CN101273264A - 用于确定溶解度曲线和亚稳区的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于确定物质溶解度的系统，包括保持包含一定量物质和一定量溶剂系统的样本的保持器。该系统进一步包括改变样本温度的温度调节器、测量样本光学参数的光学测量装置、以及至少控制温度调节器和光学测量装置的控制装置。该控制装置可以被编程用于通过温度调节器改变样本温度、通过光学测量装置测量样本的光学参数、以及由作为温度的函数的样本光学参数的改变确定物质的溶解度。

Description

用于确定溶解度曲线和亚稳区的系统和方法
技术领域
本发明涉及为溶剂或溶剂混合物(溶剂系统)中的物质确定溶解度曲线和亚稳区宽度的系统和方法。
背景技术
[溶解度测量]关于通过进行实验来测量材料溶解度存在相当多的现有技术，所述实验例如在一定量的溶剂系统中溶解一定量的物质以便测试物质在溶剂系统中的溶解度。可以改变多种参数，例如做实验时的温度、物质量与溶剂系统量的比率、实验持续时间、例如搅动或摇动的用于获得均匀混合的物质和溶剂系统的搅拌方法、例如离心法的工作(workup)方法、以及用于确定被溶解材料的量的分析技术。
[混浊度测量和“光学参数”]此外，现有技术包括通过测量样本的光学参数来估计物质是否已经全部溶解在溶剂系统中的一些方法。这种光学参数与样本中存在的悬浮固体的量有关。这可能涉及借助于被引导通过部分样本的光学光的光束的散射或吸收来测量衰减。可选地，这可能涉及在检测器处测量散射光的强度，检测器放在与被引导通过部分样本的光学光源呈一角度处。
此外，可以使用一个或多个光束和一个或多个检测器。光学光可以理解成包括电磁光谱的红外、可视或紫外区。可选地，可以通过去掉部分样本并对其进行重量分析、或通过使用光谱或超声方法来确定被溶解材料的数量。还可以使用光谱或超声方法或电阻感应确定被溶解材料的数量。
[“溶解度曲线”和“亚稳区”]已知溶解度和亚稳区宽度曲线是用于总结和图形表现晶体生长所处条件以及产生初级成核(primarynucleation)的条件的范围的方法。图2示出溶解度曲线和相应亚稳区的例子。在图2中，温度TEMP处在图形的水平轴上而材料浓度CONC处在图形的垂直轴上。在图2中由SOL表示的线是溶解度曲线。溶解度曲线表示作为温度的函数的、溶剂系统中物质的固-液热力学平衡浓度。它也被称为现有技术中的清澈点曲线(clear point curve)，这是因为它能够通过加热溶剂系统中的材料浆直到获得完全溶解、产生清澈溶解(清澈点)而实验获得的缘故。晶体将在高于溶解度曲线的浓度处生长。在图2中由MSZ表示的线是亚稳区边界。亚稳区边界表示作为温度的函数的、高于初级成核发生时的溶剂系统中物质的浓度。在现有技术中它还被称为混浊点曲线(cloud point curve)，这是因为它可以通过以固定速度冷却饱和溶液直到成核发生而溶液变得混浊(混浊点)而实验获得。在高于亚稳区边界的浓度处，将发生自发结晶，即，初级成核。
发明内容
[目的]因此，本发明的目的是提供一种用于自动化产生溶解度曲线所需的实验和数据分析、识别亚稳区宽度并报告结果的改善的系统和方法。
[系统]根据本发明的系统包括保持包含一定量物质和一定量溶剂系统的样本的保持器、改变样本温度的温度调节器、测量样本光学参数的光学测量装置、至少控制温度调节器和光学测量装置的控制装置，并且控制装置被编程用于：
a)通过温度调节器改变样本温度；
b)借助于光学测量装置测量样本的光学参数；以及
c)由作为温度的函数的样本光学参数的改变确定样本的清澈点和混浊点。
由于控制装置至少控制温度调节器和光学测量装置，所以可以执行自动化的实验，例如改变样本温度、测量光学参数并获得清澈点和混浊点。系统还可包括例如磁搅拌器或悬挂式搅拌器的搅拌器，用于搅拌样本，也可以由控制装置控制搅拌器。由于可以由控制装置控制搅拌器，所以可以例如为不同的测量、或根据例如温度等的参数而改变搅拌方法。
[对多种容器和测量的调整]在开发、优化、按比例增加和设计结晶过程中，希望知道在避免导致初级成核条件的同时晶体生长所处的条件范围。不幸地是，这种数据常常是不提供的，这是因为必要的实验工作执行起来通常是耗时和大劳动强度的。在现有技术中已经很好地建立了用于确定溶解度曲线和亚稳区宽度的实验方法。例如，开始于在溶剂系统中材料的饱和溶液，冷却直到观察到混浊点，然后加热直到观察到清澈点。然后可以加入额外的溶剂并重复该过程直到以足够的起始浓度采集到数据，以便充分表现溶解度曲线和亚稳区宽度的特色。必须使用较慢的冷却速度来确定溶解度曲线以便使系统能够接近平衡。此外，由于已知亚稳区宽度依赖于冷却速度，所以应该以多种冷却速度并外推到无限慢的冷却来确定亚稳区宽度。此外，由于所有测量都存在一定程度的实验误差，所以重复所有测量是好习惯。结果，用于产生溶解度曲线和亚稳区宽度的序列实验是非常耗时的。此外，常常希望知道改变溶剂系统、杂质存在或搅动程度对溶解度曲线和亚稳区宽度的影响。因此，如果在多个容器中以多种条件并行执行这些实验，明显可以节省相当多的时间和费用，其中多种条件例如多种材料浓度、多种冷却速度、用于多个溶剂系统的多种溶剂比率、多种杂质分布和多种搅拌速度。从现有技术得知，利用例如温度控制系统和确定样本中存在的悬浮固体的光学传感器，自动并行反应器系统可以帮助减少采集这种数据的时间和费用。
