CN101264087A - 含有头孢泊肟酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有头孢泊肟酯环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括头孢泊肟酯药学可接受的环糊精；所述的环糊精选自β－环糊精、磺丁基－β－环糊精、羟丙基－β－环糊精或羟丙基－磺丁基－β－环糊精中的一种或多种。本发明的药物组合物增加了药物的溶解度和稳定性，同时具有较低的溶血刺激性和高的活性。本发明还提供了所述药物组合物的制备方法。

Description

含有头孢泊肟酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有酯类前药头孢抗生素环糊精的药物组合物及其制备方法。

背景技术

头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil，商品名：施博)，化学名：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸异丙氧羰氧乙酯，分子式：C₂₁H₂₇N₅O₉S₂，分子量：557.60，本品为白色或者几乎白色的粉末，无臭或者略微特异臭，味微苦。头孢泊肟酯是第三代新型口服头孢类抗菌药物，其结构特征是头孢母核结构7位连有甲氧基化的亚氨噻唑侧链，抗菌谱广，对葡萄球菌属也有中等强度的抗菌活性，临床上对葡萄球菌感染能取得较佳疗效。头孢泊肟酯为酯类前药，口服后经酯酶水解成头孢泊肟。头孢泊肟有广谱而强大的抗菌作用，临床上广泛用于上、下呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染，泌尿系统感染、中耳炎、淋病、猩红热等，组织分布广泛，T_1/2较长，对β-内酰胺酶稳定，耐受性良好，且治疗剂量较小，日用药次数少。头孢泊肟酯用于成人的口服常用剂量为每次约100mg，一日2次。

目前有关头孢泊肟酯的研究主要是口服制剂的技术和产品，儿童口服头孢泊肟酯后吸收非常快，1次空腹口服效价为6mg/kg的头孢泊肟酯，2h后可达C_max，约为3.7～5.5mg/L，但是头孢泊肟酯的水溶解度低，口服生物利用度50％(第三代口服头孢菌素的临床应用，中国新药与临床杂志，2004，23(11)：744-746)。头孢泊肟酯具有酯类头孢药物稳定性低的特点，产品光、热、湿稳定性差，尤其不能够耐酸碱。

环糊精包合药物是近年发展的新型药物制剂技术，目前能够注射用的环糊精及环糊精衍生物有α-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精3种(Expert Opin Drug Deliv，2005Mar；2(2)：35-51)。口服用环糊精及环糊精衍生物有β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精等。目前我们研制开发的羟丙基-磺丁基-β-环糊精(HP-SBE-β-CD)是以羟丙基和磺丁基混合取代的新型环糊精衍生物(CN 1800221A)，该产品具有优良的性能，初步实验证明具有很高的安全性即可口服也可用于注射给药。

本发明采用环糊精改进头孢泊肟酯，通过包合作用强度、增溶幅度、包合物药剂学稳定性及化学稳定性、包合后头孢泊肟酯活性及副作用改变等方面的多种试验，获得了有应用价值的技术结果：环糊精包合头孢泊肟酯后溶解性增强显著，制得的低配比1∶12(质量比)包合物即可使头孢泊肟酯溶解度达30mg/ml以上，稳定性得到明显提高，包合物化学性质及药剂学性质稳定，固体包合物稀释500倍以上皆能够稳定保存12小时以上，包合的药物组合物溶血性得到明显降低，同时活性有明显增强。

发明内容

本发明的目的之一是提供头孢泊肟酯环糊精包合物的药物组合物，采用环糊精将头孢泊肟酯进行包合，可得到主药稳定性良好的包合物，由该包合物获得的药物组合物可提高头孢泊肟酯的溶解度、增加稳定性、降低副作用，获得具有临床应用价值的头孢泊肟酯新制剂。

本发明的目的之二是提供上述药物组合物的制备方法。

本发明的药物组合物，是通过加入环糊精及任选的其他药用辅料，从而达到进一步改善头孢泊肟酯药剂学性质和方便临床应用的要求。

为了实现上述目的，本发明提供了含有头孢泊肟酯环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：

a)头孢泊肟酯，和

b)药学可接受的环糊精。

所述的药学可接受的环糊精选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精或羟丙基-磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。更进一步优选为羟丙基-磺丁基-β-环糊精。

优选地，本发明所使用的环糊精品种中，β-环糊精分子量为1135；羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和羟丙基-磺丁基-β-环糊精的平均分子量分别为：1297～1744、2089～2264和1353～2625，头孢泊肟酯与环糊精1∶1分子包合比时的质量比根据不同环糊精分子量，其比例范围是：1∶2.04～1∶4.71。

