CN101284823A - 牛蒡苷元前体药物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下述通式化合物(I)及该通式化合物在制备抗炎、抗内毒素药物方面的用途。I式中R为牛蒡苷元分子中羟基的酸性增溶侧链。可以是通过烷基化反应或酰化反应导入的酸性基团或侧链，如磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、半琥珀酸酯、半戊二酸酯、半酒石酸酯、半邻苯二甲酸酯、间苯磺酸酯等。
Description
技术领域
本发明涉及一种水溶性牛蒡苷元前体药物及其在抗炎、抗内毒素药物方面的用途。
背景技术
牛蒡苷元(Arctigenin)为二苄基丁内酯型木脂素类化合物，是菊科植物牛蒡(ArctiumlappaL.)的果实牛蒡子中主要成分牛蒡苷降解掉一分子葡萄糖后所得的产物。牛蒡子苷元分子式：C21H24O6；分子量：372；结构式如下：
牛蒡苷元具有抗病毒、抗TNF-a、抗T细胞增殖等药理活性【Min Kyung Choa，b，Young PyoJanga，Young Choong Kim，et al.Arctigenin，a phenylpropanoid dibenzylbutyrolactonelignan，inhibits MAP kinases and AP-1activation via potent MKK inhibition：the role in TNF-ainhibition.International Immunopharmacology 4(2004)：1419-1429】。但牛蒡苷元难溶于水，溶解性差，生物利用度低，注射给药受到限制，而一定程度上限制了其作为新药的研发。
前药是母体药物的衍生物，在体内经过化学或酶降解释放出母体药物发挥药效。前药的设计可有效地解决某些药物的水溶性和稳定性问题，增加药物的血液存留时间，改变药物体内分布，提高生物利用度和降低毒副作用【叶海，张灿，沈文斌，等.灯盏乙素聚乙二醇前药的合成与表征.中国天然药物，2006，4(4)：283-286】。酯类前药是羧酸型母体药物的经典设计目标之一，目前已有简单的脂肪族和芳香族的烷基酯类前药上市，如依拉普利、莫西普利、奥司他伟及头孢呋新酯等。但一些酯类前药虽改善了原药的理化性质和渗透性但仍不能显著提高口服吸收。这是因为这些药物或前药可能是P2糖蛋白、多药耐药相关蛋白2等外排泵的底物，另外也可能是肠道和肠黏膜存在的大量代谢酶，如酯酶、细胞色素P450酶和葡萄糖醛酸转化酶等，前药在到达血液循环前发生降解，阻止了前药发挥作用【操锋，郭健新，平其能，等.灯盏乙素酯类前药的合成、理化性质及降解研究药学学报.2006，41(7)：595-602】。
内毒素血症(ETM)自Richrdpfeiffe首次报道至今已近一个世纪，其高发病率及死亡率是长期以来一直困扰医学界的一大难题。多种原因会引起的内毒素血症，例如在治疗严重创伤、烧烫伤、失血或严重感染疾病时，杀菌性抗生素能有效抑制和杀灭细菌，但杀灭细菌的同时使大量内毒素释放可引发、加重内毒素血症。故ETM是现代临床医学面临的十分普遍而又复杂的问题，也是直接影响患者预后及救治效果的难点所在。
发明内容
本发明提供一种水溶性的牛蒡苷元前体药物，其结构通式为：
式中R为牛蒡苷元分子中羟基的酸性增溶侧链。可以是通过烷基化反应或酰化反应导入的酸性基团或侧链，如磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、半琥珀酸酯、半戊二酸酯、半酒石酸酯、半邻苯二甲酸酯、间苯磺酸酯等。
本发明提供一种牛蒡苷元前体药物，其特征在于所述R为琥珀酸酯，前体药物为牛蒡苷元琥珀酸单酯，结构式为：
本发明提供了上述牛蒡苷元前体药物(I)在制备抗炎药物中的用途。
本发明提供了上述牛蒡苷元琥珀酸单酯在制备抗炎药物中的用途。
本发明提供了上述牛蒡苷元前体药物(I)与牛蒡苷元琥珀酸单酯在制备治疗炎症相关性疾病药物方面的用途。所述炎症相关性疾病包括各种感染性炎症及非感染性炎症与内毒素血症。
本发明提供了上述牛蒡苷元琥珀酸单酯的制备工艺：将牛蒡苷元首先溶解于无水二氯甲烷中，另称取丁二酸酐，注入无水二氯甲烷，把前述制备好的原料溶液滴入到丁二酸酐溶液中，搅拌，停止反应，加入适量的盐酸溶液，加乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用少量的水和饱和食盐水洗，乙酸乙酯层于无水硫酸钠中干燥，减压浓缩得浸膏，硅胶柱层析，洗脱，浓缩干燥即得。
