exterior évedada e esterilizada. Durante o ciclo de esterilização, a solução indicadoraé reduzida e a solução fica amarela. A reação de redução de oxidação émostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 50</formula>
A reação é reversível, isto é, a solução torna-se novamente azul,ao ser exposta a oxigênio. Em uma modalidade preferida, os indicadoresdevem ser formados usando componentes que são não tóxicos para o con-teúdo dos recipientes e para os usuários do produto, que pode ser exposto àsolução indicadora se houver um vazamento através de uma fissura no fil-me. Em uma modalidade mais preferida, os componentes consistem em adi-tivos de alimentos, que são bastante conhecidos por sua não toxicidade.
Uma modalidade de um indicador de oxigênio está baseada emuma concentração de 3 g/L de índigo carmim. A formulação específica éuma mistura de 20 ml de 1,5% de índigo carmim, 80 ml de 0,13M de pirofos-fato de sódio e 18 g de celulose microcristalina e pH ajustado para 8,75 comHCI. A cor oxidada desse indicador de oxigênio, atualmente disponível, pro-duz uma cor azul quando oxidado, mas essa cor se degrada de modo relati-vamente rápido. Depois de três meses de armazenamento a 40°C, a cor azuldesbota para uma cor de pele, que não é suficientemente diferente da coramarela ou forma reduzida do indicador. Essa cor desbotada não conseguefornecer uma identificação inequívoca de exposição a oxigênio. Resultadossimilares foram observados com amostras mantidas a 30°C por 8 meses e a25°C por 12 meses.
Em uma tentativa para superar essa deficiência, a concentraçãode índigo carmim foi aumentada para uma concentração de 6 g/L e compa-rada com o indicador atualmente disponível (referência). A tabela abaixo a-presenta detalhes de cada formulação.
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Como celulose é adicionada para funcionar como um agenteredutor, o teor de celulose foi aumentado nessa segunda modalidade (alter-nativa 1) de indicador, para compensar o aumento de índigo carmim. Emoutras palavras, mais celulose é necessária para garantir que o indicador sereduza durante a esterilização.
Amostras de cada um dos indicadores foram analisadas em re-lação a suas densidades ópticas em unidades de absorção (AU) a 610 nm,que é o âmbito de absorção para a cor oxidada azul, depois da formulação,esterilização e armazenamento a diversas temperaturas, ao longo do tempo.
Os resultados são mostrados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Dia 0 significa a solução antes da esterilização, enquanto dia 1significa a solução depois da esterilização.
Uma representação gráfica dos dados acima é mostrada na figu-ra 12.
A absorção inicial depois da esterilização é de cerca de 1,4 AU,com a formulação da alternativa 1 versus 0,8 AU para a primeira iteração.Tal como mostrado na figura 9, a tendência de decréscimo é similar para asduas iterações. Uma estabilidade mais longa da cor oxidada é esperada, mas aestabilidade esperada de 24 meses pode ser o limite para essa formulação.
Outros tipos de celulose também foram investigados, usando aformulação de indicador de referência, especificamente, delulose DS-O TLC,celulose microcristalina coloidal, pó para celulose de cromatografia, pó paracelulose lavada com ácido para cromatografia, sal de sódio de celulose car-boximetílica, de baixa e alta viscosidade, celulose de acetato e celulose me-tílica. Não foi observada nenhuma diferença importante entre as formula-ções, incluindo outros compostos de celulose insolúvel. Os testes mostraramque celulose insolúvel não pode ser substituída por celulose enxertada solú-vel. Além disso, EDTA foi investigado como aditivo, conhecido como agentede estabilização. Novamente, o EDTA não teve efeito significativo sobre adegradação da cor oxidada do indicador.
