CN101279045B - 一种治疗心律失常的药物及其制备方法 - Google Patents
一种治疗心律失常的药物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种中药及制备方法,具体地说是一种治疗心律失常的药物及其制备方法。它由下述配比的中药原料制成:党参140—160g、五味子100—130g、麦冬80—150g、苦参80—150g、山豆根200—300g、黄芩50—200g、马勃50—200g、射干100—250g、蒲公英150—250g、金银花100—250g、甘草10—100g。本发明组合药物益气养阴、清热解毒、化瘀散结,可有效治疗病灶性心律失常。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药及制备方法,具体地说是一种治疗心律失常的药物及其制备方法。
背景技术
病灶性心律失常是临床上常见的一种疾病,常继发于各种急、慢性感染之后出现,可表现为各种心律失常,引起心律失常可能与炎症的病原体产生的毒素有关:(1)毒素对心肌的毒性作用;(2)毒素刺激交感神经末梢,释放较多的儿茶酚胺,使心肌的兴奋性增高,发生异位心律失常;(3)毒素损害和抑制心肌传导系统。
目前,国内外对病灶性心律失常的治疗多为治疗原发病和应用化学药物抗心律失常治疗。各类抗心律失常药物虽能控制病情,但均有不同程度的“致心律失常作用”或加重心律失常作用,有人甚至提出应将“抗心律失常药物”改名为“具有电生理作用药物”,因为它们既可以“抗”也可能“致”心律失常。因此,临床上应用抗心律失常药物治疗病灶心律失常也常见致心律失常,所以,国内外临床医师应用抗心律失常的药物时,既要严格选择病例,更要谨慎观察药物的疗效及可能产生的副作用。
病灶性心律失常,乃中医“惊悸·怔忡”之范畴。对其病状的描述《素问·举痛论篇》说:“惊则心无所倚,神无所归,虑无所定,故气乱矣。”以及《素问·至真要大论篇》:“心谵谵大动”,《灵枢·本神篇》“心怵惕”、“其动应衣”等。《金匮要略》、《伤寒论》名为悸与惊悸,对其发病原因,主要认为由惊扰、水饮、虚劳及汗后受邪等因素引发。《惊悸吐衄下血胸满淤血》篇对惊悸的发病原因以审证求因的方法指出:“扣脉动而弱,动则为惊,弱则为悸。”后世医籍对此作了较为详细的说明:“惊自外至者也,惊则气乱,故脉动而不宁;惊自内惕者也,悸因中虚,故脉弱无力。”《医宗金鉴·卷二十》从脉象表现来分析和认识惊悸发生的原因:“必外有惊扰,内有所虚,内外相合,引发本证。”《张氏医通·神志门·悸》说:“夫悸之证状不齐,总不外乎心伤……,若夫虚实之分,气血之辨,痰与饮,寒与热,外感六淫,内伤七情,在临证辨之。”以上这些经典之论,足以说明心悸怔忡多由内伤外感而发病,症情表现为虚实夹杂居多。
病灶性心律失常的发病机理印证了祖国医学的经典之论。我们认为病灶性心律失常多病者气虚或血虚或阴虚,加之起居不慎,外感风寒、风热之毒邪侵袭咽喉,致心脏气血失调,气血淤滞而发病。
我院心血管内科及中医科挖掘本地多名著名老中医治疗心律失常的汤剂及经验,根据“病灶性心律失常”气阴两虚,毒侵心脏,益损气阴,毒淤互结,心脏气血失调的发病机理,自1996年以来运用中药制剂(平律复方)抗病灶性心律失常,虽见效稍慢,但能彻底改善症状,很少复发,避免了西药抗心律失常的副作用,疗效显著,目前尚未见这方面的报道。
发明内容
本发明的目的就是针对现有治疗心律失常药物的缺陷,提供一种疗效高的治疗心律失常的药物。
本发明的另一目的就是提供该药物的制备方法。
技术原理:根据:“病灶性心律失常”气阴两虚,毒侵心脏,益损气阴,毒淤互结,心脏气血失调的发病机理,发挥中药毒副作用小的特点和优势,本发明组合药物益气养阴、清热解毒、化瘀散结,可有效治疗病灶性心律失常。