在本发明所述的包合物中，头孢泊肟酯与环糊精的质量比为1∶2～1∶100，优选为1∶3～1∶50，更优选为1∶5～1∶30。

在本发明的头孢泊肟酯环糊精包合物中，头孢泊肟酯与环糊精的分子包合比为1∶1～1∶5，意即：在该包合物体系中，作为客体分子的头孢泊肟酯与作为主体分子的环糊精，两者的分子数比为1∶1～1∶5。优选1∶1～1∶3。

本发明的包合物是以头孢泊肟酯为客体分子，以环糊精为主体分子，通过包合过程而制成的包合物。其中，可以是数个主体分子的环糊精包合1个客体分子的头孢泊肟酯，也可以是1个主体分子的环糊精包合1个客体分子的头孢泊肟酯。由于环糊精具有多种用途，由包合物构成的药物组合物中多数情况下会使用过量环糊精，加入的过量环糊精是作为赋形剂、稳定剂、除味剂、填充剂或增溶剂，以达到进一步改善头孢泊肟酯的药剂学性能和适用于各种剂型技术要求的目的；少数情况下也可能使用不足1∶1分子比的环糊精，此时药物主要以包合物形式存在，本发明使用最低质量比1∶2的环糊精(β-环糊精)，其药物/环糊精分子比为1∶0.9826，尽管环糊精只是微显不足，但是由于β-环糊精包合头孢泊肟酯具有较大的包合常数，药物仍然是以包合物为主要存在形式。

在制备包合物时，通常加入的过量环糊精有一部分以游离形式与包合物混合存在。在制备制剂时，可以将这部分游离形式的环糊精通过公知的方法，例如使用不同溶解性能的溶剂，将未包合的游离环糊精除去；当然在药剂学应用的多数情况下，未包合的游离环糊精是与包合物混合存在，不经除去而直接用于制备药物组合物，以制备供口服或非口服给药的药物组合物。

本发明还提供了一种本发明药物组合物的制备方法，该方法包括头孢泊肟酯环糊精包合物的制备，所述头孢泊肟酯环糊精包合物的制备包括以下步骤：

a)取1质量份的头孢泊肟酯和2～100质量份的环糊精；

b)将按环糊精质量计1～5倍的纯水与环糊精混合，制成混悬液或溶液；

c)加入头孢泊肟酯原料药；

d)通过以下过程中的一项或多项使体系完全均匀或溶解：

i)室温充分混合研磨，

ii)加热搅拌，

iii)酸碱调pH再加热搅拌，

iv)滴加适量乙醇加热搅拌；

e)搅拌数小时，静置10小时以上；

f)过滤后减压干燥、或直接冷冻干燥，得包合物。

所得的包合物可用于制备供口服用的或供注射用的药物组合物或制剂产品。

所述的加酸或碱调节pH值可以是加酸调节至微酸性或加碱至微碱性。所得的包合物可用于制备供口服用的或供注射用的药物组合物或制剂产品。

更具体地说，本发明是：含有环糊精/头孢泊肟酯包合物的药物组合物，头孢泊肟酯与环糊精的质量比为1∶2～1∶100，包合物与其他药用辅料按照常规制剂比例配制，制备适合于临床使用的组合物。包合态的药物组合物具有足够的稳定性，不同环糊精的包合稳定常数Ka＝338～6021M^-1，加入的其他药用辅料对环糊精/头孢泊肟酯包合物稳定性及溶解性等性质无影响。

本发明所采用的环糊精，优选为β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或羟丙基-磺丁基-β-环糊精、或其混合物。

本发明制备的固体包合物水溶性高，易于溶解而不需加入其他助溶剂，配制的水溶液溶血副作用小，活性强，适宜临床使用。含有临床给药剂量(如30mg/支)头孢泊肟酯的固体包合物加注射用水稀释10～500倍数天内皆能够保持稳定，可用于临床注射使用。

本发明的药物组合物包括各种常用剂型，例如可以是口服剂型、注射剂型等。所述的口服剂型包括但不仅限于：片剂、胶囊剂、颗粒剂缓释片或分散片等。所述的注射剂型包括但不限于：冷冻干燥粉针剂、无菌分装粉针剂、小容量的注射剂、大容量的输液剂。

当本发明的药物组合物为口服剂型时，该药物组合物任选还可包括药学可接受的稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种。

