CN101282966A - 用于治疗糖尿病的杂芳基氨基甲酰基苯衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物及其盐是葡萄糖激酶(GLK)的激活剂,其中R1、R2、R3和HET-1如在说明书中描述,并因此用于例如2型糖尿病的治疗。也描述了制备式(I)化合物的方法。
Description
本发明涉及一组苯甲酰基氨基杂环基化合物,所述化合物用于治疗或预防通过葡萄糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或病症,导致使胰岛素分泌的葡萄糖阈值下降。此外,所述化合物预期通过增加肝脏的葡萄糖摄取而降低血液葡萄糖水平。这样的化合物可在2型糖尿病和肥胖的治疗中具有功效。本发明也涉及包含所述化合物的药用组合物和使用所述化合物治疗由GLK介导的疾病的方法。
在胰腺的β-细胞和肝实质细胞中,主要的质膜葡萄糖转运因子是GLUT2。在生理性葡萄糖浓度下,GLUT2通过膜以此速率转运葡萄糖对于在这些细胞中葡萄糖的总摄取率不是限速因素。葡萄糖摄取率受由葡萄糖激酶(GLK)催化的葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的限制[1]。GLK对于葡萄糖具有高的(6-10mM)Km值且并不受生理浓度的G-6-P抑制[1]。在一些组织和细胞类型,最显著的是胰腺β-细胞和肝脏细胞(肝细胞)中GLK表达受限[1]。在这些细胞中,GLK活性是葡萄糖利用的限速因素,并且因此调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程在维持全身葡萄糖动态平衡是重要的,并且上述两个过程在糖尿病中均功能紊乱[2]。
在糖尿病的一个亚型,青年起病的成人2型糖尿病(MODY-2)中,糖尿病由GLK丧失功能突变引起[3,4]。MODY-2患者中的高血糖症是在胰腺和肝脏中的葡萄糖利用都缺乏的结果[5]。在MODY-2患者的胰腺中葡萄糖利用的缺乏使得葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值提高。相反,罕见激活的GLK突变降低此阈值,导致家族性高胰岛素血症[6,6a,7]。除在MODY-2糖尿病患者中观察到GLK活性降低之外,2型糖尿病患者中的肝葡萄糖激酶活性也减少[8]。重要的是,GLK的全面的或肝选择性过表达预防或逆转糖尿病显型在该疾病的饮食型和遗传型两者中的发展[9-12]。另外,采用果糖对2型糖尿病的急性治疗,通过刺激肝的葡萄糖利用改善葡萄糖耐受[13]。相信该作用是通过由如下描述的机制的果糖导致的肝细胞胞质中的GLK活性增加所介导的[13]。
通过与GLK调节蛋白(GLKRP)的关联抑制肝GLK活性。通过将果糖-6-磷酸(F6P)结合至GLKRP使GLK/GLKRP复合物稳定,而通过以果糖-1-磷酸(F1P)置换该糖-磷酸盐使其不稳定。F1P是由果糖激酶介导的餐饮果糖磷酸化产生的。因此,以营养学上所决定的方式调节GLK/GLKRP复合物完整性和肝GLK活性,因为F6P是主要的于吸收后的状态,而F1P主要是餐后状态。与肝细胞相反,胰腺β-细胞在缺乏GLKRP时表达GLK。因此,β-细胞GLK活性由其底物,葡萄糖的可用性而进行广泛地调节。小分子可或者直接或者通过GLK/GLKRP复合物失稳定激活GLK。前一类化合物预期刺激肝脏和胰腺两者中的葡萄糖利用,而后者预期选择性地作用于肝脏。然而,不论何种性质的化合物均期望对治疗2型糖尿病有利,因为该疾病均是以在上述两个组织中的葡萄糖利用缺乏为特征的。
GLK、GLKRP和KATP通道是在下丘脑的神经元中表达的,下丘脑是大脑中调节能量平衡和控制食物摄取的重要区域[14-18]。已经显示,这些神经元表达出增进食欲的和厌食的神经肽[15,19,20]并且假设为下丘脑中的感应葡萄糖的神经元,它们受周围葡萄糖浓度变化而或者抑制或者兴奋[17,19,21,22]。这些神经元感应葡萄糖水平变化的能力在多种遗传性和实验诱导的肥胖模型中是缺乏的[23-28]。在瘦的大鼠中,脑室内(icv)输注葡萄糖类似物,一种葡萄糖激酶的竞争性抑制剂,刺激食物摄取[29,30]。相反,icv输注葡萄糖抑制摄食[31]。因此,GLK的小分子激活剂通过对GLK的中枢作用可增加食物摄取并增加体重。因此,除糖尿病之外,GLK激活剂还在治疗包括肥胖在内的饮食障碍上可具有治疗作用。该下丘脑作用将与作用于肝脏和/或胰腺以使葡萄糖动态平衡正常化的相同化合物产生增加或协同作用,用于治疗2型糖尿病。因此,可将GLK/GLKRP系统描述为潜在的“肥糖病(Diabesity)”靶标(对糖尿病和肥胖两者均有益)。
GLK还在特殊的肠道内分泌细胞中表达,在那里所述细胞被认为分别控制从肠K-细胞和L-细胞葡萄糖感应性分泌肠促胰岛素肽GIP(葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1(胰高血糖素样肽-1)(32,33,34)。因此,GLK的小分子激活剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和生存以及对作为刺激GIP和GLP-1从这些肠道内分泌细胞分泌的结果的体重可具有额外的有益作用。
在WO 00/58293和WO 01/44216(Roche)中,描述了作为葡萄糖激酶激活剂的一系列苄基氨基甲酰基化合物。这样的化合物激活GLK的机制,通过在GLK活性与产生NADH(经视觉检测的,参见下文中描述的体外试验细节)相关联的分析中检测此类化合物的直接作用进行评估。本发明化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互作用而激活GLK。
在WO 03/095438(取代的苯基乙酰胺,Roche)、WO 03/055482(甲酰胺和磺酰胺衍生物,Novo Nordisk)、WO 2004/002481(芳基羰基衍生物,Novo Nordisk)和在WO 03/080585(氨基-取代的苯甲酰基氨基杂环,Banyu)中描述了其它的GLK激活剂。
我们的国际专利申请号:WO 03/000267描述一组为葡萄糖激酶(GLK)激活剂的苯甲酰基氨基吡啶基羧酸。
我们的国际专利申请号:WO 03/015774描述式(A)化合物:
其中R3是取代的杂环而不是羧酸取代的吡啶基。
国际专利申请号WO 2004/076420(Banyu)描述通常为在WO03/015774中描述的化合物的亚组的化合物,其中例如R1是(取代的)烷基醚和R2是(取代的)苯氧基。
我们惊奇地发现,一小组化合物,一般为在WO 03/015774中描述的化合物的经选择的亚组化合物,通常对于GLK酶具有较高的效价强度,并且具有更有利的物理特性,包括,例如,较高的水溶性、较高的渗透性和/或较低的血浆蛋白结合。从而,具有这些特性的平衡的此类化合物将预期表现出较高的血浆游离药物水平,并且经口服由例如,如口服葡萄糖耐量试验(OGTTs)有效性确定的剂量后在体内表现出较高的效能。因此,该组化合物将预期以更低的剂量提供更高的口服效应并因此特别适合用于治疗或预防通过GLK介导的疾病或病症。再者,本发明化合物可具有有利的代谢特性和/或很好的毒性特征。与本领域已知的其它GLK激活剂以及如在WO 03/015774中描述的那些化合物比较,本发明化合物还可具有较高的效价和/或有利的物理特性(如上所描述的)和/或有利的毒理特性和/或有利的代谢特性。
这样,依据本发明第一部分,提供式(I)化合物或其盐:
其中:
R1选自环戊基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基和2-甲氧基丁-1-基;
HET-1是5-或6-元、C-连结的杂芳基环,该环在2-位上含氮原子并任选含1个或2个另外的独立选自O、N和S的环杂原子;该环在任何氮原子(只要其不因此被季铵化)上被选自R7的取代基任选取代和/或在1个或2个可利用的碳原子上被独立选自R6的取代基任选取代;
R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5;
R3是卤代;
R4和R5与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和的或部分不饱和的杂环基环,所述环任选含1个或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接的N原子之外),其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环中的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团;所述环在可利用的碳原子上被1个或2个独立选自R8的取代基任选取代和/或在可利用的氮原子上被选自R9的取代基任选取代;或
R4和R5与它们连接的氮原子一起形成6-10元双环饱和的或部分不饱和的杂环基环,所述环任选含1个另外的氮原子(除连接的N原子之外),其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换;所述环在可利用的碳上被1个选自羟基、甲基和卤代的取代基或在可用到的氮原子上被甲基任选取代;
R6独立选自(1-4C)烷基、卤代、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基;
R7独立选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基;
R8选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基;
R9选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基;
n是0或1;
p在每次出现时独立地为0、1或2。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中
R1选自丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基和2-甲氧基丁-1-基。
应该认识到的是,此处杂环基HET-1的定义包含在氮上可被取代的杂芳基环,这样的取代可不导致四价荷电的氮原子、去除环的芳香性或不稳定的结构。应该认识到的是,HET-1的定义并不意欲包括任何O-O、O-S或S-S键。应该认识到的是,HET-1的定义并不意欲包括不稳定结构。
应该理解的是,HET-1中的任何单个碳原子仅可被基团R6取代以维持环的芳香性。HET-1环中的至多2个不同的碳原子被各自可相同或不同的R6基团取代,只要由此所形成的结构是稳定的和芳香的。
应该理解的是,R8可存在于由NR4R5形成的杂环中的任何或全部可利用的碳原子上;每个碳原子可被可相同或不同的1个或2个R8基团取代,只要由此所形成的结构是稳定的(如此,例如,不意欲包括偕-二羟基取代)。
应该理解的是,式(I)化合物含多于1个可相同或不同的基团R5。
应该理解的是,式(I)化合物含多于1个可相同或不同的基团R3。
类似的约定应用于如上文中定义的式(I)化合物上的所有其它基团和取代基。
式(I)化合物可形成盐,此在本发明的范围之内。药学上可接受的盐是优选的,尽管其它的盐可用于,例如,分离或纯化化合物。
在另一方面,本发明涉及如在上文定义的式(I)化合物或涉及其药学上可接受的盐。
在另一方面,本发明涉及如在上文定义的式(I)化合物或涉及其前药。式(I)化合物适宜的前药的实例是式(I)化合物的体内可水解的酯。因此,在另一方面,本发明涉及如在上文定义的式(I)化合物或涉及其体内可水解的酯。
在本说明书中,一般术语“烷基”包括直链和支链烷基。然而,提及单独的烷基,诸如“丙基”时,则仅具体指其直链形式,而在提及单独的支链烷基,诸如t-丁基时,则仅具体指其支链形式。例如,“(1-4C)烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和t-丁基。类似的惯例应用于其它的上位术语中。
为避免疑义,提及在2-位上含氮的基团HET-1时,意欲指相对于该基团连接的酰胺氮原子的2-位。例如,HET-1包含但不限于下列结构:
如上文中定义的、5-或6-元的、C-连结的杂芳基环的HET-1的适宜的实例,包括噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基。
如上文中定义的、由R4和R5与它们连结的氮一起形成的、4-7元环的适宜的实例,包括吗啉代、硫吗啉代(及其其中的硫被氧化为SO或S(O)2基团的形式)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、高哌嗪基、高-吗啉代、高-硫吗啉代(及其其中的硫被氧化为SO或S(O)2基团的形式)和高-哌啶基。
如上文中定义的、由R4和R5与它们连结的氮一起形成的、6-10元双环杂环的适宜的实例,为双环饱和的或部分不饱和的杂环基环,诸如由以下显示的结构举例说明的那些杂环基环(其中虚线指示连接至分子的其余部分的点,和其中R代表上文中定义的、在碳或氮上任选的取代基):
特别地,这样的环系统是[2,2,1]系统,诸如
在另一个实施方案中,这样的环系统是[2.1.1]系统,诸如
(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔-丁基;(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基;卤代的实例包括氟代、氯代、溴代和碘代;羟基(1-4C)烷基的实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基和4-羟基丁基;(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔-丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和甲氧基丁基;(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基,异丙氧基、丁氧基和叔-丁氧基;(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基(此处p是0、1或2)的实例包括甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基乙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丁基、甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、乙基磺酰基乙基、甲基磺酰基丙基、甲基磺酰基丁基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、甲硫基丙基和甲硫基丁基;(1-4C)烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基和叔-丁基磺酰基;-S(O)p(1-4C)烷基的实例包括(1-4C)烷基磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、叔-丁基亚磺酰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和叔-丁硫基;氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基和4-氨基丁基;(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括(N-甲基)氨基甲基、(N-乙基)氨基甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-甲基)氨基丙基和4-((N-甲基)氨基)丁基;二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N,N-二乙基)氨基乙基、(N,N-二甲基)氨基丙基和(N,N-二甲基)氨基丁基;-C(O)(1-4C)烷基和(1-4C)烷基羰基的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔-丁基羰基;(1-4C)烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基和叔-丁基氨基;二(1-4C)烷基氨基的实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基和二丁基氨基;(1-4C)烷基氨基羰基的实例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基和叔-丁基氨基羰基;二(1-4C)烷基氨基羰基的实例包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、N-异丙基-N-甲基氨基羰基和二丁基氨基羰基。