[自动和在线分析的调整]在多个容器中以多种条件并行执行用于确定溶解度曲线和亚稳区宽度的溶解度实验产生大量数据。自动分析这些数据节省了时间和费用，并因此可进行溶解度和结晶性质可行的更加综合的研究。此外，在实验进行的同时执行这种数据分析允许对实验程序进行修改。自动控制实验程序能够使运行时间缩短或使实验结果的品质得以提高，例如通过在多个样本中检测最大溶解温度和最小结晶温度并因此调节温度程序来节省时间、通过降低加热和冷却速度直到再也检测不到混浊点和清澈点的变化来找到优化的加热和冷却速度来提高质量、通过重复具有含混结果的实验而提高质量。此外，例如通过曲线拟合、产生图形和提供插值建议自动化数据的后处理和报告，使这些数据更易获得并允许在结晶过程的发展中拓宽溶解度曲线和亚稳区宽度数据的使用。
[方法]根据本发明用于确定溶剂系统中物质的溶解度曲线和亚稳区宽度的方法包括：
a)提供包含一定量物质和一定量溶剂系统的样本；
b)改变样本温度；
c)测量与样本温度相关的样本的光学参数；以及
d)从作为温度的函数的样本光学参数的变化确定样本的清澈点和混浊点。
e)对两个或更多个样本执行步骤a)、b)、c)和d)，改变物质的量或溶剂系统的量。
对于根据本发明的方法，与根据本发明的系统类似的优点和优选实施例是可应用的。
在本文献的内容中，溶剂系统可包括一种或多种溶剂、抗溶剂、盐、杂质、表面活性剂、赋形剂或其它添加剂的液体混合物。对于给定的固体物质，溶剂系统能够溶解部分固体物质。
给定浸入在溶剂系统中的固体物质的样本，保持压力和组合系统的整体合成物恒定，由溶解全部固体所处的温度形成“清澈点”。清澈点可被认为是系统的热力学性质。为所溶解固体物质的不同浓度确定的清澈点温度可取决于“溶解度曲线”。
给定完全溶解在溶剂系统中的固体物质的样本，保持压力和组合系统的整体合成物恒定，可以通过第一固体出现时的温度形成“混浊点”。混浊点不是系统的热力学性质，这是因为它取决于例如冷却速度。为所溶解固体物质的不同浓度确定的混浊点温度可取决于“超溶解度曲线”或形成亚稳区边界(MSZ)的“亚稳限制”。
附图说明
[系统的实施例]现在将参考示出本发明的非限制性实施例的附图介绍根据本发明的系统和方法的其它特征、优点和优选实施例，其中：
图1图示出根据本发明一方面用于确定溶解度的系统；
图2示出溶解度曲线和亚稳区宽度的例子；
图3A-3C示出在由根据本发明一方面的系统和方法进行过程的不同阶段中确定混浊点和清澈点的图示；以及
图4是示出根据本发明一方面的方法的流程图。
具体实施方式
图1示出根据本发明一方面用于确定溶解度曲线和亚稳区宽度的系统。如图1中示出的系统包括保持样本S的保持器H、包括适当量物质和适当量溶剂系统的样本。物质可以包括以工作压力和系统的最低工作温度并能够被适当溶剂系统溶解的以固态存在的例如药品的任何无机或有机化合物。适当溶剂系统可以包括能够以工作压力并在实验温度范围内溶解物质的任何溶剂或溶剂混合物，在该温度范围内物质基本保持在液体状态，并且在光学测量装置的波长段上该物质基本上是光学透明的。系统进一步包括温度调节器TC，用于改变样本温度。在该例中，温度调节器TC位于保持器H下方并通过固定装置F与其热接触，固定装置F的其它功能是使保持器H将物质保持在基本固定的位置上。保持器H可以是分离部件，即，可以从固定装置F取出。优选地，固定装置F包括具有高热传导性的材料，以便安排在温度调节器TC和保持器H中的物质之间用于良好的热接触。在该例子中，温度调节器包括加热器HT(例如包括电加热器)和冷却元件C(例如包括珀耳帖元件、热交换器或任何其它冷却装置)。系统可以进一步包括例如冷却器的热接收装置HS，以便与温度调节器TC协同工作。借助于加热器HT和冷却元件C，可以通过加热器HT增加以及通过冷却元件C降低保持器H中样本S的温度。加热器HT和冷却元件C两者都受到控制装置CON的控制。
此外，例如控制装置或光学参数测量装置的某些电子组件可以位于在系统工作期间经历低温的位置中。在潮湿空气中这可能导致水冷凝在这些组件上并导致这些组件出故障或性能减弱。因此本发明被设计成通过将系统与例如氮的干燥气体源相连而防止这种情况，并可以在易受影响的组件周围保持干燥大气。