本发明的技术方案是这样实现的:它由下述配比的中药原料制成:党参140—160g、五味子100—130g、麦冬80—150g、苦参80—150g、山豆根200—300g、黄芩50—200g、马勃50—200g、射干100—250g、蒲公英150—250g、金银花100—250g、甘草10—100g。
本发明优选的技术方案是:党参150—160g、五味子120—130g、麦冬100—130g、苦参100—130g、山豆根220—250g、黄芩120—160g、马勃120—180g、射干200—250g、蒲公英180—220g、金银花100—150g、甘草40—80g。
本发明更优选的技术方案是:党参150g、五味子120g、麦冬120g、苦参120g、山豆根240g、黄芩150g、马勃150g、射干240g、蒲公英200g、金银花120g、甘草60g。
本发明的制备方法包括以下步骤:
(1)按配比取金银花和五味子,用水进行蒸馏,收集蒸馏液200毫升和药渣;
(2)将党参、麦冬、苦参、山豆根、马勃、射干、蒲公英、甘草加水至沸腾后,依次加入黄芩和药渣煎煮二次,每次1小时,每次煎煮后进行过滤并收集滤液,将两次滤液合并浓缩;
(3)在浓缩后的滤液中加入步骤(1)的蒸馏液200毫升即得到本发明的药物。
其中在成药中加入了矫味剂和防腐剂。
本发明根据“病灶性心律失常”气阴两虚,毒侵心脏,益损气阴,毒淤互结,心脏气血失调的发病机理,组成平律复方。本方用党参、五味子为君药;麦冬、苦参、山豆根辅助群药加强养阴解毒功效为臣药;黄芩、马勃、射干、蒲公英解毒散结为佐药;甘草调和药性为使药。另外五味子尚有收敛心气,安神镇静之功,甘草有补益心气之力。功能主治:益气养阴、清热解毒、化瘀散结。用于病灶性心律失常。
临床研究结果表明:本发明具有明显的控制室性心律失常的作用,在试验人群,平律复方和盐酸普罗帕酮控制室性心律失常总有效率分别为80.2%和79%,差异无统计学意义。实验研究结果表明:①中药平律复方可降低氯信诱发小鼠心室纤颤的发生率,减少氯化钙致大鼠室颤的发生率,降低死亡率②平律复方可显著降低心肌缺血再灌注大鼠心律失常的发生率,缩短持续时间,其作用机理可能与保护细胞膜ATP酶,改善心肌组织的能量代谢水平,以及提高心肌组织抗氧化酶活性,下调心肌细胞PAF受体水平从而抑制酯质过氧化反应有关。
附图说明
图1本发明药物对缺血再灌注大鼠心肌酶活性的影响(x±s,n=10)
图2本发明药物对大鼠心肌缺血再灌注心肌组织Ca2+含量的影响(x±s,n=10)
图3是腺苷酸对照品(A)与心肌组织样品(B)的色谱图
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明:
实施例1:
本发明由下述配比的中药原料制成:党参140g、五味子100g、麦冬80g、苦参80g、山豆根200g、黄芩50g、马勃50g、射干100g、蒲公英150g、金银花100g、甘草10g。
制备方法包括以下步骤:
1、按配比取金银花和五味子,用水进行蒸馏,收集蒸馏液200毫升和药渣;
2、将党参、麦冬、苦参、山豆根、马勃、射干、蒲公英、甘草加水至沸腾后,依次加入黄芩和药渣煎煮二次,每次1小时,每次煎煮后进行过滤并收集滤液,将两次滤液合并浓缩;
3、在浓缩后的滤液中加入步骤(1)的蒸馏液200毫升即得到本发明的药物。
4、在成药中加入了矫味剂和防腐剂。
实施例2:
党参160g、五味子130g、麦冬150g、苦参150g、山豆根300g、黄芩200g、马勃200g、射干250g、蒲公英250g、金银花250g、甘草100g。
制备方法同实施例1。
实施例3:
党参150g、五味子120g、麦冬120g、苦参120g、山豆根240g、黄芩150g、马勃150g、射干240g、蒲公英200g、金银花120g、甘草60g。
制备方法同实施例1。
实施例4:
党参150g、五味子120g、麦冬150g、苦参150g、山豆根300g、黄芩200g、马勃150g、射干240g、蒲公英200g、金银花120g、甘草100g。
制备方法同实施例1。
实施例5:
党参150g、五味子120g、麦冬100g、苦参100g、山豆根220g、黄芩120g、马勃120g、射干200g、蒲公英180g、金银花100g、甘草40g。制备方法同实施例1。
实施例6:
党参160g、五味子130g、麦冬130g、苦参130g、山豆根250g、黄芩160g、马勃180g、射干250g、蒲公英220g、金银花150g、甘草80g。制备方法同实施例1。
应用情况
临床研究结果表明,本发明具有明显的控制室性心律扮演的作用,在试验人群,本发明和盐酸普罗帕酮总有效率分别为80.2%和79%,差异无统计学意义。以室早减少百分数疗效评价,本发明有好于盐酸普罗帕酮趋势,差异无统计学意义。说明其减少室早的疗效相当于或有略优于盐酸普罗帕酮的趋势。本发明减少室早和短阵室速的疗效为80.2%,应被认为是有效药物。本发明复方可发挥中药毒副作用小的特点和优势,具有疗效高、副作用少等特点。
试验对象:年龄18~60岁;男女不限、体重45~80kg;选择频发室性早搏(室早)患者,室早平均每小时≥150次(用Holter评价),上午8时至下午8时(8:00-20:00)之间每小时最低不得少于90次,伴或不伴短阵非持续性心动过速(室速,指连续≥3个但≤10个性搏动)。入选患者除外以下情况:严重器质性心脏病所致的室性心律失常,正在服用其他抗心律失常药物或停服上述药物不足5个半衰期者,缓慢性心律失常及完全性束支或室内传导阻滞者,有其他脏器功能严重障碍者。随机分为平律复方治疗组(治疗组)101例,盐酸普罗帕酮治疗组(对照组)100例。两组在病史、体检、实验室检查、室早数量、短阵室性心动过速数量差异均无统计学意义。
实验药物:本发明药物,新洲区人民医院中药制剂室按《中国药典》95版一部及湖北省中药炮制规范进行加工炮制,规格200ml/瓶。对照药物盐酸普罗帕酮片由河南省安阳市益康制药厂生产,批号:41023745,规格:50mg/片×24/盒。
实验方法:实验设计为随机对照试验。观察药与对照比例为1:1。入选患者随机使用本发明药物及盐酸普罗帕酮片。本发明药物口服,一次20ml,一日三次,连服两周;盐酸普罗帕酮片口服,一次三片,一日三次,连服两周。
观察指标:入选时进行全面体格检查,并行12导联心电图、X线胸片、超声心动图检查及血生化全套、血常规、尿常规检查。用药前测量卧位血压,12导联心电图。用药前一天及用药后两周分别进行Holter监测、12导联心电图,观察PR、QRS、QT、QTc间期和P波、T波宽度。停药后复查血生化及血尿常规。整个过程中观察记录不良事件。
疗效判断标准:主要疗效指标定义为室早次数减少的百分数,根据Holter记录:显效为给药后室早减少90%以上和(或)短阵室速减少90%以上;有效为心律失常减少50%;无效为未达到有效水平。
一般情况:试验于2001年5月至2005年5月在本院让诊及心内科病房进行,入选患者201例,其中PL组101例,盐酸普罗帕酮组100例。平均年龄为(46.0±13.8)岁,体重(65.6±10.7)kg。男性86例,女性115例。两组患者平均室性心律失常病史(3.3±5.3)年。
疗效比较:依据《临床疾病诊断依据治愈好转标准》判定
表一
组别 | 例数 | 显数 | 有效 | 总有效率 |
治疗组 | 101 | 46(45.5%) | 35(34.6%) | 81(80.2%) |
对照组 | 100 | 42(42%) | 42(42%) | 79(79%) |
两组结果无显著差异(P>0.05)
PL组显效45.5%,有效34.6%;盐酸普罗帕酮组显效37%,有效42%;两组之间比较,PL组仅有好于盐酸普罗帕酮组的趋势,但差异无统计学意义(P=0.0609)。总有效率(室早次数减少50%以上);PL组80.2%,盐酸普罗帕酮组79%。