应该理解的是,就以上定义的某些式(I)化合物而言,其可以由于一个或更多个不对称的碳原子而形成的光学活性或外消旋形式存在,本发明包括以此定义的任何这样的光学活性或外消旋形式,它们具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用的特性。可通过本领域熟悉的标准的有机化学技术,例如通过从光学活性的起始原料合成或通过使外消旋形式拆分,合成所述光学活性形式。还应该理解的是,某些化合物可以互变异构形式存在,并且本发明也涉及激活GLK的本发明化合物的任何的和所有的互变异构形式。
还应该理解的是,某些式(1)化合物及其盐可以溶剂化物以及非溶剂化物的形式,诸如水合物的形式存在。应该理解,本发明包含所有这样的激活GLK的溶剂化物的形式。
在本发明一个实施方案中,提供式(I)化合物,在备选的实施方案中,提供式(I)化合物的药学上可接受的盐,在其它备选的实施方案中,提供式(I)化合物的体内可水解的酯,而在另外的备选的实施方案中,提供式(I)化合物的体内可水解的酯的药学上可接受的盐。
各可变基团的优选的值如下。当与上文中或下文中定义的任何值、定义、权利要求、部分或实施方案相适应时,可使用这样的值。特别是,每一个值可用作基于式(I)的最广泛的定义的单个限定。再有,可将下列值的每个值与一个或更多个下列其它的值联合使用以限制式(I)的最广泛的定义。
(1)R1是亚-式X:
其中Rx选自乙基、三氟甲基、乙炔基和羟基乙基
(2)R1选自1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基和2-羟基丁-1-基
(3)R1是1,1,1-三氟丙-2-基
(4)R1是四氢呋喃基或四氢吡喃基
(5)R1是(S)构型的四氢呋喃基,即是:
(6)R1是(R)构型的四氢呋喃基,即是:
(7)R1是4-四氢吡喃基:
(8)R1是2-羟基-丁-3-基,并且构型优选是这样的,即R1-O-是:
(9)R1选自2-羟基丁-1-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基-丁-3-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基和丁-2-基
(10)R1选自2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基和2-甲氧基丁-1-基;
(11)R1选自2-羟基丁-1-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基-丁-3-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、环戊基和丁-2-基
(12)R1是2-羟基丁-1-基
(13)R1是1,3-二氟丙-2-基
(14)HET-1是5-元杂芳基环
(15)HET-1是6-元杂芳基环
(16)HET-1由1或2个选自R6的取代基取代
(17)HET-1由1个选自R6的取代基取代
(18)HET-1由1个选自R7的取代基取代
(19)HET-1是未取代的
(20)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基
(21)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基
(22)HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基
(23)HET-1选自噻唑基、吡唑基和噁唑基
(24)HET-1选自噻二唑基和噁二唑基
(25)HET-1选自1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基
(26)HET-1选自1,2,4-噁二唑基和1,2,4-噁二唑基
(27)HET-1是吡唑基,特别是N-甲基吡唑基
(28)HET-1是在可利用的碳或氮原子上,特别是在碳原子上由甲基任选取代的吡唑基
(29)HET-1是吡嗪基
(30)HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基;
(31)R6选自(1-4C)烷基、卤代、羟基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基
(32)R6选自甲基、乙基、溴代、氯代、氟代、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基
(33)R6选自(1-4C)烷基、卤代、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基
(34)R6选自甲基、乙基、溴代、氯代、氟代、羟基甲基和甲氧基甲基
(35)R6选自甲基、乙基、氯代和氟代
(36)R6是甲基
(37)R6选自甲基、乙基、溴代、氯代、氟代、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基和甲氧基甲基
(38)R6选自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基和甲氧基甲基
(39)R6选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基
(40)当存在2个取代基R6时,则两个取代基选自甲基、乙基、溴代、氯代和氟代;优选两个取代基均是甲基
(41)R6选自(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基
(42)R7选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基
(43)R7选自甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基
(44)R7选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基
(45)R7选自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基
(46)R7选自甲基、乙基、羟基甲基和甲氧基甲基
(47)R7选自甲基和乙基
(48)R7是甲基
(49)R7选自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基和甲氧基甲基
(50)R7选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基
(51)R3是氯代或氟代
(52)R3是氯代
(53)R3是氟代
(54)R2是-C(O)NR4R5
(55)R2是-SO2NR4R5
(56)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成4元环
(57)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成5元环
(58)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成6元环
(59)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成7元环
(60)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成完全饱和的环
(61)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基的环
(62)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉代和氮杂环丁烷基的环
(63)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环
(64)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成未取代的环
(65)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成或者由取代基R8或者由取代基R9单取代的环
(66)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成6-10元饱和的或部分不饱和的双环
(67)R8选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基
(68)R8选自羟基、甲氧基和甲基
(69)R9选自(1-4C)烷基和-C(O)(1-4C)烷基
(70)R2是氮杂环丁烷基羰基
(71)n=0
(72)n=1
依据本发明的另一方面,提供以下优选的各组本发明化合物:
在本发明的一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基和2-甲氧基丁-1-基;
HET-1是5-或6-元、C-连结的杂芳基环,该环在2-位上含氮原子并任选含1个或2个另外的独立选自O、N和S的环杂原子;该环在任何氮原子(只要其不因此被季铵化)上被选自R7的取代基任选取代和/或在1个或2个可利用的碳原子上被独立选自R6的取代基任选取代;
R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5;
R3是卤代;
R4和R5与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和的或部分不饱和的杂环基环,所述环任选含1个或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接的N原子之外),其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环中的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团;所述环在可利用的碳原子上被1个或2个独立选自R8的取代基任选取代和/或在可利用的氮原子上被选自R9的取代基任选取代;
R6独立选自(1-4C)烷基、卤代、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基;
R7独立选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基;
R8选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基;
R9选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基;
n是0或1;
p在每次出现时独立地为0、1或2;
或其盐。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自环戊基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和2-羟基丁-1-基;
HET-1是如上文定义的任选取代的5-或6-元杂芳基环;
R2是-CONR4R5;
n是0;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和2-羟基丁-1-基;
HET-1是如上文定义的任选取代的5-或6-元杂芳基环;
R2是-CONR4R5;
n是0;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自环戊基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和2-羟基丁-1-基;
HET-1是选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基,其中HET-1在碳或氮上由甲基或乙基任选取代;
n是0或1;
R3是氟代或氯代;
R2是-CONR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和2-羟基丁-1-基;
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基,其中HET-1在碳或氮上由甲基或乙基任选取代;
n是0或1;
R3是氟代或氯代;
R2是-CONR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自环戊基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和2-羟基丁-1-基;
HET-1是如上文定义的任选取代的5-或6-元杂芳基环;
R2是-SO2NR4R5;
n是0;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和2-羟基丁-1-基;
HET-1是如上文定义的任选取代的5-或6-元杂芳基环;
R2是-SO2NR4R5;
n是0;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自环戊基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和2-羟基丁-1-基;
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基,其中HET-1在碳或氮上由甲基或乙基任选取代;
n是0或1;
R3是氟代或氯代;
R2是-SO2NR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和2-羟基丁-1-基;
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基,其中HET-1在碳或氮上由甲基或乙基任选取代;
n是0或1;
R3是氟代或氯代;
R2是-SO2NR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自2-羟基丁-1-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基-丁-3-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基和丁-2-基;
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基,其中HET-1在碳或氮上由甲基或乙基任选取代;
n是0或1;
R3是氟代或氯代;
R2是-CONR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自2-羟基丁-1-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基-丁-3-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基和丁-2-基;
HET-1是选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基,其中HET-1在碳或氮上由甲基或乙基任选取代;
n是0或1;
R3是氟代或氯代;
R2是-CONR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自环戊基、2-羟基丁-1-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基-丁-3-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基和丁-2-基;
HET-1是N-甲基吡唑基;
n是0或1;
R3是氯代;
R2是-CONR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自2-羟基丁-1-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基-丁-3-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基和丁-2-基;
HET-1是N-甲基吡唑基;
n是0或1;
R3是氯代;
R2是-CONR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自环戊基、2-羟基丁-1-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基-丁-3-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基和丁-2-基;
HET-1是在碳或氮上任选被甲基取代的吡唑基;
n是0或1;
R3是氟代或氯代;
R2是-CONR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