O aumento adicional da concentração do índigo carmim produziucomplicações causadas pelo aumento do teor de celulose e foi verificadoque aumentar o nível acima de 300 g/l de celulose usada no indicador daalternativa 1 dificultou a produção da bolsa indicadora e criou uma misturaindesejavelmente similar a uma pasta. Qualquer aumento adicional iria exa-cerbar ainda mais esses aspectos, mas deixar de aumentar o nível de celu-lose levou a uma incapacidade de reduzir adequadamente os níveis maisaltos de índigo carmim durante a esterilização.
Foi determinado que adicionar uma quantidade adequada de umagente redutor e, em um exemplo preferido, um açúcar redutor mais forte, talcomo dextrose, possibilita que a concentração de índigo carmim seja au-mentada para uma concentração além de 6 g/l, enquanto o teor de celuloseé mantido ao nível mais preferido de 180 g/l.
Em uma modalidade, a solução indicadora inclui, além de índigocarmim, um tampão para ajuste de pH no âmbito de cerca de 9,0 a cerca de9,75, antes da esterilização, e de cerca de 7,0 a cerca de 9,0, depois da es-terilização, celulose e um agente redutor.
índigo carmim é considerado como não sendo substância derisco sob a Diretriz da Comunidade Européia 67/548/EEC. A concentraçãode índigo carmim pode ser maior do que 6 g/l e menos do que cerca de 60g/l, de preferência, de cerca de 10 a cerca de 40 g/l, de modo particularmen-te preferido, de cerca de 14 a cerca de 20 g/l, sendo que a concentraçãomais baixa produz um indicador visual mais atraente. Concentrações de ín-digo carmim acima de 20 g/l excedem, ainda, o limite de solubilidade e ob-serva-se uma falta de homogeneidade na cor, tal como pontos ou porçõesde cor escura.
Tampões podem incluir tampões de fosfato e acetto. Tampõesespecíficos incluem tampões de fosfato de sódio e tampões de acetato desódio, sendo que é preferido um tampão de pirofosfato de sódio. Pirofosfatode sódio é considerado como não sendo substância de risco sob a Diretrizda Comunidade Européia 67/548/EEC. A concentração do pirosfosfato desódio pode ser de cerca de 0,11 M a cerca de 0,18M, de preferência, de0,13M a cerca de 0,17M. Outros tampões podem ser apropriados para che-gar ao pH desejado de 7-9 depois da esterilização. Foi observado que para ociclo de esterilização que é usado para esses produtos de nutrição, que umpH de 9,0-10,0, antes da esterilização, leva ao pH desejado, depois da este-rilização.
Corantes e/ou espessantes podem incluir compostos de celuloseinsolúvel, uma vez que também possuem alguma capacidade redutora e sãoum aditivo de alimentos aprovados. Celulose preferida é celulose microcris-talina, incluída a partir de cerca de 150 a cerca de 210 g/l, de modo particu-larmente preferido, a 180 g/l. Celulose microcristalina é considerada comonão sendo substância de risco sob a Diretriz da Comunidade Européia67/548/EEC. Níveis de celulose de até 300 g/l foram usados, mas a misturatorna-se uma mistura similar a pasta, o que cria problemas na produção u-sando equipamento preferido. Imagina-se que concentrações maiores sãoviáveis no uso de outras técnicas de fabricação para produzir o indicador.Um agente redutor adicional é incluído, tal como um ou mais a-çúcares redutores. Um açúcar redutor preferido pode ser dextrose, emboraoutros agentes redutores e açúcares possam ser usados. Mas, tal comodescrito previamente, em uma modalidade preferida, são usados açúcaresredutores que são aditivos para alimentos aprovados. Por exemplo, dextroseé um ingrediente comum usado em fluidos de infusão. A concentração dadextrose tem de ser ajustada em função da concentração de índigo carmim.Pode ser de entre cerca de 1 e cerca de 5 g/l de dextrose anidra, de prefe-rência, de cerca de 2 a cerca de 4 g/l, de modo particularmente preferido, decerca de 2,5 a cerca de 4~g/l. Níveis mais altos de dextrose levam a umadiminuição no pH da mistura resultante, depois da esterilização, o que causaimpactos negativos sobre o funcionamento do indicador.