头孢泊肟酯在药物组合物中的含量可以根据剂型、适合人群等因素确定，其通常为0.5～33wt％。

上述稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种的用量不受特别限制，本领域技术人员在制备具体剂型时可根据需要进行选择。通常药物组合物中稀释剂的含量为0～80wt％，优选为10～50wt％；崩解剂的含量为0～30wt％，优选小于0.5wt％；润滑剂的含量为0～10wt％，优选为0.3～1wt％；润湿剂或粘合剂的含量为0～5％。其中，头孢泊肟酯是以环糊精包合物的形式存在。

对于制备口服剂型的本发明药物组合物所采用的药用载体并无特别限定，其可以是本领域供口服使用的常用载体，例如稀释剂可选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、柠檬酸、葡萄糖、甘露醇、β-环糊精或微晶纤维素中的一种或任意组合的多种；所述的崩解剂可选自淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或任意组合的多种；所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、滑石粉、PEG4000、PEG6000或微粉硅胶中的一种或任意组合的多种；所述的润湿剂或粘合剂可选自水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素或糊精中的一种或任意组合的多种。

更进一步地，根据本发明的药物组合物的一个具体实施方式，按质量份计，其包括：

头孢泊肟酯               50份，

β-环糊精或其衍生物      100～2000份，

预胶化淀粉               30～300份，

微晶纤维素               10～100份，

交联羧甲基纤维素钠       2～50份，

滑石粉                   0.5～10份，

硬脂酸镁                 0.2～5份；

其中，头孢泊肟酯是以环糊精包合物的形式存在。头孢泊肟酯和β-环糊精按照前述方法制备成包合物，再将制成的包合物进一步按常规的方法制成如片剂的口服剂型。

将头孢泊肟酯制成包合物，可达到增强药物稳定性、提高药物溶解度、改善溶出度及增强活性的有益的技术效果。制备的口服制剂在酸性条件下稳定性显著强于普通制剂，这有利于提高头孢泊肟酯口服生物利用度。

注射剂型的制备可以以灭菌处理后的固体包合物为原料，也可以以灭菌处理后的液体包合物为原料；或者，上述的固体包合物或液体包合物也可以未经灭菌处理，而在制剂分装到玻璃瓶之前通过适宜的方法灭菌，例如过滤灭菌，或在制剂分装在玻璃瓶中之后通过适宜的方法灭菌，例如热压灭菌。同时，本发明的含有头孢泊肟酯的环糊精包合物，进一步制成的供注射用的药物组合物可以是溶液型的水针剂，例如可以采用普通水针剂生产工艺制备。或者，本发明的含有头孢泊肟酯的环糊精包合物，进一步制成的供注射用的药物组合物可以是固态的粉针剂，例如可以采用普通无菌分装工艺制成无菌分装的粉针剂，或者可以采用普通冷冻干燥工艺制成冷冻干燥粉针剂。

当本发明的药物组合物为注射剂型时，该药物组合物任选还可包括药学可接受的等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂中的一种或多种。

对于制备注射剂型的本发明药物组合物所采用的药用载体并无特别限定，其可以是本领域通常使用的供注射用的药学可接受载体。所述载体中的等渗调节剂包括但不限于葡萄糖、氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、果糖或甘油；pH调节剂包括但不限于盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；局部止痛剂包括但不限于苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因或盐酸利多卡因等。所述葡萄糖、甘露醇或右旋糖苷等还具有渗透压调节作用。

头孢泊肟酯在注射用药物组合物中的含量可以根据剂型、适合人群等因素确定，通常为0.2～33wt％。

上述等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂的用量不受特别限制，本领域技术人员在制备具体剂型时可根据需要进行选择。通常药物组合物中等渗调节剂的含量为0～20wt％，优选为0～5wt％；pH调节剂的含量可以根据终产品的酸碱度确定，优选将pH调节至生理pH范围；局部止痛剂的含量为0～3wt％；作为溶剂的注射用水的用量是本领域公知的。其中，头孢泊肟酯是以环糊精包合物的形式存在。

更进一步地，按质量份计，所述的药物组合物的一个具体实施方式包括：

头孢泊肟酯                50份，

β-环糊精或其衍生物       100～2000份，

氯化钠                    0～200份，

葡萄糖                    0～500份，

乳糖                  0～2000份，

甘露醇                0～2000份，

注射用水加至          5000～20000份；

其中，所述的注射用水可以存在于最终的药物组合物中，或从最终的药物组合物中除去；所述的头孢泊肟酯是以环糊精包合物的形式存在。

本领域技术人员容易理解，作为溶液型的注射剂型时，上述的注射用水存在于最终的药物组合物中；作为冻干粉针剂时，上述的注射用水从最终的药物组合物中除去。

本发明的头孢泊肟酯环糊精包合物，明显增加了头孢泊肟酯溶解度，头孢泊肟酯稳定性得到显著增强，活性也得到明显提高。头孢泊肟酯包合物活性得到增强、溶血作用减小，适合开发成各种注射制剂。本发明的方法可以在纯水条件下制备包合物，从而可避免有机溶剂的残留，保证用药安全。包合物制备方法简便，操作简单，容易控制，无污染。包合物性质稳定、与药用辅料相容性好，包合物易于制剂加工。