控制装置可以包括例如微控制器、微型计算机等的任何可编程装置。可以将控制装置集成在包含保持器、温度调节器等的相同装置中，不过也可以将至少部分控制装置包含在例如个人计算机等的分离设备中。控制装置可以包括专用硬件，不过在实际实施例中控制装置可以包含例如微控制器、微处理器、个人计算机等的设有适当软件结构以执行这里介绍的步骤的可编程装置。控制装置还可以包括多个微处理器、微控制器、个人计算机等，每个都设有适当软件以使这些装置能够作为一个整体来执行如这里介绍的功能，微控制器、微处理器等经由例如象通用串行总线的串行连接的任何通信方式、或例如象企业内部互联网或因特网的计算机网络的任何其它数据连接方式相互连接。
系统进一步包括光学测量装置以便测量样本S的光学参数。在该例子中，光学测量装置包括例如发光二极管(LED)、激光二极管、白炽灯、气体放电灯或任何其它光发射器件的光源LSO。光源LSO在工作中提供传播经过保持器H中的部分样本S的光束B。为此，保持器H至少可以部分包括在光学测量装置的波长段内具有高透明度的材料。光束可以包括可见光，不过红外光或紫外光也可以使用。在工作中可以通过检测器DET接收部分光束。在该实施例中，光源LSO被引导通过样本向检测器DET传播，即，光源LSO发射的光束将向检测器DET传播。光源LSO和检测器DET两者都与控制装置CON相连，如控制装置CON和光源LSO与检测器DET之间分别用虚线象征性表示的那样。在该实施例中，光源LSO和检测器DET(在控制装置CON的控制下)执行透射率测量，即，检测样本S的透射率。另外，一定量的光(即，可见光、红外光或紫外光)以光束B的形式向保持器H中的样本S传播。根据样本的混浊度，光束中更大或更小部分的光可能由样本S吸收、散射、反射等，致使光束B的剩余部分到达检测器DET。这种配置的优点在于可以使用例如发光二极管的非常低成本的组件制成光源LSO，而用光电二极管或其它低成本光电检测器制成检测器DET。同样，高等光学(advanced optics)可能被省略，这是因为这里介绍的配置对于检测器DET、光源LSO及其对准的制造容限、偏差等是相对不能容忍的。在该例子中，系统进一步包括搅拌器，更特别的是在该例子中的磁搅拌器(未示出)，其将浸入在样本S中。可以通过磁铁M驱动磁搅拌器，例如在该例子中产生转动或改变磁场的电磁铁。此外，如电磁铁M与控制装置CON之间的虚线所表示的那样，磁铁M受到控制装置CON的控制。根据图1的系统的工作将参考图2-4、特别是参考图3和4进行介绍。
[实施例的工作]参考图2，给定溶解在溶剂系统中的物质样本，其由温度T1时浓度为C的物质的饱和溶液构成，如果该溶液被冷却到温度T2、即亚稳区边界MSZ上的混浊点以下，则以给定冷却速度冷却该溶液将导致自发结晶。换句话说，在MSZ边界曲线处，发生从物质被溶解状态到部分物质不溶解状态的转变。给定温度为T2时溶剂系统中溶解的材料浓度为C并且部分物质不溶解的样本，如果超出温度T1、即溶解度曲线SOL上的清澈点被加热，则以充分慢的加热速度加热该样本会导致样本的完全溶解。换句话说，在溶解度曲线处，发生从样本中部分物质不溶解状态到物质全部溶解状态的转变。
将参考图3a-3c介绍系统的工作及系统的优选实施例。图3a示出由图2中的保持器H保持的样本S的温度T的图形表示。时间t示出在图3a-3c的水平轴上。在图3a中，温度T在垂直轴上。图3a示出温度是周期性的，在该例子中温度采用包括紧随温度的线性减小之后的线性增加的周期。由于温度的周期性，样本中的物质将溶解或结晶，这是因为溶剂系统中物质的溶解和结晶性质显示出温度依赖性，如图2中示出的那样。图3b示出根据图1的检测器DET的输出信号。由于结晶或溶解的交替变化，样本的透射率交替改变：当物质溶解时，透射率增加，因此检测器DET的输出增大，而当结晶发生时，透射率降低，因此检测器DET的输出减小。如图3b中所示，检测器DET的输出信号通常显示出相当大量的噪声、或其它干扰。这些可能由于多种原因，例如样本中的空气泡、由于有缺点的搅拌导致的样本中的不均匀性、光源输出中的波动、来自放大检测器输出信号的检测器和/或放大器的电子噪声、以及许多其它原因。从现有技术已知有通过修改优化测量装置的设计来减少这种噪声的许多方法。不过，本发明选择使用简单、低成本的光发射器和检测器硬件并使用信号处理技术来补偿噪声和其它干扰。
检测器的输出信号可以经过由根据图1的控制装置CON执行的多种信号处理和数据分析步骤。这些步骤可以包括：
sa)平滑检测器的输出信号(即，平滑测量的光学参数数据)
sb)对经过平滑的检测器输出信号进行微分(即，对经过平滑的测量光学参数数据进行微分)。
sc)在经过微分、平滑的检测器输出信号中识别峰值。
sd)在经过微分、平滑的检测器输出信号中识别延长的正序列或负序列。