Em uma modalidade de um indicador da presente invenção, umamistura de índigo carmim conserva a cor amarela e continua funcional, istoé, muda de amarelo para azul, sob exposição a oxigênio, após pelo menostrês meses de armazenamento a 40°C e, de modo particularmente preferido,até seis meses de armazenamento a 40°C. Além disso, quando exposta aoxigênio, a forma oxidada conserva a cor azul por pelo menos três meses dearmazenamento a 40°C e, de modo particularmente preferido, até seis me-ses de armazenamento a 40°C.
Em uma modalidade, uma mistura indicadora é feita dissolvendode cerca de 14 a cerca de 20 gramas de índigo carmim em um litro de água.A água é, de preferência, destilada. A mistura também inclui de cerca de 2,5a cerca de 4,0 gramas/l de dextrose e de cerca de 60 gramas/l a cerca de 75gramas/l de pirofosfato tetrassódico. Um espessante, que funciona comointensificador de cor e com uma capacidade redutora, é incluído na mistura,tal como celulose microcristalina, adicionada em cerca de 180 gramas/l.
Exemplo 2
Uma mistura indicadora de índigo carmim foi feita do seguintemodo:
14 g de índigo carmim, 60 g de pirofosfato tetrassódico, 2,75 gde dextrose anidra e 180 g de celulose microcristalina foram adicionados aum litro de água destilada.
Essa mistura foi colocada em pequenas bolsas, que foram car-regas com absorvedor de oxigênio e colocadas em uma bolsa exterior debarreira de oxigênio e expostas à esterilização por vapor a 121 °C. As amos-tras foram depois armazenadas em forma reduzida, e a forma reduzida, istoé, a cor amarela da mistura indicadora ainda estava amarela depois de ar-mazenamento em um ambiente substancialmente livre de oxigênio por 112dias a 50°C.
Quando embalagens similares foram expostas a oxigênio, de-pois de terem sido primeiramente postas em um estado reduzido, tal comodescrito acima, a mistura mudou para a forma oxidada, isto é, cor azul escu-ra. A mistura continuar azul escura depois de armazenamento por 112 dias,a 50°C.
Exemplo 3
Uma mistura indicadora de índigo carmim foi feita do seguintemodo:
60 g de pirosofato tetrassódico, 2,00 g de dextrose anidra e 180g de celulose microcristalina foram adicionados a um litro de água destilada.Os resultados foram similares aos encontrados no exemplo 2 acima.
Exemplo 4
Uma solução de índigo carmim de 14 g/l foi feita para determinara cinética de degradação da cor azul ou forma oxidada durante alguns me-ses de armazenamento. O indicador foi feito misturando 14 g de índigo car-mim, 60 g de pirofosfato tetrassódico, 2,5 g de dextrose anidra e 180 g decelulose em um litro de água destilada.
Bolsas vazias com o volume nominal de 50 ml foram enchidascom essa formulação de 14 g/l de indicador, depois envoltas em uma bolsaexterior com absorvedor de oxigênio e esterilizadas. Durante a esterilização,a cor da mistura indicadora transforma-se do azul (forma oxidada) para ama-relo (forma reduzida).
Depois, a bolsa exterior foi perfurada e a mistura indicadora foideixada reagir com oxigênio atmosférico sob condições ambiente. Depois, acor da mistura indicadora volta a ser azul (forma oxidada). Usando uma se-ringa com uma agulha, 1,0 ml de mistura indicadora foi retirado através daabertura de medicação do recipiente. Essa alíquota foi diluída para 50 mlcom água e a celulose foi removida por filtração ou centrifugação. Finalmen-te, 200 μl da solução foram carregados em uma cavidade de uma placa demicrotitulação de poliestireno e a absorção foi registrada a 610 nm, isto é, ocomprimento de onda máximo a densidades ópticas de pico do índigo car-mim em sua forma oxidada. Um gráfico de densidades ópticas (O.D.), medi-das de 350 a 750 nm, é mostrado na figura 13.