附图说明：

图1为羟丙基-β-环糊精/头孢泊肟酯包合常数紫外扫描图，头孢泊肟酯在不同羟丙基-β-环糊精浓度下的紫外吸收。根据公式(1)由1/ΔA对1/[CD]₀作图得到良好线性关系，线性回归方程为y＝0.0308x+16.686(r＝0.9967)(250nm)，(式中ΔA是加入环糊精后头孢泊肟酯紫外吸收值的变化值，[CD]₀是羟丙基-β-环糊精的总浓度)，由截距/斜率得头孢泊肟酯/羟丙基-β-环糊精的包合常数K＝541M^-1。

图2为β-环糊精的差热分析图，如图显示，头孢泊肟酯在90℃和240℃左右分别为脱水峰和熔融分解峰；β-环糊精在70℃和330℃处也各有一个峰，分别是脱水吸热峰和熔融分解峰。物理混合物保持了β-环糊精和头孢泊肟酯的吸热峰，基本上是各化合物的叠加，而在包合物的图谱上，脱水吸热峰基本消失，熔融分解峰峰形变小，且位置发生改变，推测包合物已形成。

图3为头孢泊肟酯原料0小时的HPLC图，如图所示，头孢泊肟酯是由R、S异构体组成，它们的保留时间分别是是25.551和27.702分钟，含量是98.46％。

图4为头孢泊肟脂/磺丁基-β-环糊精包合物(头孢泊肟脂和磺丁基-β-环糊精质量比为1∶10)60℃温度放置5天后的HPLC图，如图所示，头孢泊肟酯是由R、S异构体组成，它们的保留时间分别是是25.451和28.764分钟，含量是94.35％。

具体实施方式

(一)实施例部分

以下通过实施例进一步说明本发明，但是，本发明并不受这些实施例的限制。

实施例1：

将β-环糊精10g与20ml纯水混合，加热，于50℃温度下加入5g头孢泊肟酯(摩尔比约1∶1)，充分混合搅拌3小时，逐滴滴加稀NaHCO₃溶液，然后于5℃下冷却24小时；过滤，水洗2次，室温减压干燥，即得固体包合物。

实施例2：

与实施例1基本相同，但是用15g羟丙基-β-环糊精取代β-环糊精。

实施例3：

与实施例1基本相同，但是用20g磺丁基-β-环糊精包合；是将100毫升纯水与20g磺丁基-β-环糊精混合，加热。

实施例4：

与实施例1基本相同，但是用10g羟丙基-β-环糊精加10g磺丁基-β-环糊精混合包合。

实施例5：

与实施例1基本相同，但是用15g羟丙基-磺丁基-β-环糊精包合。

实施例6：

将1000克β-环糊精与2500毫升纯水混合使成混悬液，搅拌下加入200克头孢泊肟酯原料，混合充分后再搅拌6小时，体系均匀呈糊状物，于60℃下减压干燥得1120克固体包合物。

所得固体包合物过100目筛备用，混合微晶纤维素100克、淀粉100克、羧甲淀粉钠250克、滑石粉20克、硬脂酸26克充分混匀后取2/3量药用辅料与固体包合物混合，充分混匀后用纯水润湿制软材，过14目筛制粒，50℃干燥、整粒后加入另外1/3量药用辅料，充分混匀后测定含量，压片制得。

实施例7：

取头孢泊肟酯10g、环糊精混合物(β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-磺丁基-β-环糊精以等质量比的混合物)60g和水180ml。将环糊精与水混合，加入头孢泊肟酯，充分混合研磨5小时使体系完全均匀，再搅拌3小时，室温静置12小时，室温减压干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。

实施例8：

取头孢泊肟酯10g、β-环糊精20g和水100ml。将环糊精与水混合，加热至60℃，维持在该温度下加入头孢泊肟酯并充分混合搅拌3小时，然后逐滴滴加稀NaHCO₃溶液至体系pH 8.8～9.0，1小时后滴加稀盐酸至pH 6.5～6.7，然后冷却，在5℃下静置24小时；冷过滤，冷水洗2次，室温真空干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。