平滑步骤(sa)可以包括应用模拟或数字的信号平滑或低通滤波方法。从现有技术可得知很多这种方法。模拟平滑或滤波可以实施为例如电路。数字平滑或滤波可以通过例如数字信号处理芯片或在计算机上运行软件来实施。非因果滤波器和平滑方法是优选的，这是因为它们可防止信号中的时间偏移，不过，也可以使用例如有限脉冲响应和无限脉冲响应滤波器的因果滤波器。适当的非因果数字滤波器和平滑方法包括例如移动窗口平均、Savitzky-Golay滤波器、傅立叶域滤波器和小波平滑。
微分步骤(sb)可以通过对信号简单微分来执行，不过从现有技术得知使用例如两点中心微分公式可获得更可靠的结果。此外，可以组合步骤(sa)和(sb)，产生例如Savitzky-Golay微分滤波器的平滑微分滤波器。特别是，发明人设计出提供适当结果的高斯平滑微分滤波器。
经过平滑、微分的检测器输出数据在图3c中示出。可以注意到噪声已被较大程度地降低。此外，由于微分的缘故，检测器输出中的上升或下降容易被识别出，这是因为上升导致图3c中的正信号而下降导致负信号。同样，可以观察到相应于分解或结晶转变(见图3b)的检测器输出中的上升和下降通常是相对陡的，由此导致微分之后信号中相对高的峰值，如图3c所示。
在经过平滑、微分的检测器输出数据中找到峰值来识别可能对应于溶解或结晶转变的透射信号中台阶或陡坡的位置。峰值识别步骤(sc)可以通过下列步骤执行：
(i)通过在正方向或负方向中识别信号中超过预定阈值的部分来划分峰值。这在图3c中示出，用虚线TH1、TH2表示阈值。
(ii)使用例如前述的那些微分方法、对步骤(i)中识别为划分的峰值的至少信号部分的检测器输出数据计算平滑的二阶导数。
(iii)为了检测器输出数据的平滑二阶导数的符号改变而通过检查(i)中识别的信号部分来找到峰值位置。
步骤(i)排除了低幅值峰值，实际上，该峰值可以从并非溶解或结晶的其它现象导致的信号中的有缺点的平滑或较慢向上或向下的漂移产生。
在经过微分、平滑的检测器输出信号中找到延迟的正或负序列，步骤(sd)对可能也对应于溶解或结晶转变的透射信号中的斜坡位置进行识别。已经注意到溶解转变常常比结晶转变花更长的时间并因此可以呈现为透射信号中的平缓斜坡而不是台阶。
认识到也可以通过在步骤(sc)(i)中设置更低阈值、借助于例如辛普森方法的数值积分方法找到信号下面的区域、并确定该区域是否超过预定水平来组合步骤(c)和(d)。使用这种方法，可以检测出对应于台阶的较大较窄峰值、以及对应于斜坡的较低幅值的延迟的正序列或负序列。
除了噪声之外，来自检测器的输出信号还可能包括人为现象，即，并非由于溶液透射率中的相应变化而导致的信号中的例如大而短状的毛刺。这些人为现象可能由例如穿过光束的磁搅拌器引起。此外，在例如温度正要达到设置点之处的运行开始处通常存在启动阶段，这时对转变的检测可能不可靠。此外，平滑过程可能使信号的开始和结束恶化。证明转变非常接近于信号的开始和结束并非是由于人为现象也是困难的。因此在步骤(sc)和(sd)中识别出的候选转变的位置可以使用多种规则进行检查，目的是识别与人为现象或末端效应有关的转变，使这些转变被排除，例如转变靠得太近、太靠近信号的开始和结束处、是在恰当方向上变化的温度。
当检测器输出信号中的转变已经找到时，相应的转变温度就可以从温度分布获得，在图3a中示出。因此，可以确定混浊点和清澈点转变发生时的温度。
当多个周期，即温度的上升与下降已经被执行时，可以执行平均以增加混浊点和清澈点温度估计的可靠性和定量这些测量的精确性。可以例如在执行测量的同时改变一个或多个参数，例如溶剂系统中物质的浓度、溶剂系统的组成、搅拌速度、温度上升和下降的速度、加入更多的物质或任何其它参数。
[拟合和绘制曲线]一旦已经获得如上所述的测量结果，并且对两个或更多个样本执行如上所述的仅改变物质浓度的步骤，则可以为这些样本确定溶解性和亚稳区边界曲线。可以对在两个或更多个物质浓度处测量的混浊点温度和浓度数据进行线拟合或曲线拟合。该曲线接着被实验确定近似为溶解曲线，如图2中的SOL所示。同样，可以对在两个或更多个物质浓度处测量的清澈点温度和浓度数据进行线拟合或曲线拟合。该曲线接着被实验确定近似为亚稳区边界曲线，如图2中的MSZ所示。从现有技术可知很多函数适用于曲线拟合，例如线性、多项式或指数拟合。此外，为了这个目的还可以使用例如范特霍夫曼方程的其他热力学激励方程。可以通过使用例如线性最小二乘法或非线性最小二乘法来使拟合曲线与实验数据之间的均方误差的总量最小而由实验数据确定这些函数的参数。可选地，可以使用其他目标函数或拟合算法确定适当的参数值，例如贝叶斯方法。此外，可以执行统计测试从拟合中检测和排除异常值。此外，基于例如可用数据点的数量和这些数据点的分布，可以选择适当的函数类型来拟合实验数据。可选地，可以对多种不同函数类型的参数进行拟合，而缺乏比较用于选择最适当曲线类型的拟合。这种曲线拟合基本上可以是自动的，产生点并提供统计描述建议，这可以使该数据更易于获取从而在结晶过程的发展中允许更宽地使用溶解度曲线和亚稳区宽度数据。根据图1的控制装置CON可以执行如上所述的曲线拟合工作。