在本发明的另一个方面,提供如上文中定义的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自环戊基、2-羟基丁-1-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基-丁-3-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基和丁-2-基;
HET-1是吡唑基或5-甲基吡唑-3-基;
n是0或1;
R3是氟代或氯代,尤其是氯代;
R2是-CONR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
本发明另外优选的化合物是各个实施例,其中的每一个提供本发明独立的另外的方面。在再一方面,本发明也包含任何2个或更多个实施例的化合物。
本发明的具体化合物包括以下化合物的任何一个或多个:
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(2R)-2-羟基丁基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基丙-2-炔-1-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;和
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;和/或
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;和/或
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺;
或其药学上可接受的盐。
可以前药的形式给予本发明化合物。前药是能够在提内降解产生本发明化合物的生物前体或药学上可接受的化合物(诸如本发明化合物的酯或酰胺,特别是体内可水解的酯)。各*种形式的前药为本领域已知。例如这样的前药衍生物,见:
a)前药的设计(Design of Progrugs),由H.Bundgaard,(Elsevier,1985)编著,和酶学的方法,Vol.42,p.309-396,K.Widder,等(AcademicPress,1985)编著;
b)药物设计与开发教科书(A Textbook of Drug Design andDevelopment),由Krogsgaard-Larsen编著;
c)H.Bundgaard,第5章“前药的设计和应用(Design andApplication of Progrugs)”,由H.Bundgaard编著p.113-191(1991);
d)H.Bundgaard,当代药物传递综述(Advanced Drug DeliveryReviews),8,1-38(1992);
e)H.Bundgaard,等,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);和
f)N.Kakeya,等,Chem Pharm Bull,32,692(1984)。
以上引用的文献的内容通过参考结合于本文。
前药的实例如下。含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯,例如,在人或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。羧基的适宜的药学上可接受的酯包括C1-C6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C1-C6链烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C3-C8环烷氧基羰基氧基C1-C6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯;1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)甲基酯例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯;和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯。
含羟基的本发明化合物的在体内可水解的酯,包括无机酯,诸如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)和α-酰氧基烷基醚以及作为酯的体内水解的结果分解生成一个或多个母体羟基的相关的化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰基氧基-甲氧基。经挑选的与羟基形成体内可水解的酯的基团,包括链烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(生成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
本发明化合物的适宜的药学上可接受的盐是,例如,具充分碱性的本发明化合物的酸加成盐,例如,与例如,无机酸或有机酸,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或顺丁烯二酸形成的酸加成盐。此外,具有充分酸性的本发明的苯并噁嗪酮衍生物的适宜的药学上可接受的盐是碱金属盐,例如钠盐或钾盐、碱土金属盐,例如钙盐或镁盐、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐,例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
本发明的另一特征是包含与药学上可接受的稀释剂或载体一起的、如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
依据本发明的另一方面,提供用作药物的、如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
依据本发明的另一方面,提供用作治疗通过GLK介导的疾病(尤其是2型糖尿病)的药物的、如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
还依据本发明,提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗通过GLK介导的疾病(尤其是2型糖尿病)的药物中的应用。
适宜将该化合物配制成此种用途的药用组合物。
依据本发明的另一方面,提供通过给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,治疗GLK介导的疾病,特别是糖尿病的方法。
可由本发明化合物或组合物治疗的具体的疾病包括:不伴有严重低血糖症风险的2型糖尿病中的血液葡萄糖降低(以及治疗1型糖尿病的可能性)、血脂异常症、肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征X、葡萄糖耐量受损。
如上讨论,因此可将GLK/GLKRP系统描述为潜在的“肥糖病”靶标(对糖尿病和肥胖两者均有益)。因此,依据本发明的另一方面,提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于联合治疗或预防,特别是治疗糖尿病和肥胖的药物中的应用。
据本发明的另一部分,提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肥胖的药物中的应用。
依据本发明的另一方面,提供通过给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,联合治疗肥胖和糖尿病的方法。
依据本发明的另一方面,提供用作治疗或预防,特别是治疗肥胖的药物的、如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
依据本发明的另一方面,提供通过给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗肥胖的方法。
由于有利的物理和/或药代动力学特性,和/或很好的毒性特征,本发明化合物可特别适宜于用作医药品。
本发明组合物可以是适宜于口服应用的形式(例如,像片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、适宜于局部应用的形式(例如,像乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液剂或混悬剂)、适宜于吸入给药的形式(例如,像细微粉碎的粉末剂或液体气雾剂)、适宜于吹入给药的形式(例如,像细微粉碎的粉末剂)或适宜于胃肠外给药的形式(例如,像用于静脉、皮下、肌肉或肌肉给药的灭菌水性或油性溶液剂,或像直肠给药的栓剂)。适宜于口服的剂型是优选的。
使用本领域熟悉的常规药用赋形剂、通过本领域熟悉的常规方法可获得本发明组合物。因此,意欲口服应用的组合物可含,例如,一种或更多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的适宜的药学上可接受的赋形剂包括,例如,惰性稀释剂,诸如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙,制粒剂和崩解剂,诸如玉米淀粉或褐藻酸;粘合剂,诸如淀粉;滑润剂,诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉;防腐剂,诸如对-羟基苯甲酸的乙基或丙基酯,和抗-氧化剂,诸如抗坏血酸。可对片剂制剂不包衣或包衣,在任一情况下,使用本领域熟悉的常规包衣剂和方法,或者改变其崩解性以及后来的活性成分在胃肠道的吸收,或者提高其稳定性和/或改善其外观。
口服应用的组合物可以是硬明胶胶囊剂的形式,其中的活性成分与惰性固体稀释剂,例如,碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合,或作为软明胶胶囊剂,其中的活性成分与水或油,诸如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂通常含有与以下一种或多种辅剂一起的细微粉碎的粉末形式的活性成分:助悬剂,诸如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶;分散剂或润湿剂,诸如卵磷脂,或烯化氧和脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯),或环氧乙烷和长链脂族醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy),或环氧乙烷和由脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯,或环氧乙烷和长链脂醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇,或环氧乙烷和由脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯,或环氧乙烷和由脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇酐的缩合产物例如聚乙烯山梨坦单油酸酯。水混悬液还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯、抗氧剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
可通过使活性悬浮于植物油(例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡),配制油混悬液。油悬浮液也可含有增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如上述那些和矫味剂,提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧剂例如抗坏血酸,保存这些组合物。
适宜通过加入水制备水混悬液的可分散粉末和颗粒通常含有活性成分,以及与之一起的分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。可通过上述那些举例说明的适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂。也可加入其它赋型剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或落花生油,或矿物油例如液体石蜡或这些物质的任何混合物。适宜的乳化剂可以为例如天然存在的胶质例如阿拉伯胶或黄蓍胶;天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如山梨坦单油酸酯)和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
也可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖配制糖浆和酏剂,此类剂型也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药用组合物也可以为无菌注射水或油混悬液形式,可按已知方法,用上述一种或多种适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该剂型。无菌注射制剂也可以为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液,例如溶于1,3-丁二醇的溶液。
通过吸入给药的组合物可以为常规加压的气雾剂形式,设置为通过含固体微粉或液滴的气雾剂形式给予活性成分。可使用常规气雾剂抛射剂例如挥发性氟化烃或烃,可便利地设置给予计量定量的活性成分的气雾剂装置。
有关制剂的进一步信息,读者可参阅Comprehensive MedicinalChemistry(综合医药化学)第5卷第25.2章(Corwin Hansch;Chairmanof Editorial Board),Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋型剂结合产生单一剂型的活性成分的量必须根据所治疗的宿主和具体给药途径而变化。例如,计划通过口服给予人的制剂通常含有与适宜和便利量的赋型剂混合的例如0.5mg-2g活性剂,赋型剂可占总组合物的约5-约98%重量。剂量单位形式通常含有约1mg-约500mg活性成分。有关给药途径和和剂量方案的信息,读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry(综合医药化学)第5卷第25.3章(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),Pergamon Press1990。
为治疗或预防目的式(I)化合物的剂量大小将自然地依据病征的性质和严重程度、动物或病人性别和年龄以及给药途径的不同,依据熟悉的医学原则而变化。
在使用式(I)化合物于治疗或预防目的时,将通常这样给药,即可接受的每天剂量范围是例如,每kg体重0.5mg-75mg,如果需要以多个分剂量给予。一般地,在采用胃肠外途径时,将给予较低剂量。因此,例如,对于静脉给药,将一般采用例如,每kg体重0.5mg-30mg的剂量范围。类似地,对于吸入给药,将采用例如,每kg体重0.5mg-25mg的剂量范围。然而,口服给药是优选的。
本文描述的升高GLK活性可以用作单独的疗法或与用于治疗适应症的一种或更多种其它物质和/或治疗剂一起的联合疗法。可通过同时、序贯或分开给予各治疗成分实现这样的联合治疗。同时治疗可以是以单一的片剂或以分开的片剂进行。例如在糖尿病的治疗中,化学疗法可包括以下主要种类的治疗:
1)胰岛素和胰岛素类似物;
2)胰岛素促分泌素,包括磺脲类(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈);
3)改善肠促胰岛素作用的药物(例如二肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂);
4)胰岛素增敏剂,包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)和具有组合的PPARα和γ活性的药物;
5)调节肝葡萄糖平衡的药物(例如二甲双胍、果糖1,6二磷酸酶抑制剂、肝糖原磷酸化酶抑制剂、肝糖原合酶激酶抑制剂);
6)设计减少葡萄糖从肠道吸收的药物(例如阿卡波糖);
7)防止葡萄糖由肾再吸收的药物(SGLT抑制剂);
8)设计治疗延长的高血糖症的并发症的药物(例如醛醣还原酶抑制剂);
