CN101278919A - 盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸及其制备方法。该制备方法分别制备盐酸二甲双胍的包衣缓释微丸和格列吡嗪缓释微丸，然后将两者按每1000粒胶囊中含盐酸二甲双胍250g～500g，格列吡嗪2.5g～10g的比例将两种微丸填充于胶囊中获得的，其中盐酸二甲双胍包衣微丸由含药丸心包缓释衣膜制得，格列吡嗪缓释微丸以挤出滚圆法直接制得。本发明将一种胶囊中填入两种微丸，便于分别进行质量控制，格列吡嗪缓释微丸以十八醇作缓释材料便于微丸的成形，有效降低突释。盐酸二甲双胍以及格列吡嗪在12小时内缓慢释药，减少服药次数，更好地平稳血药浓度，降低不良反应，具有良好的市场推广前景。

Description

盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

糖尿病在全世界已被认为是继肿瘤、心脑血管疾病后的第三大危害人类健康的″杀手″。目前，全世界已确诊的糖尿病的患者约为1.5亿，据预测到2025年将达3.0亿。据统计，世界上糖尿病的发病率为3％～5％，50岁以上的人平均发病率为10％。有关资料显示，我国有3000多万糖尿病患者，每年新增150～200万患者，而其中II型糖尿病患者占90％以上。据世界卫生组织最新统计，全世界有糖尿病患者1.25亿，平均每分钟就有6人因患糖尿病死亡，糖尿病造成的死亡，已居当今世界死亡原因的第5位。

盐酸二甲双胍是一种双胍类抗糖尿病药物，英文名称为MetforminHydrochloride，化学名为1，1-二甲基双胍盐酸盐；分子式C₄H₁₁N₅·HCl；分子量：165.63；为白色结晶或结晶性粉末，无臭；在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚或三氯甲烷中不溶；mp 220-225℃，UV233nm；化学结构式如下：

格列吡嗪是一种第二代磺酰脲类抗糖尿病药物，英文名称为Glipizide，化学名为5-甲基-N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺；分子式C₂₁H₂₇N₅O₄S；分子量：445.54；为白色或类白色结晶粉末，无臭，几乎无味；在丙酮、三氯甲烷或二氧六环中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶，在稀氢氧化钠溶液中易溶；mp 203-208℃，UV225nm；化学结构式如下：

盐酸二甲双胍和格列吡嗪是两种作用机制不同的药物，对II型糖尿病都有明显降低血糖的作用。前者通过抑制肝脏的糖异生，降低肝糖输出，促进骨骼肌、脂肪等组织摄取和利用葡萄糖，促进胰岛素与其受体结合，活化受体β亚基的酪氨酸激酶，促进糖原合成酶的活性和GLUT₄及GLUT₁的转位，从而改善胰岛素敏感性，以达到治疗胰岛素抵抗的作用；而格列吡嗪能促进胰岛素的分泌，可抑制细胞膜上ATP-敏感的钾通道，抑制钾外流，造成细胞的去极化，导致钙通道开放，钙离子由细胞外进入细胞内，使胰岛素分泌增加，并通过抑制磷酸二酯酶的活性，使C-AMP水平增高，细胞内结合钙分解成游离钙的作用加强，使胰岛素分泌增加；两者合用能有效的增进降糖作用，降低胰岛素抵抗，改善糖尿病并发症状。

盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂和现有的普通片或胶囊剂相比，降糖效果有显著性改善，同时能有效的降低不良反应和减少并发症。微丸剂作为多单位给药体系，能很好的控制释药行为，降低产生突释的可能性。有人设计将两种药物分别制备成微丸后填充到胶囊或制成片剂，但采用空白丸心的吸附作用制备格列吡嗪微丸，空白丸心的性能优劣直接影响到微丸的质量，药物被吸附在丸心表面，容易产生突释，造成血糖的急剧降低。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸。

本发明的另一个目的在于提供一种盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸的制备方法。

本发明是通过以下技术方案来实现的：盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸，其特征在于由盐酸二甲双胍包衣微丸和格列吡嗪缓释微丸混合后装入胶囊中制得，盐酸二甲双胍包衣微丸由含药丸心包缓释衣膜制得，格列吡嗪缓释微丸以挤出滚圆法直接制得。

前述的盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸，其特征在于所述缓释衣膜为苏利丝水分散体。

前述的盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸，其特征在于所述盐酸二甲双胍包衣微丸和格列吡嗪缓释微丸是按每1000粒胶囊中以下重量计的各组分制备而成：