[校准]这里介绍的系统可以根据下面将要介绍的程序进行校准。可以将样本温度升高到物质基本上溶解在溶剂系统中的程度。于是，可以对在本例中为透射率的光学参数进行校准。换句话说，可以将以此温度如此获得的样本的透射率设置到例如100％。于是，可以利用温度范围(其中例如应用周期性变化的温度)执行测量，该温度范围至少延伸到低于执行校准的温度。优点在于，在这种方式中可以在执行校准的相对较高温度处进行样本校准，很有可能物质全部溶解在溶剂系统中。因此，不太可能产生比校准过程中得到的透射率更高的样本透射率。现在从执行校准的温度处降低温度，则可能发生结晶，因此降低了透射率和检测器的输出。因此，可以在最大检测器输出信号处执行校准。这种类型校准的优点在于，它可以在例如每个温度周期等之前、或利用适当间隔执行。作为例子，可以在每个温度周期之前，例如每次系统测试到新样本时执行这种校准。因此，可以提高透射率测量的准确度，而通过例如开始测量该样本之前每个样本的校准可以说明例如样本(由于化学成分、数量等导致)的例如不同性质的参数。校准可以包括改变光源LSO(或常说的光功率源)的光学输出功率、直到达到检测器接收的标称最大功率的功率水平。检测器检测透过图1中样本的剩余的光学输出功率(即光束的剩余部分)。如上所述，执行测量时，最大的透射率将等于执行校准的温度处样本的透射率。因此，检测器输出的最大值将等于、或有可能低于校准期间获得的输出。为了从检测器的动态范围尽可能地受益，建议将光源的输出功率设置成利用给定样本、检测器接收到最大量的光学能量。因此，利用具有高透射率的相对清澈样本，可以将输出功率设置成低于利用具有相对低透射率的样本的情况。通过使光源的输出适应样本，可以提高准确度，这是因为通过确保检测器接收到的信号尽可能接近检测器接收到的最大标称信号，可以降低检测器噪声或检测器放大器噪声、杂散光效应等。
[多个容器]为了增加系统的生产量，即能够在尽可能短的时间框架内执行更多实验、测量等，系统可以包括多个保持器以保持多个样本，因此安排控制装置对多个样本优选并行执行这里介绍的过程。每个保持器可以设有单独的温度控制装置TC，不过可以通过公共温度控制装置TC将例如一行保持器的一组保持器保持在相同温度。保持器可以设立成行、矩阵等形式。保持器可以具有任何形式或形状。在由系统并行检测多个样本的例子中，分离的保持器可以用于每个样本，不过作为可选项，同样可以将保持器应用成包含多个不同样本的例如薄片保持器(chip holder)-即由例如玻璃的材料制成的卡，该卡包含小孔阵列，每个孔用作对样本的保持器。在这种配置中，可以将光源和检测器定位成使光束B垂直穿过待测样本，而不是位于如图1中所示的位置。因此，可以避免附近样本带来的干扰。根据图1建立的系统可以是经济有效的：检测器和光源可以位于例如围绕样本的印刷电路板上，印刷电路板也载有电导体，其形成如图1中示出的电磁铁M的一部件。保持器H可以是可更换的，因此是可以从系统中取出的分离部分，以便能够在对特定样本(或一批样本)执行测试时在这期间准备下一个样本(或一批样本)。这种可更换式保持器H可以是一次性的，所以消除了清洗的必要。
[在线分析和程序修改]一旦实验完成通常要执行数据分析。不过，在运行仍在进行的同时执行如上所述的自动数据处理和溶解及结晶转变的识别允许对实验程序进行修改。这可使运行时间缩短或改善实验结果的质量。根据图1的控制装置CON可以执行对实验程序的控制，下面将介绍实验程序的多个例子。
[在线调节温度程序]例如，当使温度周期化时，在某个时刻可以检测到结晶或融化转变，于是在刚改变的方向上进一步改变温度可能是多余的。这时，控制装置可以控制温度控制装置反转温度改变的方向，由此通过缩短温度周期而节省时间。在由公共温度控制装置将一组样本保持在相同温度的情况下，可以为这些样本在线确定最大溶解温度和最小结晶温度，并如所介绍的那样对温度程序进行调节，以消除多余的温度变化。
[在线识别优化加热速度]作为另一个例子，从现有技术得知准确确定溶解度曲线需要足够慢的加热速度来接近热力学平衡。为了有效确定最快的适当加热速度，控制装置可以控制温度控制装置在连续的温度周期上降低加热速度，并在通过在线分析检测出清澈点温度在某个预定容限内停止变化时停止该程序。
[在线识别优化冷却速度]此外，亚稳区边界的位置可取决于冷却速度。因此通常希望以足以能外推到无限慢冷却速度的多个冷却速度来确定亚稳区边界。为了能够精确外推到无限慢的冷却速度，控制装置可以例如控制温度控制装置在连续的温度周期上降低冷却速度；对实验确定的混浊点温度和在每个周期之后通过在线分析确定的冷却速度数据进行例如线或曲线函数的拟合；由拟合函数估计外推到无限慢冷却速度的混浊点温度；估计无限慢冷却速度下预测混浊点温度的误差以及；确定该误差是否在一定的预定容限内；当估计无限慢冷却速度下的混浊点处在预定误差容限内时停止程序。