As unidades de teste foram depois armazenadas a 25°C, 30°C e40°C. Amostras foram tirada a diversos intervalos de tempo e medições es-pectrométricas foram feitas. A tabela abaixo mostra os resultados:
<table>table see original document page 56</column></row><table>
observação: medições de PO não estão disponíveis e, portanto, medições deP15 foram registradas em PO
Esses dados estão inscritos em uma curva exponencial, que émostrada na figura 14.
Os valores registrados até 130 dias indicam que a cor oxidada éaceitável após 3 meses, às três temperaturas e que a estabilidade de seismeses da cor azul oxidada provavelmente pode ser atingida às três tempera-turas de armazenamento.
Exemplo 5
Uma mistura indicadora de índigo carmim foi feita do seguinte modo:
20 g de índigo carmim, 75 g de pirofosfato tetrassódico, 4,0 g dedextrose anidra e 180 g de celulose microcristalina foram adicionados a umlitro de água destilada. Essa mistura foi colocada em pequenas bolsas, queforam carregadas com absorvedor de oxigênio e colocadas em uma bolsaexterior de barreira de oxigênio e expostas à esterilização por vapor a121 °C. As amostras foram depois armazenadas em forma reduzida, e a for-ma reduzida, isto é, a cor amarela da mistura indicadora ainda estava ama-rela depois de armazenamento em um ambiente substancialmente livre deoxigênio por 112 dias a 50°C.
Quando embalagens similares foram expostas a oxigênio, de-pois de terem sido primeiramente postas em um estado reduzido, tal comodescrito acima, a mistura mudou para a forma oxidada, isto é, cor azul escu-ra. A mistura continuar azul escura depois de armazenamento por 112 dias,a 50°C.
Foi realizada uma análise espectrográfica na forma oxidada des-sa mistura indicadora (20 g/l) do mesmo modo tal como descrito com refe-rência à formulação com 14 g/l de índigo carmim e os resultados são mos-trados na tabela abaixo:
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Os resultados também estão representados graficamente na figura 15.
De acordo com os dados de absorção, essa formulação de 20 g/lnão apresentou degradação da cor oxidada após 124 dias, mas isso pode de-ver-se à saturação do detector, quando os valor de absorção se aproximam de4 A.U., em conjunto com alguma perda de água. Quando as amostras são dilu-idas 10 vezes, é observada uma ligeira tendência decrescente em absorção a40°C, mas, novamente, os resultados indicam que a estabilidade de 6 mesesda cor azul oxidada, a 40°C, será atingida com essa formulação.
Exemplo 6
Estados de estabilidade de longo prazo foram depois realizados,para mostrar que os indicadores funcionam pelo período de armazenamentodesejado dos produtos, que usam o indicador. Dois litros de um indicadorcom 14 g/l de índigo carmlm e uma formulação indicadora com 20 g/l de ín-digo carmim foram feitos para determinar a atividade do indicador e a degra-dação de cor. A formulação de 14 g/l foi feita dissolvendo 120 g de pirofosfa-to de sódio em 2000 ml de água. A essa solução foram adicionados 28 g deíndigo carmim, seguidos de 5 g de dextrose anidra. A solução foi agitada poralguns minutos para maximizar a dissolução de índigo carmim. Depois, fo-ram adicionados 360 g de celulose. O pH foi medido, mas não foi ajustado.O pH deve estar acima de 9,4. A formulação de 20 g/l foi feita dissolvendo150 g de pirofosfato de sódio em 2000 ml de água. A essa solução foramadicionados 40 g de índigo carmim, seguidos de 8 g de dextrose anidra. Asolução foi agitada por alguns minutos para maximizar a dissolução de índi-go carmim. Depois, foram adicionados 360 g de celulose. O pH foi medido,mas não foi ajustado. O pH deve estar acima de 9,4.