其他参数:用药前后心电图P波宽度、PR间期、QT间期、T波宽度两组之间差异无统计学意义,生命体征及实验室检查均无明显影响。
不良事件:两组均无明显不良事件。PL组无因不良事件提前终止试验者。盐酸普罗帕酮组3例因头晕、胸闷、恶心不能耐受、提前终止试验。
本发明的动物实验研究如下:(1)观察本发明药物(PL)对氯仿诱发小鼠室颤的影响;(2)观察本发明药物对氯化钙诱发大鼠心律失常的影响;(3)采用结扎冠状动脉左前降支15min,再灌注2h造成大鼠心肌缺血再灌注模型,观察本发明药物对大鼠心肌缺血再灌注心律失常的保护作用并初步探讨其机理。
材料与方法
一、平律复方对氯仿诱发小鼠室颤的影响
1、药品与试剂
本发明药物由苦参、豆根、黄芩、麦冬、苦草、五味子、党参、射干等组成。以上药物经中国科学院武汉植物研究所江明喜研究员鉴定,共同煎煮三次,每次一小时,合并煎出液、过滤静置24小时后取上清液,浓缩至含生药量1.2g-ml-1,由武汉市新洲区人民医院药剂科制备,经RP-HPLC检测,含苦参碱2.88mg·ml-1黄芩苷3.84mg·ml-1、异甘草素0.45mg·ml-1;苦参碱、黄芩甙和异甘草素标准品,由中国药品生物制品检定所提供;步长稳心颗粒(批号:20040713,山东步长制药有限公司产品;氯仿为国产分析纯。
2、实验动物及分组
昆明种小白鼠,50只,体重20±5g,♀兼用,由武汉大学实验动物中心提供,动物许可证号为SYXK(鄂)2003-0005。随机分为五组,每组10只;PL小、中、大剂量组分别igPL0.04、.20、.00g·kg-1·d-1;阳性对照组ig步长稳心颗粒80g·kg-1·d-1;模型对照组ig等体积生理盐水。各组连续给药5天。
3、实验方法[6]
末次给药1h后,将小鼠逐步一放入置有3~4ml氯仿棉球的倒置烧杯内(以后每换一只小鼠加入1ml氯仿),至呼吸停止,立即取出剖开胸腔,肉眼检查心脏活动节律,计算心室纤颤发生率。
4、统计学处理
数据以均数±标准差(X±S)表示,采用SPSS11.5统计软件进行方差分析(One-Way ANOVA)。
二、本发明药物对氯化钙诱发大鼠心律失常的影响
1、药品与试剂
本发明药物(PL)由武汉市新洲区人民医院药剂制备;步长稳心颗粒(批号:20040713),山东步长制药有限公司产品;氯化钙为国产分析纯。
2、主要仪器
ECG-6511型心电图机(上海光电医用电子仪器有限公司)。
3、实验动物及分组
SD大鼠,50只,体重220±20g,♀兼用,由武汉大学实验动物中心提供,动物许可证号为SYXK(鄂)2004-0004、随机分为五组,每组10只:PL小、中、大剂量组分别igPL0.04、0.20、1.00g·kg-1·d-1;阳性对照明ig步长稳心颗粒80g·kg-1·d-1;模型对照组ig等体积生理盐水。各组连续给药5天。
4、实验方法[7]
末次给药1h后,将大鼠用20%乌拉坦ip麻醉(1.0g·kg-1),仰卧位固定,颈静脉插管以备给药,记录标准II导联ECG,3.5%氯化钙(140mg·kg-1)10s内快速静脉推注,并监测给药过程中ECG变化,记录30min内各组动物心律失常发生率及死亡率。
5、统计学处理
数据以均数±标准差(X±S)表示,采用SPSS11.5统计软件进行方差分析(One-Way ANOVA)
三、本发明药物对大鼠心肌缺再灌注心律失常的影响及其机理。
1、药品与试剂
本发明药物由武汉市新洲区人民医院药剂科制备;LDH、CK、SOD、MDA和ATP酶试剂盒,均购自南京建成生物工程研究所;5’-三磷酸腺苷(5’-ATP)、5’-二磷酸腺苷(5’-ADP)和5’-一磷酸腺苷(5’AMP)对照品品由Sigma公司提供,纯度≥99%;酸磷一氢钾、磷酸氢二钾、高氯酸均为分析纯,由北京化学试剂厂生产:液氮由中国科学院武汉物理与数学研究所提供;Trizol试剂盒购自上海华舜生物理学工程有限公司;逆转录试剂盒为MBI公司产品;PCR用相关试剂为宝生物工程(大连)有限公司代理的TaKaPa产品;100bpDNAladder,Gibco公司:其它试剂均为国产分析纯。