本发明获得的牛蒡苷元琥珀酸单酯等前药不但水溶性好，可制成注射剂，用于静脉注射给药，从而扩大给药途径，而且与牛蒡苷元原形相比牛蒡苷元琥珀酸单酯等前药口服生物利用度得到显著提高。
牛蒡苷元琥珀酸单酯抗炎抗内毒素剂量范围为125-500mg/人/日，用法可以静脉注射，也可口服，给药次数为1-3次/日。因为该给药剂量是根据动物药理试验推算而得，鉴于动物与人体的差异性，故实际临床用量可以允许有所调整。
牛蒡苷元琥珀酸单酯可以与药学上可接受的药用辅料组合制成临床适用的片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服制剂，注射剂，喷雾剂、滴鼻剂、凝胶剂、霜剂等外用制剂等任何一种药剂。
附图说明：
图1为牛蒡苷元琥珀酸单酯核磁共振碳谱。
图2为牛蒡苷元琥珀酸单酯核磁共振氢谱。
图3为牛蒡苷元琥珀酸单酯红外吸收图谱。
图4为牛蒡苷元琥珀酸单酯紫外吸收图谱。
图5为牛蒡苷元琥珀酸单酯质谱图谱。
以下具体实施方式用于说明解释本发明，并不限于此。
具体实施方式：
制备例1制备牛蒡苷元
500g牛蒡子粉碎后4升70％乙醇水回流提取2次，每次2小时，提取液回收乙醇后上大孔吸附树脂，以95％乙醇、50％乙醇、30乙醇洗脱，收集50％乙醇洗脱溶剂，回收溶剂，得组合物43g，经硅胶柱层析30∶1以乙酸乙酯∶无水乙醇(8∶1)为洗脱剂洗脱得牛蒡子苷20g，牛蒡子苷溶于50％乙醇，经4％盐酸水解，回收乙醇，溶液呈白色浑浊，用等体积氯仿萃取三次，合并氯仿层，回收溶剂，即可得到牛蒡苷元14.4g，HPLC法测得纯度为98.2％。。
实施例1制备牛蒡苷元琥珀酸单酯
一定量的牛蒡苷元首先溶解于无水二氯甲烷25ml中，另取体积合适的圆底烧瓶，称取1.5倍摩尔牛蒡苷元的丁二酸酐，注入25ml的无水二氯甲烷，室温条件，把前述制备好的原料溶液于搅拌条件下滴入到丁二酸酐溶液中，搅拌3～7天，停止反应，加入适量的盐酸溶液，加乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用少量的水和饱和食盐水洗，乙酸乙酯层于无水硫酸钠中干燥2小时，减压浓缩得浸膏，硅胶柱层析，石油醚～乙酸乙酯～甲酸体系[75∶24∶1]为洗脱剂，浓缩干燥即得牛蒡苷元琥珀酸单酯，为白色或类白色固体。分子式为：C25H28O9；化学名：(8R，8R′)-3，3′，4′-三甲氧基-4-(3″-羧基)丙酰氧基-9-氧代-8-8′，9-O-9′-木脂素。化合物确认数据如下：
UV λmax(nm)：228，279
IR vmax KBr(cm-1)：3433，2923，2852，1764，1631，1515，1464，1384，1265，1137，1024
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ
6.94(d，J＝8.00Hz，1H)，6.76(d，J＝8.12Hz，1H)，6.74(d，J＝1.76Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.04，1.80Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.12，1.92Hz，1H)，6.49(d，J＝1.88Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.16，7.40Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.12，7.76Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.75(s，3H)，2.98(m，2H)，2.91(t，J＝6.76Hz，2H)，2.80(t，J＝6.80Hz，2H)，2.46～2.67(m，4H)
13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ
178.7，177.5，164.6，151.1，149.0，147.8，138.5，136.7，130.2，122.5，121.4，120.5，113.3，111.9，111.4，71.3，55.8，55.8，55.7，46.4，40.9，38.0，34.6，28.9，28.6