(1)、盐酸二甲双胍包衣微丸：

盐酸二甲双胍：250～500g、蔗糖或乳糖：80～200g、微晶纤维素150～300g；

包衣液：苏丽丝水分散体：150～250g、蒸馏水600～1000g；

(2)、格列吡嗪缓释微丸：

格列吡嗪：2.5～10g、蔗糖或乳糖：20～80g、微晶纤维素：8～30g、十八醇：10～20g。

一种制备盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)、盐酸二甲双胍包衣微丸的制备：

将盐酸二甲双胍、蔗糖或乳糖、微晶纤维素分别粉碎、过100目筛网，混合均匀，用蒸馏水作粘合剂，以挤出滚圆法制备，挤出速率25～35rpm，滚圆转速2000～2500rpm，滚圆时间2～10min，成品30～50℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸；

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为35～40℃，流化压力为0.35～0.45MPa，喷雾压力为0.10～0.20MPa，蠕动泵流速9～20rpm，包衣增重15～25％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥10～15min，取出微丸，30～50℃老化1～2h，既得盐酸二甲双胍缓释微丸；

(2)格列吡嗪缓释微丸的制备：

将格列吡嗪、蔗糖或乳糖、微晶纤维素、十八醇分别粉碎过100目筛网，混合均匀，以5％的乙醇水溶液为粘合剂，以挤出滚圆法制备格列吡嗪缓释微丸，挤出速率25～35rpm，滚圆转速2000～2500rpm，滚圆时间2～10min，成品30～50℃温度烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得格列吡嗪缓释微丸；

(3)盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸的制备：

将步骤(1)和步骤(2)制得的盐酸二甲双胍缓释微丸和格列吡嗪缓释微丸混合灌入胶囊即得盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸，每1000粒胶囊中含盐酸二甲双胍250g～500g，格列吡嗪2.5g～10g。

苏利丝(Surelease)是一种使用乙基纤维素作为控释材料，含成膜剂、增塑剂和稳定剂的水性分散体，是一种简单易用的全水包衣系统，应用其进行包衣后药物的释放不受pH值的影响，可用于颗粒、小丸及片剂的包衣，苏利丝避免自配包衣处方的筛选难度和时间，降低操作难度，提高生产效率。

本发明的有益效果是：本发明以苏丽丝水分散体作为包衣液，应用流化床以挤出滚圆法分别制备盐酸二甲双胍包衣微丸和格列吡嗪缓释微丸，然后将两者混合填充胶囊制备盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸，一种胶囊中填入两种微丸，便于质量控制，格列吡嗪缓释微丸以十八醇作为缓释材料助于微丸的成形，有效降低突释，减少由此带来的血糖降低太多产生的副作用，不影响最终的释放，且成形性好，不需要采用包衣技术，得率高，处方工艺简单，重现性好，盐酸二甲双胍、格列吡嗪能在12小时内缓慢释药，减少服药次数，始终协同作用，更好地平稳血药浓度，降低不良反应，具有良好的市场推广前景。

附图说明

图1是本发明盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸中格列吡嗪的释放曲线图；

图2是本发明盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸中盐酸二甲双胍的释放曲线图。

具体实施方式

下面将详细说明本发明的具体实施方式：

实施例1

制备盐酸二甲双胍缓释微丸

处方为(以每1000粒胶囊量计)：

盐酸二甲双胍                  500g

蔗糖或乳糖                    200g

微晶纤维素                    300g

苏丽丝水分散体(卡乐康公司)    1000g

蒸馏水                        1000g

将盐酸二甲双胍、蔗糖或乳糖、微晶纤维素分别粉碎、过100目筛网，混合均匀，以蒸馏水为粘合剂，用量330ml，以挤出滚圆法制备盐酸二甲双胍含药微丸。其中挤出速率30rpm，滚圆转速2500rpm，滚圆时间2min，成品50℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即为含药微丸。将1000g苏丽丝水分散体中加入1000g蒸馏水，搅拌，混合均匀，作为包衣溶液。取含药微丸置于流化床中进行包衣，流化温度为35℃，流化压力为0.40MPa，喷雾压力为0.10MPa，蠕动泵流速为9rpm，包衣结束后保持流化状态，继续干燥15min，取出微丸，40℃下老化1h，得盐酸二甲双胍缓释微丸。