2、主要义器
ECG-6511型心电图机(上海光电医用忆子仪器有限公司);DW-200型动物人工呼吸机(上海嘉鹏科技有限公司):Himac CF15R低温高速离心机(日本HITACH产品);—80℃深低温水箱(美国NUAIR产品);KA1000型台式离心机(上海安亭科学仪器厂产品);SHZ-82水浴恒温震荡器(江苏太仓医疗器械械厂产品);旋涡混合器(江苏海门市麒麟医用仪器厂产品);UV-1601型紫外可见分光光度仪(日期岛津产品);JY-250型超声波粉碎机(浙江省三门超声波仪器厂);LC-10Avp高效液相色谱仪,SPD-10Avp紫外可见检测器(日本岛津产品);MG25+型基因护增仪(杭州朗基科学仪器有限公司);原子吸收分光光度计。
3、实验动物及分组
SD大鼠,60只,体重220±20g,♀兼用,由武汉大学实验动物中心提供,动物许可证号为SYXK(鄂)2004-0004。随机分为六组,每组10只:PL小、中、大剂量组分别igPL0.04、0.20、1.00g·kg-1·d-1;;阳性对照明ig步长稳心颗粒80g·kg-1·d-1;假手术组,模型对照组ig等体积生理盐水。各组连续给药5天。
4、大鼠心肌缺血再灌注模型的制备
参照文献[8-9]制备大鼠心肌缺血再灌注模型,以20%乌拉担ip麻醉(1.0g·kg-1),切开气管,接人工呼吸机(频率50beats·min-1,潮气量1.5g·100kg-1)。于左胸前纵行切开皮肤3cm左右,分离肌层,在心尖膊动明显处开胸。分离心包,暴露心脏,在肺动脉圆锥与左心耳之间找到与左冠状动脉伴行的心大静脉,于左心耳下方2min处用4/0无损伤缝线穿线,进针深度1~1.5mm,宽2~3mm,采用压管法连同心大静脉一齐结扎冠状动脉左前降支,结扎成功标准(见图1):ST段抬高,QRS幅度升高,左室前壁缺血区物室性早搏(prematureventricular beats,PVB)、室性心动过速(ventricular tachycardia,VT),心室纤颤(ventricular fibrillation,VF)的发生率、持续时间及心率变化。假手术组大鼠开胸后只穿线并不结扎冠状动脉左前降支。
5、心肌酶的测定
缺血心肮经再灌注2h后从颈总动脉取血,处死动物,取下心脏,迅速置于液氮于保存。分离血清,按试剂盒操作说明测定LDH、CK活性。
6、心肌组织钙含量测定
心肌组织钙含量测定:将心室肌100℃烘干至恒重,称重用硝酸消化后用原子吸收分光光度计测定其钙含量[10]。
7、心肌组织Ca2+ATPase,Mg2+-ATPase和Na+-K+-ATPaes活性的测定。
缺血心肌经再灌注2h后处死,在冰上快速取心肌,用生理盐水冲洗干净,取缺血区组织称重,加入冰生理盐水冰浴中制度10%的组织匀浆,匀浆液以3000min-1,4℃低温离心15min,取上清,-80℃超低温冰箱保存待测。根据ATP酶可分解ATP生成ADP及无机磷的原理,按ATP酶测试盒说明书测定。
8、心肌组织能量代谢水平检测
采用反相高效相色谱(reversed-phase hing performance liquidchromatography,RP-HPLC)法。
(1)色谱条件[13]:
SPD-10Svp型可变波长UV检测器;Hypersil C18下锈钢色谱柱(5um,4.6*250mm);流动相:100mmol·L-1KH2PO4-K2HPO4缓冲液(pH6.0);UV检测波长:254nm;灵敏度(AUFS):0.05吸收单位;柱温25℃;流速:1.0ml min:进样体积10ul.