MS(ESI)m/z：471.2[M-1]
实施例2：牛蒡苷元琥珀酸单酯片剂的制备
称取牛蒡苷元琥珀酸单酯10g，混匀，过80目筛，加入微晶纤维素200g、淀粉90g作为稀释剂组成制剂配方，混匀，喷入75％乙醇为粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，混匀，压片，制成1000片，包衣，即得，每片牛蒡苷元琥珀酸单酯100mg。
实施例3：牛蒡苷元琥珀酸单酯注射液的制备
称取牛蒡苷元琥珀酸单酯5g，将注射用水至900ml，搅拌使溶解，滤过，取滤液，加注射用水至1000ml，经含量测定符合要求后，初滤，精滤至澄明度检查合格，灌封，灭菌，即得，5mg/ml。
实施例4：牛蒡苷元琥珀酸单酯胶囊剂的制备
称取牛蒡苷元琥珀酸单酯10g，混匀，过80目筛，加入预胶化淀粉190g，微晶纤维素50g，作为稀释剂组成制剂配方，混匀，喷入75％乙醇为粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得，每粒含牛蒡苷元琥珀酸单酯100mg。
试验例1溶解度测定
分别精密称取研成细粉牛蒡苷元5mg和牛蒡苷元琥珀酸单酯500mg(按实施例1制备)，置于25±2℃50ml蒸馏水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况。牛蒡子苷元仍有可见溶质颗粒，其水溶解度小于0.1mg/ml，属水几乎不溶物质；牛蒡苷元琥珀酸单酯则完全溶解。
另精密称取研成细粉牛蒡苷元琥珀酸单酯3000mg(按实施例1制备)，置于25℃±2℃30ml蒸馏水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，牛蒡苷元琥珀酸单酯完全溶解。因此牛蒡苷元琥珀酸单酯水溶解度大于100mg/ml，属水溶物质。
试验例2牛蒡子苷元琥珀酸单酯与牛蒡子苷元口服生物利用度比较
1.药液配制
称取牛蒡苷元琥珀酸单酯(按实施例1制备)适量，加去离子水溶解，配成浓度为含牛蒡苷元10mg/mL溶液，为样A；称取牛蒡苷元适量，加1％羧甲基纤维素钠溶液混悬，制成10mg/mL混悬液，为样B。
2.灌胃给药方案大鼠禁食16h，自由饮水，分别灌胃给药样A和样B，剂量分别为300mg/kg。分别于给药前5min和给药后15min、30min、45min、60min、90min、120min、180min、240min、300min、、360min、480min取血，分离血清。
3.样品处理
血浆样品的处理精密吸取血浆便样品0.2mL，精密加入冷藏的10％三氯乙酸40μL，涡旋3min，12000r/min离心10min，吸取上清液约120μL置于尖底进样瓶中，HPLC自动进样。
4样品的测定
4.1仪器
1100系列高效液相色谱仪(美国Agilent公司)；包括G1312A二元泵，G1313A自动进样器。
4.2血浆样品测定的色谱条件色谱柱：discover ODS柱(250mm×4mm，5μm)；流动相：甲醇∶水(60∶50)；流速1mL/min检测波长：280nm。
4.3结果
表1牛蒡苷元琥珀酸单酯与牛蒡苷元的生物利用度比较
| 参数 | 牛蒡苷元 | 牛蒡苷元琥珀酸单酯 |
| Tmax(min) | 40.89±3.34 | 32.58±4.15 |
| Cmax(μg/ml) | 43.78±8.52 | 102.62±10.32 |
| T1/2β(min) | 248.31±16.52 | 267.46±12.35 |
| AUC0-∞(μg.h/ml) | 20503.6±4120.2 | 26410.6±3256.2 |
上述结果显示：口服牛蒡苷元琥珀酸单酯血药浓度(Cmax)远高于口服牛蒡苷元血药浓度(Cmax)，表明牛蒡苷元琥珀酸单酯生物利用度显著提高。
试验例3对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1.材料
牛蒡苷元：按制备例1制备。
牛蒡苷元琥珀酸单酯：按实施例1制备。
阳性对照药：地塞米松磷酸钠注射液，规格，1ml:5mg，批号，05010301-1，天津药业焦作有限公司。
1.分组及方法
