CN101267842A - 阿霉素与乳糖胺化白蛋白的轭合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿霉素与乳糖胺化白蛋白的轭合物用于制备治疗不表达去唾液酸糖蛋白受体(ASGP－R)的肝细胞癌(HCC)的药物组合物的用途。该轭合物的制备和研究先前只用于治疗表达ASGP－R的HCC，现在其显示出具有治疗没有受体的HCC的有利用途的潜力。因此，含有轭合物的组合物可以施用所有的HCC治疗，而不必经过预先肿瘤组织活检来证明受体存在与否。

Description

阿霉素与乳糖胺化白蛋白的轭合物的用途
本发明的目的是阿霉素与乳糖胺化白蛋白的轭合物用于制备治疗不表达去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)的肝细胞癌(HCC)的药物组合物的用途。该轭合物的制备和研究先前只用于治疗表达ASGP-R的HCC，现在其意外的显示出还具有治疗没有受体的HCC的有利用途的潜力。因此，含有该轭合物的组合物可以对所有的HCC施用，而不必经过预先肿瘤组织活检来证明受体存在与否。在之前的实验中我们耦合阿霉素(DOXO)和乳糖胺化人白蛋白(L-HSA)以增强药物的抗癌症活性并降低其治疗那些细胞表达去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)的肝细胞癌的毒副反应(DiStefano G，et al.Doxorubicin coupled to lactosaminated human albumin…DigLiver Dis 2003；35；428-433；Fiume L，et al.Doxorubicin coupled tolactosaminated albumin…J Hepatol 2005；43；645-652)。HCC是抗化疗试剂的肿瘤；DOXO具有抗HCC活性，但是在有效剂量下显示了严重的不良反应(Llovet JM.Updated treatment…J Gastroenterol 2005；40：225-235)。DOXO的毒害效应主要产生在心脏、骨髓和肠(Mazue G，et al.Anthracyclines：a review…Int J Oncol 1995；7：713-26)。ASGP-R仅存在于肝细胞的表面。其介导半乳糖基末端肽段的吞噬和溶酶体降解(Ashwell G，et al.Carbohydrate-specific…Annu Rev Biochem 1982；51：531-534)，并能用作载体来选择性地将药物传递到肝实质细胞(Fiume L，et al.Liver targetingof antiviral nucleoside analogs through the asialoglycoprotein receptor.J ViralHep 1997；4：363-370)。L-HSA是一种半乳糖基末端的拟糖蛋白，其已经成功用作人体内的肝靶向药物载体(Torrani Cerenzia MR，et al.Adeninearabinoside monophosphate…Hepatology 1996；23：657-661；Zarski JP，et al.Efficacy and safety of L-HSA-ara-AMP…J Hepatol 2001；34：487-488)。DOXO通过酸敏感的腙键耦合到L-HSA，该键允许DOXO从包涵体和溶酶体内的载体上胞内释放出来(Greenfield RS，et al.Evaluation in vitro ofadriamycin…Cancer Res 1990；50：6600-6607)。(该共轭步骤由Bologna大学提交的一份专利覆盖(PCT/IT2005/000257)。ASGP-R保持在大部分高分化(WD)的人HCC瘤细胞上，然而在大部分低分化(PD)HCC上却并不表达(Hyodo I，et al.Distribution of asialoglycoprotein receptor…Liver1993；13：80-85；Trere D，et al.The asialoglycoprotein receptor…Br J Cancer1999；81：404-408；Sawamura T，et al.″Hyperasialoglycoproteinemia inpatients…″Gastroenterology 1984；87：1217-1221)。人HCC上的ASGP-R的存在与否可以通过针刺活检或外科手术切除的肿瘤碎片进行免疫组化来测定。在二乙基亚硝胺诱发HCC的大鼠中，已经在所有7种高分化肿瘤中发现了通过ASGP-R内在化L-HSV的能力，在5种中度分化肿瘤中有4种具有该能力，而在5种低分化HCC中仅观察到2种能捕获L-HSA的低能力(Di Stefano G，et al.Enhanced uptake of lactosaminated…LiverInt 2005；25：854-860)。