9)抗-肥胖剂(例如西布曲明和奥利司他);
10)抗-血脂异常药物,诸如,HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类(statins));PPARα激动剂(贝特类(fibrates),如吉非贝齐);胆酸螯合剂(考来烯胺(cholestyramine));胆固醇吸收抑制剂(植物甾烷醇类、合成的抑制剂);胆酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸和类似物(烟酸和缓释制剂);
11)抗高血压剂,诸如,β阻断剂(如阿替洛尔、普萘洛尔(inderal));ACE抑制剂(如赖诺普利(lisinopril));钙拮抗剂(如硝苯地平);血管紧缩素受体拮抗剂(如坎地沙坦(candesartan))、α拮抗剂和利尿剂(如呋塞米、苄噻嗪);
12)止血调节剂,诸如,抗血栓形成剂、纤维蛋白溶解激活剂和抗血小板剂;凝血酶拮抗剂;因子Xa抑制剂;因子VIIa抑制剂);抗血小板剂(如阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel));抗凝血剂(肝素和低分子量类似物,水蛭素)和华法林;
13)拮抗胰高血糖素作用的药物;和
14)抗-炎药,诸如非-甾体抗炎药(如阿司匹林)和甾体抗炎药(如可的松)。
依据本发明的另一方面,提供作为在以下所列的实施例中产生的终产物的单个化合物及其盐。
通过任何已知的可用于制备这样的化合物或结构上相关的化合物的方法,可制备本发明化合物或其盐。可采用常规的方法对官能团进行保护和去保护。就保护基团诸如氨基和羧酸保护基团(以及形成和最终去保护的方法)而言,其实例参见,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基团”,第二版,John Wiley & Sons,New York,1991。
提供作为本发明又一特征的合成式(I)化合物的方法。因此,依据本发明的再一方面,其提供制备式(I)化合物的方法,所述方法包括方法a)至d)(除非另有规定,其中的变量如在上文中对式(I)化合物中的变量的定义):
(a)使式(III)酸或其活性衍生物与式(IV)化合物反应,其中R1如上文中定义或为其保护的形式;
或
(b)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应,
其中X1是离去基团和X2是羟基,或X1是羟基和X2是离去基团,并且其中R1如在上文中定义或为其保护的形式;
方法(b)也可采用中间体式(VII)酯,其中P1是如在下文中描述的保护基团,随后经酯水解以及通过在别处描述的和本领域技术人员熟悉的方法形成酰胺完成;
或
(c)使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应
其中X3是离去基团或有机金属试剂和X4是羟基,或X3是羟基和X4是离去基团或有机金属试剂,并且其中R1如在上文中定义或其受保护的形式;
方法(c)也可采用中间体式(X)酯,随后经酯水解以及通过在别处描述的和本领域技术人员熟悉的方法形成酰胺完成;
(d)使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应,
其中X5是离去基团;和其中R1如在上文中定义或为其保护的形式;
或
e)使式(XIII)化合物
其中R2a是R2的前体,诸如羧酸、酯或酐(适于R2=-CONR4R5)或磺酸等价物(适于R2是-SO2NR4R5);与式-NR4R5胺反应;
并且此后,如果需要:
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物;
ii)除去任何保护基团;和/或
iii)形成其盐。
方法b)至d)的适宜的离去基团X1至X5是本领域已知的、用于这些类型反应的任何离去基团,例如卤代、烷氧基、三氟甲烷磺酰基氧、甲烷磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基;或可在原位转化为离去基团(诸如氧基三苯基鏻基团)的基团(诸如羟基)。
含保护羟基的R1的适宜值是本领域已知的、任何适宜的保护的羟基,例如单醚类,诸如甲基醚、叔-丁基醚,或甲硅烷基醚类,诸如-OSi[(1-4C)烷基]3(其中每一(1-4C)烷基独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基)。这样的三烷基甲硅烷基的实例是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基。另外适宜的甲硅烷基醚是那些含苯基和取代的苯基的,诸如-Si(PhMe2)和-Si(TolMe2)(其中Tol=甲基苯)。羟基保护基团的其它适宜的值在下文中给出。
式(III)至(XII)化合物是商业上可获得的或为本领域已知的,或可用本领域已知的方法,例如在附随的实施例中显示的或如以下描述的方法制备。有关制备这样的化合物的更多的信息,我们参考我们的PCT公布号WO 03/000267、WO 03/015774和WO 03/000262以及本文的参考文献。通常应该理解的是,任选在适宜的碱的存在下,通过亲核取代或金属催化方法,可形成任何芳基-O或烷基-O键。
用诸如在方法a)至d)中所示的方法或通过以上提到的用于式(III)至(XII)化合物的方法,可制备式(XIII)化合物。
通过使适宜的前体与式(V)化合物或其衍生物反应,可制备式(III)、(IX)、(X)、(XI)和(XIII)化合物中的基团R1,依据R1基团的性质不同,例如,通过式(V)化合物中的离去基团X1的亲核置换制得。式(V)化合物通常是商业上可获得的或可通过从商业上可获得的化合物中进行简单的官能团互换制备,或者用采用文献的方法进行制备。更多的信息可在WO 2004/076420、WO 2005/054200、WO2005/054233、WO 2005/044801和WO 2005/056530中获得。使用不同的R1基团的一些说明性的实例,在以下的流程和/或附随的实施例中给出,并且可通常类似地应用于未在以下所示的R1基团。
[PG是保护基团,Ts是对-甲苯磺酰基]。
将转化一种式(I)化合物为另一种式(I)化合物的实例,为本领域技术人员所熟悉,包括官能团互换,诸如水解、氢化、氢解、氧化或还原,和/或进一步用标准反应,诸如酰胺或金属催化的偶联,或亲核置换反应进行官能作用(functionalisation)。
应该理解的是,在合成顺序中任何方便的点,取代基R3、R6和/或R7可被引入分子内或可存在于起始原料中。在以上的方法步骤a)至e)中,这些取代基之一的前体可存在于分子中,然后,随着最后的形成式(I)化合物的步骤,被转变成想要的取代基;随后,当需要时进行
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物;
ii)除去任何保护基团;和/或
iii)形成其盐。
以上反应的具体的反应条件如下,其中当P1是保护基团时,P1优选是(1-4C)烷基、例如甲基或乙基:
方法a)-氨基与羧酸形成酰胺的偶联反应为本领域所熟悉。例如,
(i)采用适宜的偶联反应,诸如由碳二亚胺与EDAC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐),在二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下,在适宜的溶剂,诸如二氯甲烷(DCM)、氯仿或二甲基甲酰胺(DMF)中、室温下进行的偶联反应;或
(ii)反应,其中在适宜的溶剂,诸如DCM的存在下,通过与乙二酰氯的反应,羧基被活化为酰基氯。然后,于0℃至80℃之间的温度下,在适宜的溶剂,诸如氯仿或DCM中,在适宜的碱,诸如三乙胺或吡啶的存在下,酰基氯可与式(IV)化合物反应。
方法b)-于0-200℃范围的温度下,在适宜的溶剂,诸如DMF或四氢呋喃(THF)中,任选采用微波加热或金属催化,诸如乙酸钯(II)、披钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I),可使式(V)和(VI)化合物一起与碱,诸如氢化钠或叔-丁醇钾反应;或者,在适宜的溶剂,诸如THF或DCM中,可使式(V)和(VI)化合物一起与适宜的膦,诸如三苯基膦和偶氮二羧酸酯,诸如偶氮二羧酸二乙酯反应;也可使用式(VII)酯的前体,诸如芳基-腈或三氟甲基衍生物进行方法b),随后通过如前所描述的转化为羧酸和酰胺形成;
方法c)-于0-200℃范围的温度下,在适宜的溶剂,诸如DMF或THF中,任选采用微波加热或金属催化,诸如乙酸钯(II)、披钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I),可使式(VIII)和(IX)化合物一起与碱,诸如氢化钠或叔-丁醇钾反应;也可使用式(X)酯的前体,诸如芳基-腈或三氟甲基衍生物进行方法c),随后通过如前所描述的转化为羧酸和酰胺形成;
式(VIII)化合物是商业上可获得的或可用本领域技术人员熟悉的方法,例如官能团互换(诸如水解、氢化、氢解、氧化或还原),和/或用标准反应(诸如酰胺或磺酰胺或金属催化的偶联或亲核置换或亲电子取代反应)再进行官能作用和/或环化,从商业上可获得的原料制备;
方法d)-于0-200℃之间的温度下,任选采用微波加热或金属催化,诸如乙酸钯(II)、披钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I),式(XI)化合物与式(XII)化合物反应可在极性溶剂,诸如DMF或非极性溶剂,诸如THF中,与强碱,诸如氢化钠或叔-丁醇钾一起进行;
方法e)-氨基与羧酸或磺酸或酸衍生物生成酰胺的偶联反应为本领域所熟悉并且已在以上的方法a)中描述。
相信式(III)、(VI)、(VII)、(IX)和/或(XI)的某些中间体是新颖的并且包括本发明的独立的方面。
相信式(III)、(IX)和/或(XI)的某些中间体(其中R1如在本文中在式(I)化合物中的定义)是新颖的并且包括本发明的独立的方面。
相信式(XIII)的某些中间体是新颖的并且包括本发明的独立的方面。
在制备方法中,有利的是使用分子中官能团的保护基团。可通过文献中描述的或对于专业化学工作者来说是已知的、适合去除所述保护基团的任何方便的方法去除保护基团,选择这样的方法,以便能有效地去除保护基团且对分子中的其它基团的干扰最小。
为了方便的理由,以下给出保护基团的具体的实例,其中“低级”表示应用的基团优选具有1-4个碳原子。应该理解的是,这些实例不是详尽的。以下给出去除保护基团的方法的具体实例,这些实例同样不是详尽的。那些没有特别提到的保护基团和去保护的方法的应用当然在本发明范围之内。
羧基保护基团可以是形成酯的脂族或芳脂族醇的基团或形成酯硅烷醇的基团(所述醇或硅烷醇优选含1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基、叔-丁基);低级烷氧基低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基);低级脂族酰氧基低级烷基,(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基、新戊酰氧基甲基);低级烷氧基羰基氧基低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基);芳基低级烷基(如对-甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、二苯甲基和酞基);三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基);三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基);和(2-6C)链烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。
特别适合去除羧基保护基团的方法包括,例如酸-、金属-或酶-催化的水解。也可使用氢化作用。
羟基保护基团的实例包括甲基、叔-丁基、低级链烯基(如烯丙基);低级链烷酰基(如乙酰基);低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基);低级链烯基氧基羰基(如烯丙氧基羰基);芳基低级烷氧基羰基(如苯甲酰基氧基羰基、对-甲氧基苄基氧基羰基、邻-硝基苄基氧基羰基、对-硝基苄基氧基羰基);三低级烷基/芳基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基);四氢吡喃-2-基;芳基低级烷基(如苄基);和三芳基低级烷基(如三苯基甲基)。氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳烷基(如苄基和取代的苄基,如对-甲氧基苄基、硝基苄基和2,4-二甲氧基苄基和三苯基甲基);二-对-茴香基甲基和呋喃基甲基;低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基);低级链烯基氧基羰基(如烯丙氧基羰基);芳基低级烷氧基羰基(如苄基氧基羰基、对-甲氧基苄基氧基羰基、邻-硝基苄基氧基羰基、对-硝基苄基氧基羰基;三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基);亚烷基(如亚甲基);亚苄基和取代的亚苄基。
适合去除羟基和氨基保护基团的方法包括,例如,对基团,诸如邻-硝基苄基氧基羰基,或用氟化物离子对甲硅烷基进行氢化、亲核置换、酸-、碱、金属-或酶-催化水解、催化氢解作用或光解。例如,对羟基的甲基醚保护基团可通过三甲基甲硅烷基碘化物去除。对羟基的叔-丁基醚保护基团可通过水解,例如通过使用盐酸于甲醇中水解去除。
酰胺基团的保护基团的实例包括芳烷氧基甲基(如苄基氧基甲基和取代的苄基氧基甲基);烷氧基甲基(如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基);三烷基/芳基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基);三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(如叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基、叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基);4-烷氧基苯基(如4-甲氧基苯基);2,4-二(烷氧基)苯基(如2,4-二甲氧基苯基);4-烷氧基苄基(如4-甲氧基苄基);2,4-二(烷氧基)苄基(如2,4-二(甲氧基)苄基);和烯-1-基(如烯丙基、丁-1-烯基和取代的乙烯基如2-苯基乙烯基)。
芳烷氧基甲基,可通过使酰胺基团与适当的芳烷氧基甲基氯反应将所述基团引入至酰胺基团上,并通过催化氢化去除。可通过与适当的氯化物反应将烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基引入至酰胺上,并用酸去除;或如果是含甲硅烷基的基团,用氟化物离子去除。通过与适当的卤化物的芳基化或烷基化,便利地引入烷氧基苯基和烷氧基苄基,并且通过与硝酸铈铵的氧化去除。最后,通过使酰胺与适当的醛反应,可引入烯-1-基,并用酸去除。
在以上其它药用组合物、过程、方法、应用和药物制备特征中,也应用本文描述的本发明化合物的备选的和优选的方面和实施方案。
以下实施例是为了说明的目的的,并不意欲限制本申请的范围。每一个作为例证的化合物代表本发明的具体和独立的方面。在以下非限制性实施例中,除非另有规定:
(i)蒸发在真空下由旋转蒸发进行和后处理工序在去除残余固体,诸如经过滤掉干燥剂后进行;
(ii)操作在室温下进行,即在18-25℃范围的温度和在惰性气体,诸如氩或氮气氛下进行;
(iii)给出的得率仅是说明性的,并不必是最大的可能所得;
(iv)除非另有规定,式(I)终产物的结构由场强度(对于质子)为300MHz(通常使用Varian Gemini 2000)或400MHz(通常使用BrukerAvance DPX400)的核(一般是质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认;在δ数值范围检测质子磁共振化学位移值,峰的多样性示于如下:s,单峰;d,二重峰;t,三重峰;m,多重峰;br,宽峰;q,四重峰,quin,五重峰;
(v)中间体一般不充分鉴别,并且纯度由薄层层析(TLC)、高效液相层析(HPLC)、红外(IR)或NMR分析评定;