[在线重复和异常点检测]控制装置还可以确定测量数据的精度。在识别出测量之间有大量变化的情况下，这可以是对控制装置例如执行更多温度周期的执行更多测量的指示。不过，如果连续测量都呈现在相对窄的容限内，则可以对控制装置进行编程以停止程序，这是因为在那种情况下执行额外的测量可能浪费时间而不提供额外的信息。
此外，可以对控制装置进行编程以检查运行期间的异常点，例如偏离于与前面周期、前面样本等、或任何其它可比的或类似的实验或周期相同的条件下发现的数据的测量，并决定重做该实验或不将其结果纳入考虑。由此，由控制装置获得的不正确测量可以从分析中排除掉，以避免实验分析中任何负面的推理。也可以在例如如下所述的透射率检测器和散射检测器的多个检测器都应用的情况下使用类似机制。控制装置可以决定考虑哪个检测器：在奇怪或不正确数据的情况下(其可以是例如由于与光束交叉的搅拌器引起的)，则可以对控制装置进行编程从而不考虑由检测器提供的一些数据。如上所述类似的机制可以在这里用于例如对数据与在前数据或在后数据进行比较、对数据与平均值进行比较等。同样，可以考虑透射率数据和散射数据之间的关系。
此外，可以将控制装置编程为考虑经过拟合的溶解度或亚稳区边界曲线的吻合度。假设如图2中SOL所示的溶解度曲线被获得作为实验结果。例如可以利用溶剂系统中离散量的物质浓度执行实验。于是，可以给结果拟合曲线，如上所述。在曲线拟合可示出一定量误差的情况下，或在已经发现不正确数据点的情况下，可以对控制装置进行编程以便重做部分实验或建议其它浓度等，以便获得额外的数据点，从而使曲线以关于例如标准误差的更大确定性进行拟合。
[方法的实施例]根据本发明的方法将参考图4进行介绍。根据该方法，提供包括一定量物质和一定量溶剂系统的样本，如图A中所示。接着，改变样本温度，如图B中所示。接下来，与样本温度相关地测量样本的光学参数，如图C中所示。然后，如图D中所示，从作为温度的函数的样本光学参数的变化来确定样本的混浊点和清澈点。对于根据本发明的方法，相同或类似的优点适用于如上所述的根据本发明的系统，同样与参考根据本发明的系统所述的相同的优选实施例、相同或类似的可选项、其它发展等都可提供如上所述的相同或类似的优点。这里介绍的方法可以实际使用如上所述关于图1和图3a-3c的系统。
除了如上所述的实施例之外，下面将介绍其它改进或变体。
[识别多形性变化]此外，在样本中可能发生多形性变化。同一种物质的不同形性可以具有包括溶解度在内的不同物理性质。因此，如果在实验过程中主要形性改变，则图2中示出的溶解度和亚稳边界曲线可能呈现出不连续性，例如在较低温度时，多晶型物A可能是主要的，因此实验提供关于多晶型物A的溶解度数据，而在较高温度时另一种多晶型物B在样本中可能是主要的，因此提供其溶解度数据。在这种情况下，建议执行大量实验以获得充分的数据点来提供准确的溶解度曲线，例如将溶解度曲线拟合成在多形性变化处具有不连续性的分段线性函数。利用这里介绍的本发明，可以通过使用多个容器来促进执行大量实验，并行执行多个实验并且基本上使实验和数据分析自动化。
[散射测量]此外，可以应用散射测量而不是如上所述的透射率测量。同样，可以应用透射率测量和散射测量的组合。在那种情况下，可以使用单个光源LSO，使用两个或甚至更多个检测器，一个检测器位于光束的方向上，由此测量如上所述的透射率，而一个或多个其它检测器位于离轴处，由此提供散射数据，即(由于例如结晶的缘故)在样本中出现更多散射，通过这些检测器将提供更多的输出。
[液体分配]此外，可以给系统添加液体分配器，例如液体分配自动机械，并借助于控制装置编程添加溶剂或其它材料。这会具有例如允许通过样本的连续稀释在一定范围执行浓度测量的好处。
[实验设计]在附加实施例中，控制装置可以运行软件，其已经被编程以提供实验设计工具，所述工具帮助系统用户设计和分析实验，用于确定溶解度曲线和亚稳区边界曲线。这可以包括例如以特定的材料浓度、溶剂系统、冷却和加热速度产生组合的实验列表。
根据本发明的系统和方法可以用于确定清澈点、混浊点或清澈点和混浊点两者。

Claims (46)

1、一种用于确定溶剂系统中物质的混浊点和/或清澈点的系统，该系统包括：
-保持包含一定量物质和一定量溶剂系统的样本的保持器，
-改变样本温度的温度调节器，
-测量样本的光学参数的光学测量装置，
-至少控制温度调节器和光学测量装置的控制装置，该控制装置被编程用于：
a)通过温度调节器改变样本温度；
b)通过光学测量装置测量样本的光学参数；以及
c)从作为温度的函数的样本的光学参数的改变确定物质的混浊点和/或清澈点。
2、根据权利要求1所述的系统，其中a)包括将温度升高到物质基本上溶解在溶剂系统中的程度，并在b)之前校准光学参数。
3、根据权利要求1或2所述的系统，其中a)包括周期性改变温度，对延伸到至少低于执行校准时的温度的温度范围执行周期性改变。
4、根据上述任一项权利要求所述的系统，其中c)包括：