在放射性L-HSA-DOXO的HCC分布和大鼠器官分布实验中，我们得到2个意外且相关的观察结果：
1-PD HCC内化轭合物的量是L-HSA的3倍
2-在所有类型的HCC中，无论它们的分化程度，轭合物产生的高浓度DOXO是那些在肠和心脏中测定的5-8倍。
材料和方法
L[14C]HSA-DOXO的合成和表征
人白蛋白(HSA)从Kedrion处获得(Lucca，Italy)，用Sephacryl S-200HR(Sigma，St Louis，MO，USA)凝胶过滤并收集单体(＞起始材料的90％)使用。HSA用[14C]蔗糖标记。[14C]蔗糖是一种放射性示踪剂，其会保留在进入的细胞内，从而允许准确测定组织中的蛋白摄取(PittmanRC，et al.″Radiolabeled sucrose…″J Biol Chem.1979；254：6876-6879)。[14C]蔗糖(500mCi/mmol，Amersham，Buckinghamshire，UK)稀释至特异活性3.2×105dpm/μg。根据Pittman RC等(″Radiolabeled sucrose…″J Biol Chem.1979；254：6876-6879)，将[14C]蔗糖耦合到HSA上。因为该方法会引起蛋白寡聚，因此对标记的HSA进行Sephacryl S200HR柱凝胶层析，同时收集单体(制备的70％)。根据Lowry OH等(″Protein measurement…″J BiolChem 1951；193：265-275)，通过放射活性计数以及测定蛋白来测定[14C]蔗糖/HSA的摩尔比，结果是0.2。通过还原胺化反应(Wilson G.″Effect ofreductive lactosamination…″J Biol Chem 1978；253：2070-2072)将α-乳糖(Sigma)耦合到[14C]HSA上。根据Dubois M等人(″Colorimetric methodfor determination…″Anal Chem 1956；28：350-356)的方法测定糖来确定乳糖/[14C]HSA的摩尔比，结果是26。采用药物(DOXO-EMCH)的(6-马来酰亚胺己酰)腙衍生物将DOXO耦合到L-[14C]HSA上，依据WillnerD等人的方法(″(6-maleimidocaproyl)hydrazone derivative…″Bioconj Chem1993；4：521-527)合成。根据Di Stefano G等人(″A novel method forcoupling…″Eur J Pharm Sci 2004；23：393-397)的方法耦合DOXO-EMCH和L-[14C]HSA，这里附上供参考，但是使混合物在20℃反应。根据LowryOH等(Protein measurement…J Biol Chem 1951；193：265-275)，测定蛋白浓度以及以λ495的吸光度表示的DOXO[DOXO-EMCH的ε495(pH 7.4)＝9250M-1cm-1]来计算DOXO/L-[14C]HSA的摩尔比，结果是5.8(24mg轭合物中含有1mg DOXO；24mg轭合物中含有22.5mg L-HSA)。
大鼠的HCC诱发；肿瘤和器官中轭合物和DOXO浓度的分布
采用雄性Wistar大鼠，从Harlan Italy(Udine，Italy)处获得，并在Bologna的实验病理系的动物实验室饲养。实验方案通过Bologna大学伦理委员会的批准。
持续8周在饮用水中加入二乙基亚硝胺(DENA)(100mg/L)以诱发HCC。在最后一天DENA施用后的6-8周，对动物进行静脉注射以下化合物：L-[14C]HSA(22.5μg/g)、L-[14C]HSA-DOXO(24μg/g，对应于22.5μg/g L-[14C]HSA和1μg/g DOXO)和游离的DOXO(1μg/g)。在异氟烷麻醉下，化合物从阴茎背静脉注射，注射量为10μl/10g体重。每种化合物使用4只大鼠。动物注射4小时后异氟烷麻醉下使大鼠致死。迅速转移器官并冷冻，同时从肝周围精确地将瘤结节分离出来。冷冻每种瘤结节的一部分；其他部分用10％的福尔马林固定用于组织学处理。冷冻的器官和瘤结节样品用于放射活性计数和测定DOXO水平。根据Bots AM等(Analysis of adriamycin…J Chromatogr 1983；272：421-127)的方法及其修正方法(Di Stefano G，et al.Doxorubicin coupled to lactosaminated…DigLiver Dis 2003；35：428-433)测定了DOXO。
结果