格列吡嗪缓释微丸的制备：

处方(以每1000粒胶囊量计)：

格列吡嗪                2.5g

蔗糖或乳糖              20g

微晶纤维素              8g

十八醇                  15g

5％乙醇水溶液           10ml

将格列吡嗪、蔗糖或乳糖、微晶纤维素、十八醇分别粉碎、过100目筛网，混合均匀，5％乙醇水溶液为粘合剂，以挤出滚圆法制备格列吡嗪微丸，其中挤出速率35rpm，滚圆转速2200rpm，滚圆时间10min，成品30℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，得格列吡嗪缓释微丸。

将上述制得的盐酸二甲双胍包衣微丸和格列吡嗪缓释微丸混合均匀，灌入胶囊即为盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸。

实施例2

盐酸二甲双胍缓释微丸的制备：

处方为(以每1000粒胶囊量计)：

盐酸二甲双胍                500g

蔗糖或乳糖                  150g

微晶纤维素                  250g

苏丽丝水分散体              792g

蒸馏水                      792g

将盐酸二甲双胍、蔗糖或乳糖、微晶纤维素分别粉碎、过100目筛网，混合均匀，以蒸馏水为粘合剂，用量275ml。以挤出滚圆法制备盐酸二甲双胍含药微丸，其中挤出速率35rpm，滚圆转速2500rpm，滚圆时间2min，成品50℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸。将792g苏丽丝水分散体中加入792g蒸馏水，搅拌，混合均匀，作为包衣溶液。取含药微丸置于流化床中进行包衣，流化温度为40℃，流化压力为0.45MPa，喷雾压力为0.15MPa，蠕动泵流速为20rpm，包衣结束后保持流化状态，继续干燥10min，取出微丸，置50℃老化1h，既得盐酸二甲双胍缓释微丸。

格列吡嗪缓释微丸的制备：

制备处方：(每1000粒胶囊)

格列吡嗪              5g

蔗糖或乳糖            40g

微晶纤维素            20g

十八醇                18g

5％的乙醇水溶液       25ml

将格列吡嗪、蔗糖或乳糖、微晶纤维素、十八醇分别粉碎过100目筛网，混合均匀，以为粘合剂，以挤出滚圆法制备格列吡嗪微丸。其中挤出速率35rpm，滚圆转速2300rpm，滚圆时间10min。成品30℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，得格列吡嗪缓释微丸。

将上述制得的盐酸二甲双胍缓释微丸和格列吡嗪缓释微丸混合均匀，灌入胶囊即得盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸。

实施例3

盐酸二甲双胍缓释微丸的制备：

处方为(以每1000粒胶囊量计)：

盐酸二甲双胍          500g

蔗糖或乳糖            100g

微晶纤维素            150g

苏丽丝水分散体        600g

蒸馏水                600g

将盐酸二甲双胍、蔗糖或乳糖、微晶纤维素分别粉碎过100目筛网，混合均匀，以蒸馏水为粘合剂，用量150ml。以挤出滚圆法制备盐酸二甲双胍含药微丸。挤出速率25rpm，滚圆转速2200rpm，滚圆时间5min，成品40℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即为含药微丸。600g苏丽丝水分散体中加入600g蒸馏水，搅拌，混合均匀，作为包衣溶液。取含药微丸置于流化床中进行包衣。流化温度为40℃，流化压力为0.35MPa，喷雾压力为0.15MPa，蠕动泵流速为11rpm。包衣结束后保持流化状态，继续干燥10min，取出微丸，置40℃老化2h既得盐酸二甲双胍缓释微丸。

格列吡嗪缓释微丸的制备：

处方(以每1000粒胶囊量计)：

格列吡嗪            10g

蔗糖或乳糖          80g

微晶纤维素          30g

十八醇              20g

5％的乙醇水溶液     32ml

将主药和辅料分别粉碎过100目筛网，混合均匀，以5％的乙醇水溶液为粘合剂，以挤出滚圆法制备格列吡嗪微丸，挤出速率35rpm，滚圆转速2500rpm，滚圆时间8min，成品35℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得格列吡嗪缓释微丸。

将上述制得的盐酸二甲双胍缓释微丸和格列吡嗪缓释微丸混合均匀，灌入胶囊即为盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸。

实施例4

本实施例为本发明实施例的产品对II型糖尿病患者的治疗效果。

117例II型糖尿病患者，随机分成试验组和对照组两组，两组年龄、性别、体质量指数、血压、心率、空腹血糖、治疗情况比较均无统计学差异，具有可比性；按双盲双模拟、阳性药物对照的原则进行试验。试验组给予本实施例制得的盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸胶囊(其中含格列吡嗪5-10mg，盐酸二甲双胍500mg)，每日1次，早餐前服用；对照组给予格列吡嗪速释片(灭糖脲)10-30mg和盐酸二甲双胍普通片(格华止)1g-1.5g，每日2次，早、晚餐前服用，实验进行共8周，每2周观察空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(A2hPG)1次。采用SPSS11.0软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组设计的t检验，同组内不同时点比较采用配对t检验；等级资料比较采用秩和检验；率的比较采用χ²检验；P＜0.05为差别有统计学意义。结果如下：