-对测量光学参数数据进行平滑；
-对经过平滑的测量光学参数数据进行微分；
-在经过微分、平滑的测量光学参数数据中检测峰值，
-使正峰值与候选清澈点转变相关联而负峰值与候选混浊点转变相关联。
5、根据权利要求4所述的系统，其中通过高斯平滑微分滤波器执行平滑和微分。
6、根据权利要求4所述的系统，其中通过Savitzky-Golay平滑微分滤波器执行平滑和微分。
7、根据权利要求4、5或6所述的系统，其中在经过微分、平滑的测量光学参数数据中检测峰值包括在正方向或负方向上找出经过微分、平滑的测量光学参数数据的超过预定阈值的部分、并搜索识别出的信号部分以找到经过平滑的测量光学参数信号的二阶导数改变符号处的点。
8、根据上述任一项权利要求所述的系统，其中c)包括：
-检测经过微分、平滑的测量光学参数信号的具有不过零的正或负值的延迟序列的部分，
-使正序列与候选清澈点转变相关联而负序列与候选混浊点转变相关联。
9、根据上述任一项权利要求所述的系统，其中c)包括：
-通过数值积分在正方向或负方向上找到超过预定阈值的信号部分下面的区域，
-确定该区域是否超过预定水平，
-使正序列与候选清澈点转变相关联而负序列与候选混浊点转变相关联。
10、根据上述任一项权利要求所述的系统，其中c)进一步包括：
-应用规则排除不合理的候选转变。
11、根据权利要求10所述的系统，其中规则包括至少下列的其中之一：
-排除比预定时间容限靠得更近的候选转变；
-排除比预定时间容限在信号的开始和结束处的候选转变；以及
-排除相关温度为其在错误方向上变化的候选转变。
12、根据权利要求10或11所述的系统，其中c)进一步包括：
-与剩余的转变相关地确定混浊点或清澈点温度。
13、根据权利要求4-12的任一项所述的系统，其中，在执行权利要求4的步骤之前，通过数据点排除规则排除错误的数据点。
14、根据上述任一项权利要求所述的系统，其中光学参数包括透射率和通过样本的光学光的散射的至少其中之一。
15、根据上述任一项权利要求所述的系统，其中校准光学参数包括改变光功率源的光输出功率的光能、直到达到检测器接收到标称最大功率时的功率水平，检测器检测透过或由样本散射的光输出功率的剩余部分。
16、根据上述任一项权利要求所述的系统，包括多个保持器以保持多个样本，控制装置被安排成为至少两个样本并行执行a)到c)。
17、根据上述任一项权利要求所述的系统，其中控制装置被进一步编程以对下列对象拟合函数：
-以两个或更多个物质浓度测量的混浊点温度和浓度数据
-以两个或更多个物质浓度测量的清澈点温度和浓度数据。
18、根据权利要求17所述的系统，其中可以被拟合的函数包括线性、多项式或指数函数、或范特霍夫曼方程的至少其中之一。
19、根据权利要求17或18所述的系统，其中控制装置被进一步编程用于拟合多个不同函数类型并选择最适合的曲线来表示测量数据。
20、根据上述任一项权利要求所述的系统，其中控制装置被进一步编程以便实时执行数据分析和指定混浊点和清澈点转变，同时执行测量并对实验程序进行适当的修改。
21、根据权利要求20所述的系统，其中对实验程序进行适当修改包括下列至少其中之一：
-如果精度低由重复测量和执行额外的重复来确定测量数据的精度
-对偏离于相同条件下记录数据的测量进行检查并重复这种实验或在进一步分析中不考虑这些测量。
22、根据权利要求20或21所述的系统，其中对实验程序进行适当修改进一步包括下列至少其中之一：
-在运行中确定一个或多个样本的最大溶解和最小结晶温度并调节温度程序以便在未来的温度周期中消除多余的温度改变；
-通过在连续的温度周期上降低加热速度确定最快的适当加热速度，并在通过在线分析检测到清澈点温度在某个预定容限内停止变化时停止该程序；
-通过在连续的温度周期上降低冷却速度确定无限慢冷却速度下的混浊点；对实验确定的混浊点温度和在每个周期之后通过在线分析确定的冷却速度数据进行曲线拟合；将混浊点温度外推到无限慢冷却速度；估计无限慢冷却速度下的预测误差以及；确定该预测误差是否在一定的预定容限内；当估计无限慢冷却速度下混浊点处于误差容限内时停止该程序；以及
-确定拟合函数的吻合度和重复某些实验或建议其它浓度等，以便获得额外的数据点，从而以最大确定性进行函数拟合。
23、一种用于确定溶剂系统中物质的混浊点和/或清澈点的方法，该方法包括：
a)提供包含一定量物质和一定量溶剂系统的样本，
b)改变样本温度，
c)与样本温度相关地测量样本的光学参数；以及
d)从作为温度的函数的样本的光学参数的改变确定物质的混浊点和/或清澈点。
24、根据权利要求23所述的方法，其中b)包括将温度升高到物质基本溶解在溶剂系统中的程度，并在b)之前校准光学参数。
25、根据权利要求23或24所述的方法，其中b)包括周期性改变温度，对延伸到至少低于执行校准时的温度的温度范围执行周期性改变。
26、根据权利要求23-25的任一项所述的方法，其中d)包括：