(2)腺苷酸混合对照品溶液的配制:
取对照品ATP5mg.ADP6mg,精密称定,置于同一50ml量瓶中,用流动相溶解并定容,摇匀,配制成腺苷酸混合对照品溶液。
(3)对照品储备液的配制:
精密称取对照品ATP10.5mg,ADP10.4mg,AMP8.2mg,;;置于50ml量瓶中,用流动相溶解并定容,摇匀,ATP、ADP、AMP浓度依次为212.0,208.0,164.0mg·ml-1,作用储备液,置4℃冰箱中保存。
(4)、线性试验
精密量取对照品储备液(ATP、ADP、AMP浓度分别为212.0,208.0、164.0mg·ml-1),5ml置10ml量瓶中,用流动相依次按等倍释配制成系列质量浓度的对照品,在上述色谱条件下条别进样10ml,以峰面积A对选题浓度C(mg·ml-1)进行线性回归。
(5)、样品处理[11。12]:
称取心肌组织0.2g,加入0.3mmol·L-1高氯酸2ml,冰水浴中迅速制成匀浆,4000mg·ml-1、4℃离心min。取上清涂1ml用1mol·l-1、的K2HPO40.6ml中和至PH6.5,再次以4000mg·ml-1、4℃离心10min,取上清液以0.45um滤膜过滤,-80℃保存。临用进解冻,吸取10ml,测定ATP、ADP和AMP的含量。
(6)腺苷酸池(total adenine nucleotides,TAN)及能量负荷量(energy charge,EC)
按下列公式[14]:
TAN=[ATP]+[ADP]+[AMP]
EC=([ATP]+0.5×[ADP])/TAN
9、抗氧化活力的测定[15]
心肌组织匀浆的制备见ATPase活性的测定,根据MDA与硫代巴比妥酸缩合,形成红色产物的原理(TAB法),测定心肌组织匀浆上清中MDA含量;黄嘌呤氧化酶法检测上清中总SOD活性;组织蛋白定量按孝马斯亮蓝方法测定。
各项参照试剂盒说明书进行测定和结果计算。
10、RT-PCR检测心肌PAF受体mRNA表达水平
取冻存心肌组织100mg,加入0.6mlTrizol捣碎后匀浆,补至总体积1ml。室温静置5min,氯仿抽提蛋白,异丙醇沉淀RNA,75%乙醇洗涤2次后用焦碳酸二乙醇(DEPC)处理水30~50ml溶解。A260/A280鉴定RNA纯度。甲醛变性凝胶电泳鉴定RNA的完整性。逆转录合成的cDNA于-20℃保存备用。取5mlcDAN于PCR仪上护增,PCR反应条件为:94℃变性8min。PCR产物用2%含EB的琼脂糖凝胶电泳,75V恒定电压,1.5h,凝胶图像分析系统观察电泳条带。SD大鼠PAF受体和内对照引物设计参照文献[18],由上海生物工程公司合成(表1)。
Gene Primer sequences(5’-3’) Length/bp
PAF受体 Forward primer:ACAGAGGCTTGAGCTGAGGCTTGGA
Reverse primer:GCAGGGTCATCAAGAAGAGCAGGTC 321
β-actin Forward primer:CGAAGTCAACGGATTTGGTCGTAT
Reverse primer:AGCCTTCTCGGTGGTGAAGAC 500
11、统计学处理
所有数据结果采用均数±标准差(X±S)表示,并用SPSS11.5统计软件进行方差分析(One-Way ANOVA)。
结果
一、本发明药物(PL)对氯仿诱发小鼠室颤的影响
模型对照组小鼠的心室纤颤发生率为72.7%;步长稳心颗粒组为22.2%;PL小、中、大剂量组分别为20%、36.4%、16.7%,与模型对照组比较,P<0.01,说明PL对氯仿引起的小鼠心室纤颤有明显的对抗作用。
二、平律复方对氯化钙诱发大鼠心律失常的影响
除PL大、中剂量组各2例未出现心律失常外,其余各组均在2min内先内后出现室性扑动或颤动,大多数在10min内死亡,其中步长稳心颗粒组有3例、PL大剂量组有4例心律恢复正常。模型对照组的死亡率为100%,步长稳心颗粒组80%,PL小、中、大剂量组分别为80%、60%和50%,与正常对照组比较P<0.05,说明PL有拮抗氯化钙诱发大鼠心律失常的作用。