(vi)除非另有规定,经层析纯化处理一般指快速硅胶柱层析。柱层析通常采用预装的硅胶柱筒(从4g最高至400g),诸如RedisepTM(例如,可从Presearch Ltd,Hitchin,Herts,UK获得)或Biotage(Biotage UKLtd,Hertford,Herts,UK)上,使用泵洗提和流分收集器系统进行。用固体相提取(Solid Phase Extraction(SPE))方法纯化通常是指采用填充了SPE材料的色谱柱筒,诸如ISOLUTESCX-2柱(例如,可从International Sorbent Technology Ltd,Dryffryn Business Park,Hengoed,Mid Glamorgan,UK获得);
(vii)质谱(MS)数据在LCMS系统上产生,其中HPLC组成通常包括或者Agilent 1100或者Waters Alliance HT(2790&2795)设备,并且在Phemonenex Gemini C18 5μm,50x2mm柱(或类似)下运行,或者用酸性洗提液(例如,采用梯度为0-95%的水/乙腈(含5%的1%甲酸)于50∶50的水∶乙腈(v/v)的混合物中;或采用以甲醇替代乙腈的等价物溶剂系统)洗提,或者用碱性洗提液(例如,采用梯度为0-95%的水/乙腈(含5%的0.1%880氨水)于乙腈中的混合物)洗提;而MS组成通常包括Waters ZQ分光计。从220-300nm产生电喷雾(Electrospray(ESI))正和负离子基峰强度(Base Peak Intensity)色谱和UV总吸收色谱(TotalAbsorption Chromatogram),并且给出m/z的值;一般只报告指示基质(parent mass)的离子,而且除非另有规定,引用的值是(M-H)-;
(viii)适宜的微波反应器包括“Smith Creator”、“CEM Explorer”、“Biotage Initiator 60”和“Biotage Initiator 8”。
缩写
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDAC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
盐酸盐
HATU O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四
甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱
HPMC 羟基丙基甲基纤维素
LCMS 液相色谱/质谱
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振波谱
RT 室温
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
CDCL3 氘代氯仿
所有化合物的命名源于使用ACD NAME电脑软件包。
实施例1:3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(2R)-2-羟
基丁基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.1g,0.23mmol)、(R)-(+)-1,2-环氧丁烷(0.08mL,0.93mmol)和碳酸钾(81mg,0.59mmol)的乙腈(5mL)的混合物在‘Biotage initiator Microwave’中搅拌4小时。使该混合物达到RT和真空下减压。将残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。分离乙酸乙酯层,用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤,干燥(MgSO4)和蒸发,得到残余物,其经硅胶层析,用乙酸乙酯洗提,得到所需化合物(47mg)。
1H NMRδ(CDCl3):1.03(t,3H),1.61(五重峰,2H),2.38(五重峰,2H),3.79(s,3H),3.89(m,2H),4.01(m,1H),4.20-4.40(m,4H),6.70(m,1H),6.79(m,1H),7.04(m,2H),7.20(m,1H),7.30(m,1H),7.51(dd,1H),7.79(m,1H),8.48(s,1H);m/z 499(M+H)+
以下描述3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备:
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡
唑-3-基)苯甲酰胺
氩气氛下,将三乙胺(0.24mL,1.04mmol)和三乙基硅烷(6.03mL,34.8mmol)加入到乙酸钯(II)(72mg,18mol%)的DCM(18mL)溶液中。搅拌反应物15mins,然后逐滴加入3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(0.9g,1.74mmol)的DCM(18mL)溶液中并再搅拌2小时。加入甲醇(20mL)并将反应物经Celite过滤,和真空下浓缩滤液。加入乙酸乙酯(50mL)且有机层用水(40mL)、1M盐酸(40mL)、盐水(40mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤和真空下浓缩得到残余物,其经硅胶层析,用50-100%乙酸乙酯在异己烷中的梯度液洗提,得到所需化合物(0.4g)。
1H NMRδ(CDCl3):2.38(m,2H),3.83(s,3H),4.20-4.40(m,4H),6.63(m,1H),6.76(m,1H),7.02(m,2H),7.20(m,1H),7.28(m,1H),7.50(d,1H),7.77(m,1H),8.02(s,1H),8.55(s,1H);m/z 427(M+H)+
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-
基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
将DIPEA(2.1mL,11.24mmol)加入到3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(1.23g,2.81mmol)、HATU(2.23g,5.90mmol)和3-氨基-1-甲基吡唑(0.54mg,5.62mmol)于DMF(15mL)的混悬液中。将得到的混合物于RT搅拌24小时。真空下去除DMF。加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)提取该混合物。合并提取液和用盐水(50mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤和真空下蒸发,得到粗产物,其经硅胶层析,用50-100%乙酸乙酯在异己烷中的梯度液洗提,得到所需化合物(1.0g)。1H NMRδ(CDCl3):2.38(五重峰,2H),3.79(s,3H),4.20-4.40(m,4H),5.07(s,2H),6.78(m,2H),6.99(d,1H),7.05(m,1H),7.28(m,2H),7.39(m,5H),7.48(dd,1H),7.78(d,1H),8.43(宽峰,1H);m/z 517(M+H)+
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲
酸
于RT,将于水(10mL)中的氢氧化锂一水合物(0.27g,6.5mol)加入到3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(1.17g,2.6mmol)于THF(20mL)的溶液中并该搅拌反应混合物2.5小时。真空下去除THF和残余物水溶液用乙酸乙酯(20mL)洗涤。水层用1M盐酸调节至pH3并用乙酸乙酯(2x50mL)提取。合并的提取液用盐水(50mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤和蒸发,得到所需化合物(0.9g)。1H NMRδ(CDCl3):2.39(五重峰,2H),4.20-4.40(m,4H),5.08(s,2H),6.82(m,1H),6.99(d,1H),7.29(m,1H),7.38(m,5H),7.51(m,2H),7.78(m,1H),m/z 438(M+H)+
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲
酸甲酯
于120℃,将3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(1.54g,5.96mmol)、碳酸钾(1.64g,11.91mmol)和1-[(3-氯代-4-氟苯基)羰基]氮杂环丁烷(0.85g,3.97mmol)于DMF(20mL)中的混合物加热24小时。真空下去除DMF,加入水(50mL)和用乙酸乙酯(3x50mL)提取该混合物。合并提取液并用盐水(100mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤和真空下蒸发,得到粗产物,其经硅胶层析,用50-100%乙酸乙酯在异己烷中的梯度液洗提,得到所需化合物。(1.17g)。
1H NMRδ(CDCl3):2.38(五重峰,2H),4.20-4.40(m,4H),5.08(s,2H),6.82(m,1H),6.98(d,1H),7.30(m,1H),7.38(m,5H),7.50(m,2H),7.78(m,1H);m/z 452(M+H)+
3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯
于室温、氩气氛下,向搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯(5.95mol)于DMF(6L)的溶液中加入碳酸钾(9mol),并搅拌该混悬液。在1小时内向其中缓慢加入苄基溴(8.42mol),伴轻微放热,于RT将该反应混合物搅拌过夜。用氯化铵溶液(5L)、随后用水(35L)小心猝灭该反应。用DCM(1x3L和2x5L)提取该混悬水溶液。合并的提取液用水(10L)洗涤并使其干燥(MgSO4)过夜。真空下蒸发该溶液,且粗产物分3批经层析处理(快速柱,3x2kg硅胶,用含10%DCM的己烷,至纯DCM,至含50%乙酸乙酯的DCM组成的梯度洗提)以消除起始原料。将该粗洗提液以175g的批次再经层析处理(Amicon HPLC,5kg正相硅胶,用含20%v/v的乙酸乙酯的异己烷洗提),得到所需化合物(21%得率)。
1H NMRδ(d6-DMSO):3.8(s,3H),5.1(s,2H),6.65(m,1H),7.0(m,1H),7.05(m,1H),7.3-7.5(m,5H),9.85(宽峰,1H)。
1-[(3-氯代-4-氟苯基)羰基]氮杂环丁烷
向3-氯代-4-氟代苯甲酸(1.74g,10.0mmol)于DCM(50mL)的溶液加入乙二酰氯(1.05mL,12.0mmol)和DMF(1滴)。于RT搅拌该混合物16小时并且真空下蒸发DCM和过量的乙二酰氯。将残余的酰基氯和氮杂环丁烷盐酸盐(1.12g,12mmol)溶入DCM(25mL)中并加入三乙胺(4.18mL,30mmol)至该混合物中,将所述混合物于RT搅拌2小时。真空下蒸发DCM并将残余物在乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(50mL)之间分配。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水连续地洗涤乙酸乙酯层,干燥(MgSO4)和蒸发。使残余物在乙酸乙酯和异己烷中结晶,得到标题化合物(1.64g)。
1H NMRδ(CDCl3):2.4(m,2H),4.2-4.4(m,4H),7.2(m,1H),7.55(m,1H),7.7(m,1H)。
实施例2:3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑
-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
于160℃,将3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.26g,0.66mmol)、4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯(241mg,0.99mmol)和碳酸钾(229mg,1.66mmol)于乙腈(5mL)中的混合物于‘Biotage initiator Microwave’中搅拌3小时。真空下去除溶剂并加入乙酸乙酯(50mL)。有机相用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤和真空下去除溶剂,得到黄色泡沫,其经硅胶层析,用0-5%甲醇于乙酸乙酯中的梯度液洗提,得到所需化合物(104mg)。
1H NMRδ(CDCl3):2.18(m,1H),2.25(m,1H),2.48(五重峰,2H),3.78(s,3H),3.92(m,1H),4.01(m,3H),4.20-4.40(m,4H),4.96(m,1H),6.72(s,1H),6.80(s,1H),7.04(d,2H),7.11(s,1H),7.19(s,1H),7.28(m,1H),7.63(d,2H),8.61(s,1H);m/z 463(M+H)+
以类似的方式,采用3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯合成以下化合物。
以下描述在实施例2中使用的4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯的制备:
4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯
将4-甲苯磺酰基氯(1.65g,8.63mmol)加至R-3-羟基四氢呋喃(0.8g,9.08mmol)和吡啶(0.88mL,10.9mmol)于DCM(15mL)的溶液中。于RT搅拌该反应物72小时。加入水(10mL)和1M盐酸(1mL)且用DCM(15mL)提取该混合物。有机层用盐水(20mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤和真空下浓缩,得到黄色油,其经硅胶层析,用0-50%乙酸乙酯在异己烷中的梯度液洗提,得到所需化合物(1.0g)。1H NMRδ(CDCl3):2.13(m,2H),2.47(s,3H),3.80-3.95(m,4H),5.15(m,1H),7.37(d,2H),7.81(d,2H)。
以类似的方式,合成用于制备实施例2a的4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯:
以下描述3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备:
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-
基)苯甲酰胺
于RT,在氢气氛下,将3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.00g,1.93mmol)、以重量计10%的披钯碳(0.10g)和三乙胺(0.81mL,5.79mmol)于乙醇(50mL)中的溶液搅拌16小时。将该溶液经Celite过滤和通过用甲醇(100mL)洗涤。真空下浓缩该溶液,将残余物溶解于乙醇(50mL)并加入以重量计10%的披钯碳(0.10g)和三乙胺(0.81mL,5.79mmol)。于RT、在氢气氛下,搅拌该反应物48小时。将该溶液经Celite过滤和通过用甲醇(100mL)洗涤。真空下浓缩滤液,得到所需化合物(0.73g)。1H NMRδ(CDCl3):2.27(五重峰,2H),3.69(s,3H),4.20(d,4H),6.59(t,1H),6.67(d,1H),6.88(d,2H),6.94(t,1H),7.08(t,1H),7.20(s,1H),7.50(d,2H),8.69(s,1H);m/z 393(M+H)+
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺的制备前已描述。
实施例3:3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1R,2R)-2-
羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲
基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)
