CN101279978A - 头孢硫脒的分离纯化方法及头孢硫脒粉粉针剂的制备方法 - Google Patents

头孢硫脒的分离纯化方法及头孢硫脒粉粉针剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种头孢硫脒的分离纯化方法，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内；将头孢硫脒原料溶于下相溶剂中，由进样阀进样，用高速逆流色谱仪进行分离纯化，根据检测器的图谱收集98％以上部分，脱除溶剂得到纯化的头孢硫脒。这种方法分离效果好，得到的产品纯度高。

Description

头孢硫脒的分离纯化方法及头孢硫脒粉粉针剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药领域，具体来说是一种头孢硫脒的分离纯化方法，以及头孢硫脒粉针剂的制备方法。
背景技术
头孢硫脒又叫先锋霉素-18、吡脒头孢、硫脒头孢菌素，其化学名为：(6R，7R)-3[(乙酰氧)甲基]-7-[α-(N，N′-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，为β-内酞胺类抗生素，属第一代注射用头孢菌素。头孢硫脒吸收后广泛分布于各脏器组织中，主要经肾排泄。对G+菌的作用优于G-菌，对金葡菌(包括青霉素耐药菌株)、草绿色链球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强，对肠球菌具有较好的抑制作用，临床上主要用于金葡菌(包括青霉素耐药菌株)，肺炎链球菌等的感染，对尿路感染效果也较好。
本品临床用量大，疗效确切，市场前景好。本品和大多数头孢菌素类抗生素一样，其制剂都是由头孢硫脒原料无菌分装或冻干制得。大多数头孢硫脒存在纯度低，溶解后可见异物多，水溶液极不稳定的问题，这也是所有抗生素类药物的共性问题。
高速逆流色谱(High-Speed Countercurrent Chromatography)是一种连续高效的液-液分配色谱分离技术，由于采用液态固定相而不需要固体支撑物，因而避免了因不可逆吸附引起的样品损失、失活变性等，在近20～30年发展十分迅速，但未有将高速逆流色谱用于头孢硫脒的分离纯化的报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢硫脒的分离纯化方法，以提高头孢硫脒的纯度。
本发明的第二个目的还在于提供一种头孢硫脒粉针剂的制备方法，用这种方法制备的粉针剂稳定性好。
为实现本发明的第一个目的，采用如下技术方案：一种头孢硫脒的分离纯化方法，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内；将头孢硫脒原料溶于下相溶剂中，由进样阀进样，用高速逆流色谱仪进行分离纯化，根据检测器的图谱收集98％以上部分，脱除溶剂得到纯化的头孢硫脒。
比较优选的是，所述溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为1～5∶0.5～3∶0.8～5∶1。
最优选的是，所述溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为3∶2∶2.5∶1。
为了进一步除菌和保证产品颜色纯正，还可以将高效逆流色谱分离后的收集到的溶液先用活性炭脱色，然后用微孔滤膜过滤除菌后再进行溶剂脱除。
溶液的脱除可以采用传统的蒸馏的方法，比较优选的是所述的溶剂脱除是采用冷冻干燥的方法，以减少能源消耗。
为了实现本发明的第二个目的，采用如下技术方案：一种头孢硫脒粉粉针剂的制备方法，以三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯配制构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内；将头孢硫脒原料溶于下相溶剂中，由进样阀进样，用高速逆流色谱仪进行分离纯化，根据检测器的图谱收集98％以上部分，进行冰干，然后粉碎后进行无菌分装。
同样比较优选的是，所述溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为1～5∶0.5～3∶0.8～5∶1。
最优选的是，所述溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水、乙酸乙酯的用量体积比为3∶2∶2.5∶1。
用高速逆流色谱分离收集的溶液在进行冻干前可以先用活性炭脱色，然后用微孔滤膜过滤除菌，以进行除菌和保证产品色泽。
本发明采用高速逆流色谱，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对头孢硫脒进行分离纯化，可使头孢硫脒纯度达到98％以上，本发明的优点是：
1、本发明采用了高速逆流色谱分离方法，高速逆流色谱技术避免了因吸附作用引起的样品损失、样品组分的化学变性，分离效能与容量可以与制备HPLC相比，而且一般不存在峰的拖尾现象。
2、采用高速逆流色谱纯化方法，使原料的纯度得到很大的提高，达到98％以上，而且纯化过程无污染，便于工业连续化生产。
3、本方法纯化头孢硫脒的有效理论塔板数为1300～2500，具有分离高效、快速、分离量大、样品无损失、回收率高、分离环境温和、节约溶剂等特点。
4、除去了很多水不溶性杂质，提高了在水中的溶解性。
本发明的头孢硫脒粉针剂的制备方法，制备的粉针剂纯度高，溶解性好，性质稳定。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
下面的实施例中所用的头孢硫脒原料是由海南灵康制药有限公司提供，纯度为95.5％。
实施例1
使用半制备型高速逆流色谱仪，配有恒流泵，15ml进样阀，聚四氟乙烯柱，柱体积为200ml，UV紫外检测器。将体积比为3∶2∶2.5∶1三氯甲烷、甲醇、水、乙酸乙酯混溶于分液漏斗中，摇匀后静置分层，取其上层溶液(上相)为固定相，下层溶液(下相)为流动相，超声脱气后，先用固定相充满整个柱体，然后开启高速逆流色谱仪，调整主机转速为900rpm，以1.3ml/min的流速将流动相泵入住内，待整个体系建立动态平衡后，将头孢硫脒原料溶于下相中，由进样阀进样，然后根据检测器紫外图谱，收集98％以上部分，活性炭脱色，0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，冷冻干燥，得纯化原料粉。
经HPLC分析，头孢硫脒的纯度为99.2％，有效理论塔板数为2280。
将纯化的头孢硫脒原料粉碎，在无菌室内100级条件下分装，每瓶分装0.5g。
实施例2
按实施例1的高速逆流色谱法操作步骤纯化头孢硫脒原料，三氯甲烷、甲醇、水、乙酸乙酯的用量体积比为1∶0.5∶0.8∶1，经HPLC分析，头孢硫脒的纯度为98.6％，有效理论塔板数为2044。
将纯化的头孢硫脒原料粉碎，在无菌室内100级条件下分装，每瓶分装1.0g。
实施例3
按实施例1的高速逆流色谱法操作步骤纯化头孢硫脒原料，三氯甲烷、甲醇、水、乙酸乙酯的用量体积比为5∶3∶5∶1，经HPLC分析，头孢硫脒的纯度为99.0％，有效理论塔板数为2160。
将纯化的头孢硫脒原料粉碎，在无菌室内100级条件下分装，每瓶分装2.0g。
实施例4
按实施例1的高速逆流色谱法操作步骤纯化头孢硫脒原料，三氯甲烷、甲醇、水、乙酸乙酯的用量体积比为0.5∶1∶0.7∶1，经HPLC分析，头孢硫脒的纯度为96.7％，有效理论塔板数为1923。
将纯化的头孢硫脒原料粉碎，在无菌室内100级条件下分装，每瓶分装1.0g。
实施例5
按实施例1的高速逆流色谱法操作步骤纯化头孢硫脒原料，三氯甲烷、甲醇、水、乙酸乙酯的用量体积比为5.5∶3.5∶5.3∶1，经HPLC分析，头孢硫脒的纯度为96.1％，有效理论塔板数为2114。
将纯化的头孢硫脒原料粉碎，在无菌室内100级条件下分装，每瓶分装2.0g。
实验例6质量研究
分别将以上制得的样品在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，其结果见表1；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。
                      表1  影响因素结果
Figure A20081011045800091
            表2  加速试验结果
Figure A20081011045800101
            表3  长期试验结果
Figure A20081011045800102
Figure A20081011045800111
由以上数据结果可以看出，本发明实施例1、实施例2、实施例3制得的样品纯度很好，而且影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准；实施例4、实施例5制备的样品纯度较差，而且影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标变化较大，超出质量标准要求。充分说明了在本发明技术范围内可以很好的纯化头孢硫脒原料，制备质量合格的注射用头孢硫脒制剂。