三、平律复方对大鼠心肌缺血再灌注心律失常的影响
1、PL对大鼠心肌缺血再灌注心律失常的影响
结果显示,PL和步长稳心颗粒均能减慢心肌缺血再灌注大鼠的心率(表2)。
表2平律复方对心肌缺血再灌注大鼠心率的影响(X±S,n=10)
心率/(次·min-1)
组别剂量(g·kg-1)
缺血前 再灌后 心率变化
模型对照组 -- 381±18 477±19 80±16
0.04 420±49 462±25 71±38
0.20 383±10 428±42 57±28
1.00 427±25 469±34 43±23
步长稳心颗粒 0.08 418±23 474±15 55±24
与模型对照组比P<0.05,P<0.01
冠脉结扎15min,解除结扎后各组大鼠均出现心律失常,包括PVB、VT及VF,PL和步长稳心颗粒显著缩短心律失常的持续时间,且PL组的VF发生率也明显低于模型对照组(表3)。
表3平律复方对心肌缺血再灌注大鼠心律失常的影响(x±s,n=10)与模型对照组比,P<0.05,**P<0.01
假手术组(A)、模型对照组(B)、PL0.04g.kg-1给药组(C)、PL0.20g.kg-1给药组(D)、PL1.00g.kg-1给药组(E)、阳性对照组(F)
2.PL对缺血再灌注大鼠血清心肌酶活性的影响
心肌缺血再灌注后,PL大、中剂量组LDH、CK活性明显低于模型对照组(P<0.01);步长稳心颗粒组与PL给药组相似,血清LDH、CK活性降低。(图1)
3.心肌组织钙含量测定
见图2,与假手术组比较,模型对照组的心肌组织Ca2-含量明显升高(P<0.01),PL各剂量组均明显减轻心肌组织Ca2+超载程度(P<0.010)。
图1是PL对缺血再灌注大鼠心肌酶活性的影响(x±s,n=10)与假手术组比较,#P<0.05,##P<0.01;与模型对照组比,*P<0.01
图2是PL对大鼠心肌缺血再灌注心肌组织Ca2+含量的影响(x±s,n=10)
与假手术组比较,#P<0.05,##p<0.01;与模型对照组比,#P<0.01
4.心肌细胞膜ATP酶活力分析
与缺血再灌注模型对照组比较,PL小、中、大剂量组的心肌细胞膜Na+,K+-ATP酶活力分别升高了11%、61%、84%,Mg2+-ATP酶活力也有升高趋势,但小剂量和中剂量组无显著性差异。(表4)
表4PL对大鼠心肌缺血再灌注心肌细胞膜ATP酶活力影响
(x±s,n=10,mmolpi/mgpro.h-1)
组别 | 剂量(g.kg-1) | Na+,K+ATP酶 | Mg2+-ATP | Ca2+-ATP酶 |
假手术组 | 19.55±3.14 | 17.54±5.12 | 17.66±4.48 | |
模型对照组 | 7.45±0.93## | 10.28±2.32## | 10.42±1.94## | |
PL | 0.14 | 8.28±2.27** | 10.16±2.83 | 8.01±0.95 |
0.20 | 12.05±3.84** | 11.35±2.59 | 10.13±1.52 | |
1.00 | 13.26±2.83** | 13.85±2.39** | 13.86±2.32** | |
步长稳心颗粒 | 0.08 | 12.99±3.72** | 14.17±1.69** | 13.15±2.43* |
与假手术组比较,#P<0.05,##p<0.01;与模型对照组比,*P<0.05,**p<0.01
5.对缺血再灌注心肌组织能量代谢的影响;
模型对照组出现了明显的能量代谢障碍,ATP含量、TAN水平和EC值与正常组对照相比分别下降75%、38%、和53%。PL0.04、0.2、1.0g.kg-1组,与模型对ATP含量相比TAN水平分别增加了28%、43%、45%EC值分别增加了41%、76%、90%,ATP含量分别恢复为正常对照组的55%、75%、83%(表5)。