大鼠中，DENA诱发了高分化、中度分化和低分化形式的HCC(分别是WD、MD、PD HCC)。它们显示与人HCC相吻合的组织特征。如DiStefano G等(″Enhanced uptake of lactosaminated…″Liver Int 2005；25：854-860)所描述的，WD HCC瘤性肝细胞与嗜酸性细胞质是同形的；它们与其非瘤性的对应部分形似，都具有带梁的图案和介入的血管空间。在PD HCC中，肿瘤组织显示固体外形；瘤细胞呈嗜碱性细胞质多态状。MDHCC显示的组织外形介于WD和PD HCC之间。表1显示了HCC、心脏和肠中的L-[14C]HSA和L-[14C]HSA-DOXO的分布。与Di Stefano G等(″Enhanced uptake of lactosaminated…″Liver Int 2005；25：854-860)相一致，在6个检查的PD HCC中，有4个的L-[14C]HSA浓度比不表达ASGP-R(dpm/g/SA＝9.1±0.1)的器官心脏和肠中测定的低。PD HCC内在化轭合物L-[14C]HSA-DOXO的量比L-[14C]HSA高4倍(p＝0.004，根据Student’s t检验)，并且轭合物进入到所有7个检查的PD HCC中，其量至少是心脏和肠中摄取的7倍。
一个重要的发现是注射轭合物的动物中，DOXO的浓度比心脏和肠中测定的分别高8倍和5倍(p＝0.006)。相反，注射游离药物的动物中，心脏和肠中测定的DOXO浓度比HCC中测定的要高(表2)。
总之，对比没有轭合的DOXO，L-HSA-DOXO出现在所有类型的HCC中，其中的药物浓度高于DOXO毒害效应的靶向器官心脏和肠，并且独立于肿瘤的分化程度和内在化L-HSA的能力。因此，此前在治疗保持内在化暴露半乳糖基的蛋白质的能力的HCC中，通过制备轭合物用于增强抗瘤效应和减少DOXO毒性，而在本观察结果的基础上，该轭合物显示了提高DOXO治疗所有类型HCC的化疗指数的潜力，包括低分化类型，其在肝外组织中显示没有或者很低的累积L-HSA的能力。
因此，本发明的目的是L-SA-DOXO，且尤其是L-HSA-DOXO在治疗所有HCC中的用途，无论其细胞是否表达ASGP-R。因此，授权的专利要求L-SA-DOXO轭合物在HCC化疗中的用途，该用途不需要预先研究ASGP-R存在与否，从而避免进行肿瘤活检和相应的风险。而且，本专利要求保护L-SA-DOXO轭合物在不表达ASGP-R的HCC化疗中的用途的权利。
表1
L-[14C]HSA和L-[14C]HSA-DOXO在不同等级的HCC、心脏和肠内的分布
Figure A20068003437500071
试验的细节描述在材料和方法中。在静脉注射化合物后4小时，杀死大鼠。对每一种化合物来说，使用4只动物。数据是平均值±标准误差。
a)SA＝特异活性
b)以22.5μg/g的剂量注射L-[14C]HSA。
c)以24μg/g的剂量(24μg含有22.5μg L-[14C]HSA和1μg DOXO的轭合物)注射L-[14C]HSA-DOXO。
d)检验的HCC的数目。
表2
在施用L-[14C]HSA-DOXO和游离的DOXO之后，在不同等级的HCC、心脏和肠内测得的DOXO浓度
Figure A20068003437500081
试验的细节描述在材料和方法中。数据是平均值±标准误差。
a)在注射了轭合的DOXO的动物体内测量了游离药物，即从细胞内的载体L-HSA释放的。
b)以24μg/g的剂量(24μg含有1μg DOXO的轭合物)注射L-[14C]HSA-DOXO。
c)以1μg/g的剂量注射DOXO。
d)检验的HCC的数目。

Claims (8)

1.阿霉素与乳糖胺化白蛋白的轭合物用于制备治疗肝细胞癌的药物组合物的用途，其中所述方法并不包括预先证明肿瘤细胞内是否存在去唾液酸糖蛋白的受体。
2.阿霉素与乳糖胺化白蛋白的轭合物用于制备治疗不表达去唾液酸糖蛋白受体的肝细胞癌的药物组合物的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于施用所述轭合物并不包括预先证明所述肿瘤细胞内是否存在去唾液酸糖蛋白的受体。
4.根据前述任一项权利要求所述的用途，其特征在于所述乳糖胺化白蛋白是乳糖胺化人白蛋白。
5.根据前述任一项权利要求所述的用途，其特征在于所述药物组合物通过非肠道途径施用。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述药物组合物通过静脉注射途径、通过推注或通过输注施用。
7.根据前述任一项权利要求所述的用途，其特征在于所述药物组合物是水溶液。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述水溶液含有赋形剂和/或药学上可接受的辅佐剂。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080917