Um grande número de pequenas bolsas foi produzido, metadedas quais foram enchida com cerca de 0,2 ml da formulação indicadora de14 g/l e a outra metade, com a formulação indicadora de 20 g/l. Essas bolsasindicadoras foram então colocadas em bolsas exteriores separadas que con-tinham bolsas de água de câmaras múltiplas. Metade das bolsas que conti-nham os indicadores de 14 g/l foi esterilizada termicamente, usando um pro-cedimento de esterilização térmica curto, especificamente, 27 minutos deexposição a 121 °C, para determinar se os indicadores iriam mudar da formaoxidada (cor azul) para a forma reduzida (cor amarela), e a outra metade doindicador de 14 g/l foi esterilizada termicamente, usando um procedimentode esterilização térmica longo, especificamente + 42 minutos de exposição a122°C, para testar a estabilidade tanto da cor reduzida como da cor oxidada.Ò mesmo foi realizado com as bolsas exteriores que continham os indicado-res de 20 g/l.
Metade das amostras ou cada lote foi exposta a oxigênio perfu-rando a bolsa exterior usando uma agulha de 21G para criar um microfuro.
Depois, todos os indicadores nessas amostras exposta ficaram azuis.
Todas as amostras foram divididas e armazenadas em salasclimaticamente controladas. Uma das salas foi mantida a 25°C e 40% deumidade relativa do ar, uma segunda sala foi mantida a 30°C, 35% de umi-dade relativa do ar, e uma terceira sala foi mantida a 40°C, 25% de umidaderelativa do ar. Essás salas foram mantidas nessas condições, com uma tole-rância de ± 2°C para temperatura e ± 5% para umidade relativa. As amostrasmantidas a 40°C foram testadas a 0, 2, 4, 6 meses e amostras nas salas de25°C e 30°C foram testadas a 0, 2, 4, 6, 9, 12, 15 meses para cada condiçãode armazenamento. As amostras foram inspecionadas visualmente e cate-gorizadas na referência de Pantone® mais próxima por meio do guia de fór-mula de Pantone® - revestidas em cor única (segunda edição 2004) paracada período e a cada temperatura. A cada período de teste, um subconjun-to das amostras armazenadas foi selecionado dos lotes expostos e dos lotesnão expostos de cada sala. O indicador do lote exposto foi examinado paradeterminar se o indicador ainda indicava a presença de oxigênio, exibindouma cor azul. As amostras não expostas foram examinadas, inicialmente,para determinador se o indicador ainda indicava a ausência de oxigênio, de-pois, a bolsa exterior foi perfurada com a agulha de 21G para deixar oxigênioentrar no produto envolto pela bolsa exterior e os indicadores foram obser-vados com relação a uma mudança de cor suficiente para mostrar a presen-ça de oxigênio.
Em resumo, a 40°C e 6 meses, todas as amostras de indicaresde oxigênio funcionaram tal como desejado. Todas as amostras expostascontinuavam a exibir uma cor azulada, suficiente para indicar a presença deoxigênio. Todas as amostras não expostas exibiam a cor amarelada, paraindicar a ausência de oxigênio. Quando a bolsa exterior foi perfurada, todasas amostras não expostas, agora expostas, mudaram para a cor azulada,suficiente para indicar a presença de oxigênio. Após 6 meses, os testes a40°C foram concluídos.
Resultados semelhantes foram encontrados nas amostras man-tidas a 25°C e 30°C nos intervalos do mês 2, 3, 6, 9, 12, 15. As amostrasexpostas continuavam a exibir uma cor que indicava a presença de oxigênioe a amostra nao exposta continuava a exibir uma cor que indicava a ausên-cia de oxigênio, quando as amostras não expostas foram, então, expostas aoxigênio por perfuração da bolsa exterior com uma agulha, as amostras mu-daram de cor, para indicar a presença de Oxigênio, no espaço de 67 horas.