-对测量光学参数数据进行平滑；
-对经过平滑的测量光学参数数据进行微分；
-在经过微分、平滑的测量光学参数数据中检测峰值，
-使正峰值与候选清澈点转变相关联而负峰值与候选混浊点转变相关联。
27、根据权利要求26所述的方法，其中通过高斯平滑微分滤波器执行平滑和微分。
28、根据权利要求26所述的方法，其中通过Savitzky-Golay平滑微分滤波器执行平滑和微分。
29、根据权利要求26、27或28所述的方法，其中在经过微分、平滑的测量光学参数数据中检测峰值包括在正方向或负方向上找出经过微分、平滑的测量光学参数数据的超过预定阈值的部分、并搜索识别出的信号部分以找到经过平滑的测量光学参数信号的二阶导数改变符号处的点。
30、根据权利要求23-30的任一项所述的方法，其中d)包括：
-检测经过微分、平滑的测量光学参数信号的具有不过零的正或负值的延迟序列的部分，
-使正序列与候选清澈点转变相关联而负序列与候选混浊点转变相关联。
31、根据上述任一项权利要求所述的方法，其中sc)包括：
-通过数值积分在正方向或负方向上找到超过预定阈值的信号部分下面的区域，
-确定该区域是否超过预定水平，
-使正序列与候选清澈点转变相关联而负序列与候选混浊点转变相关联。
32、根据权利要求23-31的任一项所述的方法，其中d)进一步包括：
-应用规则排除不合理的候选转变。
33、根据权利要求32所述的方法，其中规则包括至少下列的其中之一：
-排除比预定时间容限靠得更近的候选转变；
-排除比预定时间容限在信号的开始和结束处的候选转变；以及
-排除相关温度为其在错误方向上变化的候选转变。
34、根据权利要求32或33所述的方法，其中c)包括：
-与剩余的转变相关地确定混浊点或清澈点温度。
35、根据权利要求26-34的任一项所述的方法，其中，在执行权利要求26的步骤之前，通过数据点排除规则排除错误的数据点。
36、根据权利要求23-35的任一项所述的方法，其中光学参数包括透射率和通过样本的光学光的散射的至少其中之一。
37、根据权利要求23-36的任一项所述的方法，其中校准光学参数包括改变光功率源的光输出功率的光能、直到达到检测器接收到标称最大功率时的功率水平，检测器检测透过或由样本散射的光输出功率的剩余部分。
38、根据权利要求23-37的任一项所述的方法，其中应用多个保持器来保持多个样本，控制装置被安排成为至少两个样本并行执行a)到d)。
39、根据权利要求23-38的任一项所述的方法，进一步包括对下列对象拟合函数：
-以两个或更多个物质浓度测量的混浊点温度和浓度数据
-以两个或更多个物质浓度测量的清澈点温度和浓度数据。
40、根据权利要求39所述的方法，其中可以被拟合的函数包括线性、多项式或指数函数、或范特霍夫曼方程的至少其中之一。
41、根据权利要求39或40所述的方法，进一步包括拟合多个不同函数类型并选择最适合的曲线来表示测量数据。
42、根据权利要求23-41的任一项所述的方法，进一步包括实时执行数据分析和指定混浊点和清澈点转变，同时执行测量并对实验程序进行适当的修改。
43、根据权利要求42所述的方法，其中对实验程序进行适当修改包括下列至少其中之一：
-如果精度低由重复测量和执行额外的重复来确定测量数据的精度；
-对偏离于相同条件下记录数据的测量进行检查并重复这种实验或在进一步分析中不考虑这些测量。
44、根据权利要求42或43所述的方法，其中对实验程序进行适当修改进一步包括下列至少其中之一：
-在运行中确定一个或多个样本的最大溶解和最小结晶温度并调节温度程序以便在未来的温度周期中消除多余的温度改变；
-通过在连续的温度周期上降低加热速度确定最快的适当加热速度，并在通过在线分析检测到清澈点温度在某个预定容限内停止变化时停止该程序；
-通过在连续的温度周期上降低冷却速度确定无限慢冷却速度下的混浊点；对实验确定的混浊点温度和在每个周期之后通过在线分析确定的冷却速度数据进行曲线拟合；将混浊点温度外推到无限慢冷却速度；估计无限慢冷却速度下的预测误差以及；确定该预测误差是否在一定的预定容限内；当估计无限慢冷却速度下混浊点处于误差容限内时停止该程序；以及
-确定拟合函数的吻合度和重复某些实验或建议其它浓度等，以便获得额外的数据点，从而以最大确定性进行函数拟合。
44、45、根据权利要求23-44的任一项所述的方法，其中对至少两个样本并行执行步骤a)-d)。
45、46、一种包含程序结构的软件程序，当被加载到系统的控制装置中时用于执行根据权利要求23-45的任一项所述的方法，该系统包括：
-保持包含一定量物质和一定量流体的样本的保持器，
-改变样本温度的温度调节器，
-测量样本的光学参数的光学测量装置，以及
-至少控制温度调节器和光学测量装置的控制装置。
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