将在乙腈(5mL)中的3-羟基-5-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺-3-羟基-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)(300mg,0.98mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)羰基]氮杂环丁烷(203mg,1.03mmol)和碳酸钾(339mg,2.45mmol)于160℃的微波反应器中加热6小时。真空下去除乙腈并将残余物溶解于乙酸乙酯(25mL)中,用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,干燥(MgSO4)和蒸发,得到残余物,其经硅胶层析,用2%甲醇/乙酸乙酯洗提,得到所需的产物(87mg)。
1H NMRδ(CDCl3):1.19(t,6H),1.69(s,1H),2.31(五重峰,2H),3.69(s,3H),3.78(五重峰,1H),4.15(m,3H),4.31(t,2H),6.66(t,1H),6.72(d,1H),6.96(t,1H),7.00(t,1H),7.13(t,1H),7.21(d,1H),7.34(m,1H),7.45(m,1H),8.69(s,1H);m/z 483(M+H)+
使用手性制备型HPLC,在Chiralpak IA(250mmx20mm)No.EG014柱上,用异己烷/乙酸乙酯/乙酸/三乙胺(40/60/0.2/0.1)的混合液洗提,可分离非对映异构体,得到第一个洗提的异构体(63mg),实施例3a和第二个洗提的异构体(44mg),实施例3b。
以类似的方式,从3-羟基-5-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺-3-羟基-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)和1-[(3-氯代-4-氟苯基)羰基]氮杂环丁烷制备以下化合物。
以下描述在实施例3中使用的1-[(3,4-二氟苯基)羰基]氮杂环丁烷的制备:
1-[(3,4-二氟苯基)羰基]氮杂环丁烷
将乙二酰氯(1.05mL,12.0mmol)加至3,4-二氟苯甲酸(1.58g,10mmol)于含DMF(1滴)的DCM(50mL)的溶液中。于RT下搅拌该反应物16小时,然后蒸发至干。将残余物再溶解于DCM(25mL)中并加入氮杂环丁烷盐酸盐(1.12g,12.0mmol),随后加入三乙胺(4.18mL,30.0mmol)。于RT下搅拌该混合物2h,然后真空下浓缩。将残余物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配,有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤,干燥(MgSO4)和真空下浓缩。标题化合物从乙酸乙酯/己烷的混合物中结晶,得到白色结晶样固体(1.0g,)。
1H NMRδ(CDCl3):2.4(m,2H),4.3(m,4H),7.2(m,1H),7.4(m,1H),7.5(t,1H)。
用于实施例3c的1-[(3-氯代-4-氟苯基)羰基]氮杂环丁烷的制备前已描述。
以下描述3-羟基-5-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羟基-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)的制备:
3-羟基-5-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)
苯甲酰胺和3-羟基-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基
-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)
于RT、在氢气氛下,使3-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺和3-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1∶1)(1.26g,3.19mmol)以及以重量计10%披钯碳(0.13g)于乙醇(50mL)中的混合溶液搅拌16小时。将该溶液经Celite过滤和通过用甲醇(100mL)洗涤。真空下浓缩该溶液,得到所需化合物(1.03g)。1HNMRδ(d6-DMSO):1.09(d,3H),1.17(d,3H),3.76(m,1H),3.78(s,3H),4.34(五重峰,1H),6.48(t,1H),6.56(d,1H),6.93(t,1H),7.05(t,1H),7.60(d,1H),9.66(s,1H),10.67(s,1H);m/z 306(M+H)+
3-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯
基甲基)氧基]苯甲酰胺和3-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲
基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1∶1)
于RT、在大气压力气氛下,使3-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸和3-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(1∶1)(2.50g,7.92mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.54g,15.8mmol)、HATU(3.92g,10.3mmol)以及DIPEA(2.76mL,15.8mmol)的混合物于DMF(15mL)中的溶液搅拌16小时。加入水(150mL)并用乙酸乙酯(250mL)提取该溶液。乙酸乙酯层经用盐水洗涤并使其干燥(MgSO4)以及蒸发,得到残余物,其经硅胶层析,用50%乙酸乙酯的己烷洗提,得到所需产物(1.26g)。1H NMRδ(CDCl3):1.17(s,3H),1.18(s,3H),2.44(d,1H),3.70(s,3H),3.77(m,1H),4.10(五重峰,1H),4.99(s,2H),6.64(t,1H),6.75(d,1H),6.96(t,1H),7.03(t,1H),7.22(d,1H),7.31(m,5H),8.68(s,1H);m/z 396(M+H)+
3-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸和
3-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(1∶1)
向3-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯和3-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(1∶1)(2.52g,7.63mmol)的混合物于THF(40mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.80g,19.07mmol)的水(10mL)溶液。将该混合物于RT搅拌16小时。真空下去除THF,并将得到的溶液在水(100mL)和乙酸乙酯(250mL)之间分配。用盐水(50mL)洗涤该乙酸乙酯层并使其干燥(MgSO4)。然后通过加入1M盐酸调节水层至pH 7并用乙酸乙酯(75mL)提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层并使其干燥(MgSO4)。合并乙酸乙酯层并蒸发,得到所需的产物(2.50g)。
1H NMRδ(CDCl3):1.18(s,3H),1.20(s,3H),3.80(五重峰,1H),4.14(五重峰,1H),5.01(s,2H),6.72(t,1H),7.21(m,1H),7.32(m,6H)。
3-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
和3-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲
酯(1∶1)
将3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(3.00g,11.61mmol)、(2R,3S)-2,3-二甲基环氧乙烷(3.04mL,34.8mmol)和碳酸钾(4.02g,29.0mmol)于乙腈(60mL)中的溶液在150℃的微波反应器中加热3小时。真空下去除乙腈并将残余的油溶解于乙酸乙酯(50mL)中,用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤,干燥(MgSO4)和蒸发,得到残余的油。该残余物在硅胶上经层析处理,用乙酸乙酯洗提,得到所需化合物(2.52g)。1HNMRδ(CDCl3):1.17(d,6H),3.82(s,3H),4.04(q,2H),4.99(s,2H),6.67(t,1H),7.14(s,1H),7.30(m,6H);m/z 330(M-H)-
3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备前已描述。
实施例4:3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1R,2R)-2-羟基
-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙
基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)
将3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)(0.140g,0.28mmol)以及三乙胺(0.118mL,0.84mmol)于乙醇(10mL)中的混合物抽真空并用氩气置换其中的空气3次。加入10%披钯碳(14mg)并再对容器抽真空和用氩气(3倍)置换其中的空气,最后抽真空和用氢气置换其中的气体。于RT下搅拌该混合物2天。将该反应混合物通过硅藻土过滤,用甲醇(50mL)洗涤和真空下去除溶剂。残余的固体在硅胶上经层析处理,用1%甲醇/乙酸乙酯洗提,得到所需化合物(56mg)。
1H NMRδ(CDCl3):1.16(t,6H),2.15(s,1H),2.26(五重峰,2H),3.63(s,3H),3.77(五重峰,1H),4.13(m,3H),4.26(t,2H),6.65(t,1H),6.71(d,1H),6.90(d,2H),7.02(t,1H),7.15(t,1H),7.19(d,1H),7.55(d,2H),9.18(s,1H);m/z 465(M+H)+
使用手性制备型HPLC,在Chiralpak IA(250mmx20mm)柱上,用异己烷/乙酸乙酯/乙酸/三乙胺(30/70/0.2/0.1)的混合液洗提,可分离非对映异构体,得到第一个洗提的异构体(46mg),实施例4a和第二个洗提的异构体(44mg),实施例4b。
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)的制备前已描述。
实施例5:3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[2-氟代
-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(350mg,1.12mmol),1-[(3-氯代-4-氟苯基)羰基]氮杂环丁烷(253mg,1.18mmol)和碳酸钾(388mg,2.81mmol)于乙腈(5mL)中的溶液在160℃的微波反应器中加热6小时。真空下去除乙腈并将残余物溶解于乙酸乙酯(25mL)中,用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤,干燥(MgSO4)和蒸发,得到残余物,其经硅胶层析,用乙酸乙酯洗提,然后在C18反相柱上经制备型HPLC层析处理,用于水(+0.2%TFA)中的5-95%乙腈(+0.2%TFA)洗提,得到所需的产物(125mg)。
1H NMRδ(CDCl3):2.31(五重峰,2H),3.82(s,3H),4.18(t,2H),4.30(t,2H),4.58(m,2H),4.69(m,2H),4.89(m,1H),6.76(t,1H),6.90(d,1H),6.98(s,1H),7.00(s,1H),7.30(d,1H),7.33(t,1H),7.45(d,1H),7.47(d,1H),7.71(d,1H),10.24(s,1H);m/z 505(M+H)+
以下描述3-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备:
3-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯
甲酰胺
于RT、在氢气氛下,将3-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(2.46g,6.13mmol)和以重量计10%的披钯碳(0.246g)于乙醇(100mL)中的溶液搅拌过夜。将该溶液经Celite过滤且用甲醇(100mL)洗涤滤饼。蒸发溶液,得到所需化合物(1.78g)。
1H NMRδ(d6-DMSO):3.78(s,3H),4.72(m,4H),4.97(m,1H),6.57(d,2H),7.03(s,1H),7.16(s,1H),7.59(s,1H);m/z 312(M+H)+
3-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲
基)氧基]苯甲酰胺
将3-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(3.00g,9.31mmol)、3-氨基-1-甲基吡唑(1.83g,18.6mmol)、HATU(4.60g,12.1mmol)和DIPEA(3.25mL,18.6mmol)于DMF(12mL)中的溶液于RT搅拌过夜。加入水(150mL)并将该溶液用乙酸乙酯(250mL)分配。分离乙酸乙酯层,用盐水洗涤并干燥(MgSO4)和蒸发,得到残余物,其经硅胶层析,用50%乙酸乙酯/异己烷洗提,得到所需产物(2.46g)。
1H NMRδ(CDCl3):3.69(s,3H),4.57(m,5H),5.00(s,2H),6.70(t,1H),6.74(d,1H),7.01(t,1H),7.08(t,1H),7.21(d,1H),7.30(m,5H),8.68(s,1H);m/z 402(M+H)+
3-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸
将氢氧化锂一水合物(2.32g,55.1mmol)的水(100mL)溶液加至3-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(7.41g,22.0mmol)于THF(200mL)中的溶液中,并将该混合物于RT搅拌过夜。真空下去除THF并将得到的溶液在水(100mL)和乙酸乙酯(250mL)之间分配。分离乙酸乙酯层,用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。然后通过加入1M盐酸调节水层至pH 7并用乙酸乙酯(75mL)提取。分离乙酸乙酯层,用盐水洗涤并使其干燥(MgSO4)。合并乙酸乙酯层和蒸发,得到所需的产物(6.40g)。
1H NMRδ(d6-DMSO):4.74(m,4H),5.08(s,2H),6.67(s,1H),6.67(s,1H),7.23(s,1H),7.37(m,5H);m/z 231(M-H)-
3-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
于0℃、惰性气体气氛下,将DIAD(7.63mL,38.7mmol)逐滴加至3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(5.00g,19.4mmol)、1,3-二氟丙-2-醇(3mL,38.7mmol)和三苯基膦(10.16g,38.7mmol)于THF(100mL)中的溶液中。将该溶液放置达到RT并搅拌2天。真空下去除THF并将残余的油与20%乙酸乙酯的异己烷的混合物匀浆。在搅拌90分钟后,过滤该混合物并蒸发滤液。残余的油在硅胶上经层析处理,用30%乙酸乙酯/异己烷洗提,得到所需化合物(7.41g)。
1H NMRδ(d6-DMSO):3.85(s,3H),4.71(m,4H),5.03(m,1H),5.17(s,2H),7.01(t,1H),7.20(m,2H),7.40(m,5H);m/z 335(M-H)-