取昆明种小白鼠80只，随机分为8组。模型组、牛蒡苷元高剂量组(100mg/kg)、中剂量组(50mg/kg)、低剂量组(25mg/kg)、牛蒡苷元琥珀酸单酯高剂量组(100mg/kg)、中剂量组(50mg/kg)、低剂量组(25mg/kg)、地塞米松阳性对照组(ip，2mg/kg)。灌胃给药三天，末次给药后40min，将50μl二甲苯涂于小鼠右耳廓两面致炎，左耳作为对照，致炎后1h断颈处死动力，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm的打孔器分别在同一部位打下耳片，即时称重，计算各组肿胀度及抑制率。
肿胀度(mg)＝左耳耳片重(mg)-右耳耳片重(mg)
抑制率(％)＝(模型组平均耳片重-给药组平均耳片重)/模型组平均耳片重×100％
2.结果
表1牛蒡苷元及其琥珀酸单酸对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(x±s，n＝10)
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
由表1可见牛蒡苷元琥珀酸单酯、地塞米松均可显著抑制二甲苯引起的耳廓肿胀，而牛蒡苷元却无抑制作用。
试验例4对内毒素所致小鼠死亡的保护作用
1试验材料
1.1动物：
昆明种小鼠，体重(20±1.5)g，雌雄各半。购自中国科学院遗传与发育生物学研究所试验动物中心，自由饮水进食，实验前在实验环境中适应2-3d，实验室温度控制在(24±1)℃，相对湿度为40％-80％。
1.2药品与试剂
牛蒡苷元琥珀酸单酯：按实施例3制备。
其它受试药物与试剂同上。
2分组与给药
动物称重后随机分为空白对照组、模型对照组(iv LPS 40mg/kg)，牛蒡苷元琥珀酸单酯低剂量组(iv LPS 40mg/kg+牛蒡苷元琥珀酸单酯25mg/kg)，中剂量组(iv LPS 40mg/kg+牛蒡苷元琥珀酸单酯50mg/kg)，大剂量组(iv LPS 40mg/kg+牛蒡苷元琥珀酸单酯100mg/kg)，地塞米松对照组(iv LPS 40mg/kg+地塞米松5mg/kg)，每组20只。
注：iv代表静脉注射。
3试验方法
各组小鼠均尾静脉注射相等剂量的内毒素(空白对照组iv等体积生理盐水)，并在10min后iv不同药物(空白对照组给予空白)进行治疗给药。给LPS后连续72小时观察不同时间点小鼠死亡情况，以iv LPS后至小鼠死亡的时间为小鼠的生存时间，在72小时内未死亡者，按72h计算，计算各不同给药组小鼠生存率。
4数据处理应用SPSS统计软件进行χ2检验。
实验结果表明，牛蒡苷元琥珀酸单酯对内毒素致小鼠休克性死亡有明显的保护作用，能提高内毒素性小鼠的生存率，延长平均生存时间并呈剂量依赖性(表3)。
表3对内毒素所致小鼠死亡的保护作用
注：与LPS组比，*P＜0.05。
Claims (8)
1、一种牛蒡苷元前体药物，其结构通式为：
式中R为牛蒡苷元分子中羟基的酸性增溶侧链。可以是通过烷基化反应或酰化反应导入的酸性基团或侧链，如磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、半琥珀酸酯、半戊二酸酯、半酒石酸酯、半邻苯二甲酸酯、间苯磺酸酯等。
2、根据权利要求1所述的牛蒡苷元前体药物，其特征在于所述R为琥珀酸酯，结构式为：
3、权利要求2所述牛蒡苷元前体药物的制备方法，其特征在于：将牛蒡苷元首先溶解于无水二氯甲烷中，另称取丁二酸酐，注入无水二氯甲烷，把前述制备好的原料溶液滴入到丁二酸酐溶液中，搅拌，停止反应，加入适量的盐酸溶液，加乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用少量的水和饱和食盐水洗，乙酸乙酯层于无水硫酸钠中干燥，减压浓缩得浸膏，硅胶柱层析，洗脱，浓缩干燥即得。
4、权利要求1所述的牛蒡苷元前体药物在制备抗炎药物中的用途。
5、权利要求2所述的牛蒡苷元前体药物在制备抗炎药物中的用途。
6、根据权利要求4或5所述的用途为在制备治疗炎症相关性疾病药物方面的用途。
7、根据权利要求6所述的用途为在制备预防或治疗内毒素血症方面的用途。
8、根据权利要求6所述的用途为在制备预防或治疗各种感染性炎症及非感染性炎症方面的用途。
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