Claims (9)

1、一种头孢硫脒的分离纯化方法，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内；将头孢硫脒原料溶于下相溶剂中，由进样阀进样，用高速逆流色谱仪进行分离纯化，根据检测器的图谱收集98％以上部分，脱除溶剂得到纯化的头孢硫脒。
2、如权利要求1所述的头孢硫脒的分离纯化方法，其特征在于：所述溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为1～5∶0.5～3∶0.8～5∶1。
3、如权利要求1所述的头孢硫脒的分离纯化方法，其特征在于：所述溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为3∶2∶2.5∶1。
4、如权利要求1所述的头孢硫脒的分离纯化方法，其特征在于：还将高效逆流色谱分离后的收集到的溶液先用活性炭脱色，然后用微孔滤膜过滤除菌后再进行溶剂脱除。
5、如权利要求1至4中之一所述的头孢硫脒的分离纯化方法，其特征在于：所述的溶剂脱除是采用冷冻干燥的方法。
6、一种头孢硫脒冻干粉针剂的制备方法，以三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯配制构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内；将头孢硫脒原料溶于下相溶剂中，由进样阀进样，用高速逆流色谱仪进行分离纯化，根据检测器的图谱收集98％以上部分，进行冰干，然后粉碎后进行无菌分装。
7、如权利要求6所述的头孢硫脒冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为1～5∶0.5～3∶0.8～5∶1。
8、如权利要求6所述的头孢硫脒冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述溶剂体系中三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水的用量体积比为3∶2∶2.5∶1。
9、如权利要求6至8中之一所述的头孢硫脒冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：用高速逆流色谱分离收集的溶液在进行冻干前先用活性炭脱色，然后用微孔滤膜过滤除菌。
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CN104530083A (zh) * 2014-12-31 2015-04-22 天津大学 一种头孢硫脒化合物的新晶型及其结晶制备方法

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