3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备前已描述。
实施例6:3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[2-氟代-1-(氟甲
基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.125g,0.25mmol)和三乙胺(0.104mL,0.74mmol)于乙醇(10mL)中的溶液抽真空并用氩气(3倍)置换其中的空气。加入10%的披钯碳(12mg)并再对容器抽真空和用氩气置换其中的空气3次,最后抽真空和用氢气置换其中的空气。于RT下搅拌该混合物过夜。将该反应混合物通过Celite过滤,用甲醇(50mL)洗涤和真空下去除溶剂。残余的固体在硅胶上经层析处理,用乙酸乙酯洗提,得到所需化合物(58mg)。
1H NMRδ(CDCl3):2.29(五重峰,2H),3.70(s,3H),4.22(m,4H),4.60(m,5H),6.71(d,1H),6.76(t,1H),6.95(d,2H),7.06(s,1H),7.20(m,1H),7.21(d,1H),7.59(m,2H),8.59(s,1H);m/z 471(M+H)+
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备已在实施例5中描述。
实施例7:3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基丙
-2-炔-1-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
于0℃、氩气氛下,将DIAD(0.141mL,0.71mmol)逐滴加至3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(140mg,0.36mmol)、三苯基膦(118mg,0.71mmol)和(2R)-丁-3-炔-2-醇(0.056mL,0.71mmol)于THF(3mL)中的溶液中。使该溶液回复到RT并任其搅拌60小时。真空下去除溶剂并将油性残余物在硅胶上经层析处理,用乙酸乙酯洗提,然后用制备型HPLC在C18反相柱上经层析处理,用于水(+0.2%TFA)中的5-95%乙腈(+0.2%TFA)洗提,得到所需的产物(61mg)。
1H NMRδ(CDCl3):1.60(d,3H),2.31(五重峰,2H),2.40(s,1H),3.82(s,3H),4.26(s,4H),5.02(q,1H),6.80(t,1H),6.93(s,1H),6.97(s,1H),7.00(s,1H),7.25(s,1H),7.30(d,1H),7.42(s,1H),7.56(d,2H),10.46(s,1H);m/z 445(M+H)+
以类似的方式,从3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和(2R)-丁-2-醇制备以下化合物。
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备前已描述。
实施例8:3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-(环戊基氧
基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-(环戊基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(200mg,0.67mmol)、1-[(3-氯代-4-氟苯基)羰基]氮杂环丁烷(158mg,0.80mmol)和碳酸钾(184mg,1.33mmol)溶解/悬浮于乙腈(3.5mL)中。在120℃的微波反应器中将该反应混合物加热4小时。使该混合物冷却,过滤和真空下浓缩。粗产物在硅胶上经层析处理,用0-5%甲醇的DCM洗提,得到所需的白色泡沫样产物(133mg)。1H NMRδ(d6-DMSO):1.61(m,2H),1.73(m,4H),1.94(m,2H),2.27(m,2H),3.78(s,3H),4.06(m,2H),4.35(m,2H),4.94(m,1H),6.55(d,1H),6.77(t,1H),7.14(d,1H),7.17(t,1H),7.41(t,1H),7.59(d,1H),7.62(m,1H),7.81(d,1H),10.83(s,1H);m/z 495(M+H)+
1-[(3-氯代-4-氟苯基)羰基]氮杂环丁烷的制备前已描述。
以下描述3-(环戊基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备:
3-(环戊基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
于氩气氛下,将3-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.87g,4.78mmol)溶解于乙醇(40mL)中并加入10%的披钯炭(102mg)催化剂。将反应物于氢气氛下搅拌86小时,然后经Celite过滤和真空下浓缩,得到浅棕色固体(1.31g)。1H NMRδ(d6-DMSO):1.54(m,2H),1.76(m,4H),1.96(m,2H),2.75(s,1H),3.83(s,3H),4.91(m,1H),6.49(m,1H),6.61(m,1H),6.98(m,1H),7.06(m,1H),7.65(s,1H),9.73(宽峰s,1H);m/z 302(M+H)+
3-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
将3-(环戊基氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(3.14g,10.0mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.95g,20mmol)和HATU(4.95g,13mmol)溶解于DMF(12.5mL)中,并加入DIPEA(3.49mL,20mmol)。将得到的混合物于RT下搅拌20小时。用水(150mL)猝灭该混合物并用乙酸乙酯(2x75mL)提取,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤和真空下浓缩,得到黄色油。残余物在硅胶上经层析处理,用0-30%乙酸乙酯/异己烷洗提,得到所需清澈树胶样产物(1.87g)。
1H NMRδ(CDCl3):1.59(m,4H),1.83(m,4H),3.79(s,3H),4.76(m,1H),5.08(s,2H),6.66(t,1H),6.82(m,1H),7.01(m,1H),7.08(m,1H),7.26(m,1H),7.33(m,1H),7.35-7.45(m,4H),8.67(s,1H);m/z 392(M+H)+
3-(环戊基氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸
将3-(环戊基氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(9.25g,28.34mmol)溶解于THF(120mL)中并加入氢氧化锂一水合物(3.49g,85.0mmol)的水(60mL)溶液。将该二相溶液于RT下搅拌16小时(LCMS指示反应完成80%),加入甲醇(15mL)和再搅拌该混合物4小时。真空下去除THF,然后加入水(40mL)并用盐酸调节pH至7。收集固体并用冷水充分洗涤(8.85g)。
1H NMRδ(d6-DMSO):1.64(m,2H),1.76(m,4H),1.96(m,2H),4.89(m,1H),5.19(s,2H),6.80(s,1H),7.07(s,1H),7.16(s,1H),7.34-7.53(m,5H);m/z 311(M+H)+
3-(环戊基氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
于氩气氛下,将3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(10g,38.7mmol)、1-环戊醇(6.135mL,58.07mmol)和三苯基膦(15.24g,58.07mmol)于THF(166mL)中搅拌,并在冰浴中冷却至5℃。将DEAD(25.3mL,58.1mmol)逐滴加入该混合物中,维持其内温在5-10℃范围内。搅拌持续16小时。将该混合物于真空下浓缩,再-溶解于乙酸乙酯(60mL)和异己烷(60mL)中,去除得到的沉淀物并将溶液于真空下浓缩,得到黄色油。残余物在硅胶上经层析处理,用0-30%乙酸乙酯的异己烷洗提,得到无色油,经真空下结晶得到白色固体。
1H NMRδ(CDCl3):1.62(m,2H),1.71-1.98(m,6H),3.90(s,3H),4.76(m,1H),5.08(s,2H),6.69(m,1H),7.16(m,1H),7.23(m,1H),7.29-7.44(m,5H);m/z 325(M+H)+
3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备前已描述。
实施例9:3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-(环戊基氧
基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
于氩气氛下,将3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(103mg,0.21mmol)溶解于乙醇(10mL)中并加入10%的披钯炭(9mg)催化剂。将该混合物于氢气氛下搅拌40小时,显示该混合物未被完全转化,因此经过滤去除催化剂,代之以新的催化剂,将该反应物于氢气氛下再搅拌3天,然后经Celite过滤该混合物和真空下浓缩。残余物在第一块硅胶上经层析处理,用0-5%甲醇的DCM洗提,然后在氧化铝上,用0-5%甲醇/DCM洗提,得到想要的白色泡沫样化合物(22.5mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO):1.61(m,2H),1.73(m,4H),1.94(m,2H),2.27(m,2H),3.78(s,3H),4.00(s,2H),4.33(s,2H),4.94(m,1H),6.56(d,1H),6.79(t,1H),7.08(d,2H),7.24(t,1H),7.40(t,1H),7.59(d,1H),7.68(d,2H),10.82(s,1H);m/z 461(M+H)+
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备前已描述。
实施例10:3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(5-甲基-1H-吡
唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
于RT下,将1-氯代-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.145mL,1.10mmol)加至3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(350mg,0.92mmol)于DCM(6mL)中的溶液中并搅拌30-40min。加入3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(361mg,1.83mmol)和吡啶(0.148mL,1.83mmol)并将反应物于RT搅拌2小时。真空下去除溶剂,加入水(20mL)且用乙酸乙酯(3x20mL)提取该混合物。合并提取液和用2N盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤,干燥(MgSO4)和真空下蒸发。粗产物在硅胶上经层析处理,用0-10%甲醇的DCM的梯度洗提,得到白色固体,将其溶解于乙腈(2mL)中并在160℃的微波反应器中加热10分钟。蒸发该反应混合物,且将残余物在硅胶上经层析处理,用0-5%甲醇的DCM洗提,得到想要的白色泡沫样化合物(50mg)。
1H NMRδ(CDCl3):2.11-2.29(m,2H),2.32(s,3H),2.32-2.40(m,2H),3.88-4.02(m,4H),4.23(t,2H),4.35(t,2H),4.95-4.99(m,1H),6.56(s,1H),6.71(t,1H),7.02(d,2H),7.13(s,1H),7.21(s,1H),7.64(d,2H),9.06(s,1H);m/z 463(M+H)+,461(M-H)-
以类似的方式,从3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸和3-氨基-1H-吡唑-1-羧酸1,1-二甲基乙酯合成以下化合物:
以下描述3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸的制备。
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]
苯甲酸
将碳酸铯(2.05g,6.30mmol)加至3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(500mg,2.10mmol)、1-[(4-溴代苯基)羰基]氮杂环丁烷(605mg,2.51mmol)、碘化铜(I)(400mg,2.10mmol)和2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮(1.8mL,8.40mmol)于NMP(16mL)中的溶液中,并在160℃的微波反应器中搅拌该混合物加热8小时。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并用DCM和甲醇充分洗涤滤板。真空下浓缩滤液,然后与甲苯共沸。将水加残余物中并用乙酸乙酯(3x30mL)洗涤该混合物。用1N盐酸使水相酸化,然后用乙酸乙酯(3x40mL)提取。合并的有机相用水(2x10mL)、盐水(20mL)洗涤,干燥(MgSO4)和真空下浓缩,得到想要的棕色残余物样化合物(1.045g),其不经纯化即可用。
1H NMRδ(CDCl3):2.11-2.29(m,2H),2.33-2.42(m,2H),3.88-4.03(m,4H),4.24(t,2H),4.35(t,2H),4.95-4.98(m,1H),6.76(t,1H),7.02(d,2H),7.34-7.35(m,2H),7.65(d,2H);m/z 384(M+H)+,382(M-H)-
1-[(4-溴代苯基)羰基]氮杂环丁烷
将乙二酰氯(1.0ml,12.0mmol)加至4-溴代苯甲酸(2.01g,10.0mmol)于DCM(25mL)中的溶液中,并将该混合物于RT搅拌18小时。真空下蒸发DCM,将残余物与甲苯(2x5mL)共沸,并将其加至氮杂环丁烷盐酸盐(1.1g,12.0mmol)和三乙胺(5.0mL,36.0mmol)于DCM(50mL)中的溶液中。于RT下,搅拌该混合物18小时,真空下蒸发DCM和将残余物在水(75mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。有机层用1N盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤,干燥(MgSO4)和蒸发,得到残余物,其经从乙酸乙酯和异己烷中结晶,得到想要的白色固体样化合物(1.75g)。1H NMRδ(CDCl3):2.3(m,2H),4.2(m,4H),7.45(dd,4H)。
3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(25.0g,76.2mmol)溶解于THF(150mL)和乙醇(150mL)中。加入10%的披钯碳(30mg)并将该混合物放置于氢气氛下,并任其于RT搅拌直至反应完成。经硅藻土过滤去除催化剂和真空下浓缩滤液,得到橙色油,静置下结晶。过滤掉固体并用乙醚洗涤,得到想要的白色固体样产物(13.75g)。
1H NMRδ(CDCl3):2.1-2.3(2H,m),3.9(3H,s),3.9-3.95(2H,m),3.97-4.05(2H,m),4.95(1H,s),5.6(1),6.6(1H,t),7.1(1H,t),7.13(1H,t);m/z 237(M+H)+