Os resultados são mostrados nas figuras 16, 17 e 18, que indi-cam a cor reduzida das unidades de oxigênio, não variaram significativamen-te após 6 meses de armazenamento, sob qualquer uma das condições dearmazenamento testadas,
Após a esterilização, duas unidades por formulação por ciclo deesterilização (8 unidades, no total) foram expostas à iluminação constante de2000 lux com tubo de TL (luz diurna) por 30 dias, a 25°C, usando uma caixade luz. As referências de Pantone® são mostradas na figura 20, que indicamque as formulações não foram deterioradas por exposição à luz.
Um microfuro foi perfurado na bolsa exterior, suando uma agulhade 21G de todas as unidade, inclusive as unidade iluminadas. Todas as uni-dades ficaram azuis depois da perfuração, no espaço de 1 a 67 horas. A re-ferência de Pantone® mais próxima foi estimada a camada temperatura eperíodo e os resultados para cada temperatura e período são mostrados nsfiguras 20, 21, 22, que indicam a cor oxidada das unidades de oxigênio, nãovariaram significativamente depois de 6 meses de armazenamento, sobqualquer uma das condições de armazenamento testadas.
Do precedentes, pode-se observar que numerosas variações emodificações podem ser realizadas, sem afastar-se do espírito e alcance dainvenção. Deve ser entendido que não se pretende nem deve ser deduzidaqualquer limitação com relação ao aparelho específico ilustrado no presente.Naturalmente, pretende-se cobrir pelas reivindicações anexas todas as mo-dificações que se incluem no escopo das reivindicações.

Claims (10)

1. Recipiente flexível para o armazenamento de produtos médi-cos, que compreende:a) uma pluralidade de câmaras adjacentes, uma primeira câmaraposicionada em uma extremidade lateral do recipiente, uma segunda câmaraposicionada em uma extremidade lateral oposta da câmara e pelo menosuma câmara adicional posicionada entre as primeira e segunda câmaras;b) uma primeira barreira frangível separando a primeira câmarade pelo menos uma câmara adicional e uma segunda barreira frangível se-parando a segunda câmara de pelo menos uma câmara adicional;c) pelo menos uma janela localizada em uma extremidade dorecipiente; cada janela provendo uma comunicação de fluido com uma câ-mara diferente dentre a primeira, a segunda e pelo menos uma câmara adi-cional; ed) um comprimento longitudinal de pelo menos uma câmara adi-cional sendo substancialmente menor do que pelo menos um dentre umcomprimento longitudinal da primeira e da segunda câmara.
2. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomprimento longitudinal de pelo menos uma câmara adicional é substanci-almente menor do que o comprimento longitudinal de ambas as primeira esegunda câmaras.
3. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomprimento longitudinal de uma dentre as primeira e segunda câmaras ésubstancialmente menor do que o comprimento longitudinal de pelo menosuma câmara adicional.
4. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 1, em que ocomprimento longitudinal de uma dentre as primeira e segunda câmaras éigual ao comprimento longitudinal de pelo menos uma câmara adicional.
5. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 1, em que orecipiente é na forma de um saco e é compreendido por um material polimé-rico de camada múltipla.
6. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 5, em queas primeira e segunda barreiras frangíveis são selos descascáveis.
7. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 6, que ain-da inclui uma porção de suspender em uma extremidade oposta a pelo me-nos uma janela.
8. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 7, que ain-da inclui três janelas, cada janela provendo uma comunicação de fluido comuma câmara diferente dentre a primeira, a segunda e pelo menos uma câ-mara adicional.
9. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 8, em que aporção de suspender define uma borda mais superior da primeira, da segun-da e de pelo menos uma câmara adicional.
10. Recipiente flexível, de acordo com a reivindicação 9, queainda inclui um componente de uma formulação parenteral para pacientesde fluido restrito em cada uma dentre a primeira, a segunda e pelo menosuma câmara adicional, em que um dos componentes inclui cisteína.
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