表5平律复方对缺血再灌注大鼠心肌能量代谢的影响
(x±s,n=10,umol.g-1温重)
组别 | 剂量/(g.kg-1) | ATP | ADP | AMP | TAN | EC |
假手术组 | -- | 2.63±0.31 | 2.75±0.36 | 0.92±0.12 | 6.31±0.79 | 0.67±0.03 |
模型对照组 | -- | 1.5±0.13## | 1.31±0.42 | 0.66±0.25 | 3.01±0.81## | 0.49±0.01## |
PL | 0.04 | 1.52±0.24** | 1.61±0.32 | 0.54±0.10 | 3.76±0.05** | 0.63±0.01** |
0.20 | 1.79±0.20** | 1.85±0.08 | 0.69±0.25 | 4.47±0.20** | 0.65±0.02** | |
1.00 | 2.27±0.35** | 2.06±0.23 | 0.69±0.13 | 5.01±0.45** | 0.66±0.04** | |
步长稳心颗粒 | 0.08 | 1.83±0.15** | 1.70±0.11 | 0.54±0.15 | 4.21±0.09** | 0.66±0.03** |
与假手术组比较,#P<0.01;与模型对照组比,*P<0.05,**P<0.01
本实验结果显示,本发明药物PL(ig,0.04、0.20、1.00g.kg-1)对氯仿、氯化钙以及心肌缺血再灌注诱发的心律失常均有很好的保护作用,党参和苦参益气养心、清热燥湿,二药合用有调脉律和抗心律失常的功效,其中苦参总黄酮直接减慢心肌细胞的自发搏动频率,苦参碱和氧化苦参碱具有中枢性抗心津失常作用;五味子收敛心气,安神镇静;甘草补益心气,调和诸药,也具有抗心律失常的作用;山豆根总碱对由乌头碱、洋地黄、氯仿—肾上脾素、氯化钾等诱发的心律失常动物模型均有良好的对抗作用;此外,五味子醇提取物有血管舒张作用。
Claims (5)
1.一种治疗心律失常的药物,它由下述配比的中药原料制成:
党参140-160g、五味子100-130g、麦冬80-150g、苦参80-150g、山豆根200-300g、黄芩50-200g、马勃50-200g、射干100-250g、蒲公英150-250g、金银花100-250g、甘草10-100g。
2.根据权利要求1所述的一种治疗心律失常的药物,它由下述配比的中药原料制成:
党参150-160g、五味子120-130g、麦冬100-130g、苦参100-130g、山豆根220-250g、黄芩120-160g、马勃120-180g、射干200-250g、蒲公英180-220g、金银花100-150g、甘草40-80g。
3.根据权利要求1所述的一种治疗心律失常的药物,它由下述配比的中药原料制成:党参150g、五味子120g、麦冬120g、苦参120g、山豆根240g、黄芩150g、马勃150g、射干240g、蒲公英200g、金银花120g、甘草60g。
4.根据权利要求1的一种治疗心律失常的药物制备方法,它包括以下步骤:
(1)、按配比取金银花和五味子,用水进行蒸馏,收集蒸馏液200毫升和药渣;
(2)、将党参、麦冬、苦参、山豆根、马勃、射干、蒲公英、甘草加水至沸腾后,依次加入黄芩和药渣煎煮二次,每次1小时,每次煎煮后进行过滤并收集滤液,将两次滤液合并浓缩;
(3)、在浓缩后的滤液中加入步骤(1)的蒸馏液200毫升即得。
5.根据权利要求4的一种治疗心律失常的药物制备方法,其中在成药中加入了矫味剂和防腐剂。
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