3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(18.8g,72.75mmol)、4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯(18.5g,76.4mmol)和碳酸钾(20.08g,145.5mmol)于丁腈(250mL)中的混合物加热至130℃计3小时。真空下去除溶剂并加入乙酸乙酯。有机层用水(40mL)、0.5M氢氧化钠溶液(40mL)、盐水(40mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤和真空下去除溶剂。残余物在硅胶上经层析处理,用0-5%甲醇的DCM的梯度洗提,得到想要的无色油样化合物(20.1g)。1H NMRδ(CDCl3):2.08-2.26(m,2H),3.78-4.01(m,4H),3.90(s,3H),4.92-4.96(m,1H),5.08(s,2H),6.69(t,1H),7.15(t,1H),7.29(t,1H),7.34-7.44(m,5H);m/z 327(M+H)+
3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯和4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯的制备前已描述。
以下描述用于制备实施例10的3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸1,1-二甲基乙酯的合成。
3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸1,1-二甲基乙酯
于0℃,将5-甲基-1H-吡唑-3-胺(800mg,8.25mmol)溶解于DMF(10mL)中,并用氢化钠(336mg,8.25mmol)处理,随后再搅拌30分钟。然后,用5分钟时间通过注射器缓慢加入温热的二碳酸二-叔-丁酯(1.80g,8.25mmol),并将反应物保温至RT并再搅拌1小时。将反应物溶解于饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)中。分离有机层,然后干燥(MgSO4),过滤和蒸发。经柱层析,用50-100%乙酸乙酯的异己烷洗提纯化,得到无色油样标题化合物(380mg)。
1H NMRδ(CDCl3):1.62(s,9H),2.43(s,3H),3.87(s,2H),5.60(s,1H)
以下描述用于制备实施例10a的3-氨基-1H-吡唑-1-羧酸1,1-二甲基乙酯的合成。
3-氨基-1H-吡唑-1-羧酸1,1-二甲基乙酯
于0℃,将1H-吡唑-3-胺(428mg,5.15mmol)溶解于DMF(5mL)中,并用氢化钠(206mg,5.15mmol)处理,随后再搅拌30min。然后,用5分钟时间通过注射器缓慢加入温热的二碳酸二-叔-丁酯(1.12g,5.15mmol),并将反应物升温至室温并再搅拌2h。将反应物溶解于饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)中。分离有机层,然后干燥(MgSO4),过滤和蒸发。经柱层析(用1∶1乙酸乙酯∶己烷至纯的乙酸乙酯洗提)纯化,得到白色固体样标题化合物(117mg)。1H NMR δ(CDCl3):1.62(s,9H),4.00(s,2H),5.81(d,1H),7.82(d,1H)
生物学
试验:
式(I)化合物的生物效应可通过以下方法进行测试:
(1)酶活性
重组人胰腺GLK的酶活性可通过孵育GLK、ATP和葡萄糖进行检测。可通过将G-6-P脱氢酶、NADP/NADPH系统与于340nm检测光密度随时间的线性增加关联分析(Matschinsky等1993),测定产物的生成率。如由Brocklehurst等(Diabetes 2004,53,535-541)描述的,在存在或缺乏GLKRP时,使用该项分析,可评估化合物对GLK的激活。
重组GLK和GLKRP的产生:
采用Sambrook J,Fritsch EF & Maniatis T,1989中描述的确定的技术,通过PCR分别从人胰腺的和肝mRNA得到人GLK和GLKRPcDNA。依据示于Tanizawa等1991和Bonthron,D.T.等1994(后者在Warner,J.P.1995中经修正)中的GLK和GLKRP cDNA序列设计PCR引物。
在Bluescript II载体中克隆
采用pBluescript II,(Short等1998),一种类似于由Yanisch-PerronC等(1985)使用的重组克隆载体系统,在大肠杆菌(E.coli)中克隆GLK和GLKRP cDNA,pBluescript II包含具有多聚接头DNA片段的基于colEI的复制子,所述片段含有多重独特的限制位点,由噬菌体T3和T7启动子序列相接(flanked);线状噬菌体复制原点和氨苄西林抗药标记基因。
转化
通常用电穿孔法进行E.Coli转化。将400mL DH5a或BL21(DE3)株的培养液在LB肉汤(L-broth)中生长至OD600值为0.5,并于2,000g离心获得细胞。用冰冷的去离子水洗涤细胞2次,再将细胞悬浮于1mL 10%丙三醇中并于-70℃以等分试样储存。采用Millipore V系列TM膜(0.0025mm)孔径)使高效连接液(Ligation mixes)除盐。将40mL的细胞与1mL的连接液或质粒DNA于冰上中孵育10分钟(在0.2cm电穿孔试管中),然后使用Gene PulserTM仪器(BioRad)于0.5kVcm-1,250mF进行脉冲。在补充了10mg/mL四环素或100mg/mL氨苄西林的L-琼脂上选择转化株。
表达
从E.coli BL21细胞中的载体pTB375NBSE表达GLK,产生含紧邻接N-端蛋氨酸的6-His标记的重组蛋白。或者,另一个适宜的载体是pET21(+)DNA,Novagen,目录号697703。6-His标记被用于使重组蛋白纯化,此纯化在购自Qiagen(目录号30250)的填充了氨三乙酸镍琼脂糖的柱上进行。
从E.coli BL21细胞中的载体pFLAG CTC(IBI Kodak)表达GLKRP,产生含C-端FLAG标记的重组蛋白。所述蛋白起先由DEAESepharose离子交换层析进行纯化,随后利用FLAG标记在购自Sigma-Aldrich(目录号A1205)的M2抗-FLAG免疫亲和柱上进行最终纯化。
(2)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)
在清醒的Zucker肥胖fa/fa大鼠上进行口服葡萄糖耐量试验,所述大鼠(12-13周龄或更大)在实验前饲喂高脂饮食(45%千卡脂肪)至少2周。在用于实验前使动物禁食2小时。将试验化合物或溶媒经口给予动物,120分钟后以2g/kg体重的剂量口服给予葡萄糖溶液。在给予葡萄糖前和后(60分钟时程),采用Accucheck血糖仪检测不同时间点从尾部流血采集的样本的血液葡萄糖水平。产生血液葡萄糖水平的时间曲线并且计算120分钟曲线下面积(AUC)(给予葡萄糖的时间点为0时)。使用AUC测定葡萄糖波动幅度降低的百分率(以溶媒对照组的降低百分率作为0)。
本发明化合物一般具有激活葡萄糖激酶活性的作用,其EC50小于约500nM。例如,实施例7的EC50为60nM。实施例2在10mg/kg下在口服葡萄糖耐量试验中具有42%的效应。
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Claims (16)
1.一种式(I)化合物或其盐:
其中:
R1选自环戊基、丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基和2-甲氧基丁-1-基;
HET-1是5-或6-元、C-连结的杂芳基环,所述环在2-位上含氮原子并任选含1个或2个另外的独立选自O、N和S的环杂原子;该环在任何氮原子(只要其不因此被季铵化)上被选自R7的取代基任选取代和/或在1个或2个可利用的碳原子上被独立选自R6的取代基任选取代;
R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5;
R3是卤代;
R4和R5与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和的或部分不饱和的杂环基环,所述环任选含1个或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接的N原子之外),其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环中的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团;所述环在可利用的碳原子上被1个或2个独立选自R8的取代基任选取代和/或在可利用的氮原子上被选自R9的取代基任选取代;或
R4和R5与它们连接的氮原子一起形成6-10元双环饱和的或部分不饱和的杂环基环,所述环任选含1个另外的氮原子(除连接的N原子之外),其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换;所述环在可利用的碳上被1个选自羟基、甲基和卤代的取代基或在可用到的氮原子上被甲基任选取代;
R6独立选自(1-4C)烷基、卤代、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基;
R7独立选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基;
R8选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基;
R9选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基;
n是0或1;
p在每次出现时独立地为0、1或2。
2.权利要求1中要求的式(I)化合物或其盐,其中
R1选自丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和2-羟基丁-1-基;
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基,其中HET-1在碳或氮上由甲基或乙基任选取代;
n是0或1;
R3是氟代或氯代;
R2是-CONR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
3.权利要求1中要求的式(I)化合物或其盐,其中
R1选自丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和2-羟基丁-1-基;
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基,其中HET-1在碳或氮上由甲基或乙基任选取代;
n是0或1;
R3是氟代或氯代;
R2是-SO2NR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
4.权利要求1-3中任一项要求的式(I)化合物或其盐,其中R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
5.权利要求1中要求的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自环戊基、2-羟基丁-1-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基-丁-3-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基和丁-2-基;
HET-1是在碳或氮上任选被甲基取代的吡唑基;
n是0或1;
R3是氟代或氯代;
R2是-CONR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
6.权利要求5中要求的式(I)化合物或其盐,其中:
R1选自环戊基、2-羟基丁-1-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-羟基-丁-3-基、1,3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基和丁-2-基;
HET-1是吡唑基或5-甲基吡唑-3-基;
n是0或1;
R3是氟代或氯代,尤其是氯代;
R2是-CONR4R5;
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
7.权利要求1中要求的式(I)化合物,其是下列化合物的任何一个或多个:
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(2R)-2-羟基丁基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[2-氟代-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基丙-2-炔-1-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;和
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;和/或
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺;和/或
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺;
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺;
或其药学上可接受的盐。
8.一种药用组合物,其包含与药学上可接受的稀释剂或载体一起的依据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种依据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其用作药物。
10.依据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由GLK介导的疾病的药物中的应用。
11.依据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
12.一种治疗GLK介导的疾病的方法,所述方法通过给予需要这样的治疗的哺乳动物有效量的、权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的方法,其中所述GLK介导的疾病是2型糖尿病。
14.依据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其用作治疗通过GLK介导的疾病的药物。
15.依据权利要求14的化合物,其中所述通过GLK介导的疾病是2型糖尿病。
16.一种制备权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物的方法,所述方法包括方法a)至d)(除非另有规定,其中的变量如权利要求1中对式(I)化合物的定义):
(a)使式(III)酸或其活性衍生物与式(IV)化合物反应,其中R1如上文中定义或为其保护的形式;
或
(b)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应,
其中X1是离去基团和X2是羟基,或X1是羟基和X2是离去基团,并且其中R1如在上文中定义或其受保护的形式;方法(b)也可采用中间体式(VII)酯,其中P1是如在下文中描述的保护基团,随后经酯水解以及通过在别处描述的和本领域技术人员熟悉的方法形成酰胺完成;
或
(c)使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应
其中X3是离去基团或有机金属试剂和X4是羟基,或X3是羟基和X4是离去基团或有机金属试剂,并且其中R1如在上文中定义或其受保护的形式;
方法(c)也可采用中间体式(X)酯,随后经酯水解以及通过在别处描述的和本领域技术人员熟悉的方法形成酰胺完成;
(d)使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应,
其中X5是离去基团;和其中R1如在上文中定义或其受保护的形式;或
e)使式(XIII)化合物
其中R2a是R2的前体,诸如羧酸、酯或酐(适于R2=-CONR4R5)或磺酸等价物(适于R2是-SO2NR4R5);与式-NR4R5胺反应;
并且因此,如果需要:
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物;
ii)除去任何保护基团;和/或
iii)形成其盐。
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