结果表明本发明实施例制备的盐酸二甲双胍格列吡嗪海藻酸钙缓释胶囊能显著降低患者的空腹血糖和餐后2小时血糖，与对照组相比，有显著性差异(P＜0.01)。所有受试者均未出现肝肾损害(P＞0.05)。这表明，本发明能有效控制糖尿病患者的血糖，效果显著优于两种药物的普通片，并且减少了服药次数，更容易被患者接纳。

实施例5

样品释放度曲线检测实验：取上述实施例中制备的盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸6份，按药典2005版附录XD释放度测定法第一法，依法操作，在pH7.4的缓冲溶液中1、2、4、6、8、10、12小时取样，按样品释放度测定方法测定分析，分别计算盐酸二甲双胍和格列吡嗪的累积释放百分率。以时间点为横坐标，以每个时间点盐酸二甲双胍和格列吡嗪累积释放百分率作为纵坐标，绘制释放曲线。如图1所示，三批样品的两种药物在pH7.4的缓冲溶液中1h累计释放率均在25％左右，6h累计释放率均在70％左右，12小时的累积释放度均大于85％。

样品释放度检测实验：按中国药典2005版二部附录释放度测定法的有关规定，确定在pH7.4的缓冲溶液中1、2、4、6、8、10、12小时取样，以紫外分光光度法测定盐酸二甲双胍的浓度，以高效液相法测定格列吡嗪的浓度，计算两者的累积释放率。三批样品两种药物在pH7.4的缓冲溶液中12小时的累积释放度大于85％。

以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1、盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸，其特征在于由盐酸二甲双胍包衣微丸和格列吡嗪缓释微丸按每1000粒胶囊中含盐酸二甲双胍250g～500g，格列吡嗪2.5g～10g的比例混合后装入胶囊中制得，其中盐酸二甲双胍包衣微丸由含药丸心包缓释衣膜制得，格列吡嗪缓释微丸以挤出滚圆法直接制得。

2、根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸，其特征在于所述缓释衣膜为苏利丝水分散体，所述格列吡嗪缓释微丸以十八醇作缓释材料。

3、根据权利要求2所述的盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸，其特征在于所述盐酸二甲双胍包衣微丸和格列吡嗪缓释微丸是按每1000粒胶囊中以下重量计的各组分制备而成：

(1)、盐酸二甲双胍包衣微丸：

盐酸二甲双胍：250～500g、蔗糖或乳糖：80～200g、微晶纤维素150～300g；

包衣液：苏丽丝水分散体：150～250g、蒸馏水600～1000g；

(2)、格列吡嗪缓释微丸：

格列吡嗪：2.5～10g、蔗糖或乳糖：20～80g、微晶纤维素：8～30g、十八醇：10～20g。

4、一种制备如权利要求3所述的盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)、盐酸二甲双胍包衣微丸的制备：

将盐酸二甲双胍、蔗糖或乳糖、微晶纤维素分别粉碎、过100目筛网，混合均匀，用蒸馏水作粘合剂，以挤出滚圆法制备，挤出速率25～35rpm，滚圆转速2000～2500rpm，滚圆时间2～10min，成品30～50℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸；

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为35～40℃，流化压力为0.35～0.45MPa，喷雾压力为0.10～0.20MPa，蠕动泵流速9～20rpm，包衣增重15～25％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥10～15min，取出微丸，30～50℃老化1～2h，既得盐酸二甲双胍缓释微丸；

(2)格列吡嗪缓释微丸的制备：

将格列吡嗪、蔗糖或乳糖、微晶纤维素、十八醇分别粉碎过100目筛网，混合均匀，以5％的乙醇水溶液为粘合剂，以挤出滚圆法制备格列吡嗪缓释微丸，挤出速率25～35rpm，滚圆转速2000～2500rpm，滚圆时间2～10min，成品30～50℃温度烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得格列吡嗪缓释微丸；

(3)盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸的制备：

将步骤(1)和步骤(2)制得的盐酸二甲双胍缓释微丸和格列吡嗪缓释微丸混合灌入胶囊即得盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸，每1000粒胶囊中含盐酸二甲双胍250g～500g，格列吡嗪2.5g～10g。

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