实施例9：

取头孢泊肟酯10g、羟丙基-β-环糊精1000g和水1000ml。将环糊精与水混合，加热至50℃，加入头孢泊肟酯，搅拌1小时，然后逐滴滴加稀NaHCO₃溶液至体系pH 8.5，搅拌1小时后滴加稀盐酸至pH 6.5，然后冷却，保持5℃下24小时；减压干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。

实施例10：

取头孢泊肟酯10g、磺丁基-β-环糊精30g和水90ml水。将环糊精与水混合，加热，于40℃温度下加入头孢泊肟酯，充分混合搅拌3小时，然后逐滴滴加稀NaHCO₃溶液至体系pH 8.5～9.0，1小时后滴加稀盐酸至pH 6.5～7.0，然后冷却，保持5℃下24小时；减压干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。

实施例11：

取10g头孢泊肟酯、50g羟丙基-磺丁基-β-环糊精和150ml水；将环糊精和水混合成混悬液，加入头孢泊肟酯，室温充分混合研磨，测得混悬液pH约为7.0，逐滴滴加稀NaHCO₃溶液，测得pH＝9.0，混合研磨，静置12小时，用稀盐酸调节至pH＝7.0，压滤、减压干燥即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。

实施例12：

取头孢泊肟酯10g、羟丙基-磺丁基-β-环糊精500g和水1000ml水。将环糊精与水混合，加热，于40℃温度下加入头孢泊肟酯，充分混合搅拌3小时，然后逐滴滴加稀NaHCO₃溶液至体系pH 8.5～9.0，1小时后滴加稀盐酸至pH6.5～7.0，然后冷却，保持5℃下24小时；减压干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。

实施例13：

将150g羟丙基-β-环糊精与300ml纯水混合，加热，于50℃温度下加入50g头孢泊肟酯，充分混合，再逐滴滴加稀NaHCO₃溶液至pH＝8.0，冷至室温，充分混合研磨3小时，然后用稀HCl酸液调节至pH＝7.0，于5℃下冷却24小时；减压干燥，即得固体包合物。

将200g固体包合物(含头孢泊肟酯50g)与100g预胶化淀粉、50g微晶纤维素、10g交联羧甲基纤维素钠混合，研磨均匀过100目筛，干法制粒，制得的颗粒与2.0g滑石粉、1.0g硬脂酸镁总混，过16目筛整粒，压制得1000片头孢泊肟酯包合片，每片含头孢泊肟酯50mg。

实施例14：

将150g羟丙基-β-环糊精、300ml纯水和50g头孢泊肟酯制得包合物。取该包合物100g、微晶纤维素800g、滑石粉70g和硬脂酸镁30g，混合均匀，直接装入药用铝箔袋中，密封，每袋相当于头孢泊肟酯50mg的粉末。

实施例15：

将150g羟丙基-β-环糊精、300ml纯水和50g头孢泊肟酯制得包合物。取该包合物100g、微晶纤维素358g和羧甲基淀粉钠214g混合均匀，用5％淀粉浆36g经湿法制粒，干燥，加入硬脂酸镁7g，混合均匀，压片，每片含头孢泊肟酯50mg。

实施例16：

将150g羟丙基-β-环糊精、300ml纯水和50g头孢泊肟酯制得包合物。取该包合物178.4g、微晶纤维素20g、羧甲基淀粉钠1g和硬脂酸镁0.6g混合均匀，用5％淀粉浆36g经湿法制粒，干燥，加入，混合均匀，压片，每片含头孢泊肟酯50mg。

实施例17：

将250g羟丙基-β-环糊精、500ml纯水和50g头孢泊肟酯制得包合物。取该包合物直接装胶囊，每粒含头孢泊肟酯50mg。

实施例18：

将100g羟丙基-β-环糊精、300ml纯水和50g头孢泊肟酯制得包合物。取所得的包合物，加入300g预胶化淀粉、10g微晶纤维素、50g交联羧甲基纤维素钠混合，研磨均匀过100目筛，干法制粒，制得的颗粒与0.5g滑石粉、5g硬脂酸镁总混，过16目筛整粒，压制成1000片头孢泊肟酯环糊精包合物片，每片含头孢泊肟酯50mg。

实施例19：

将2000g羟丙基-β-环糊精、2000ml纯水和50g头孢泊肟酯制得包合物。取所得的包合物，加入30g预胶化淀粉、100g微晶纤维素、2g交联羧甲基纤维素钠、10g滑石粉、0.2g硬脂酸镁混合均匀，直接装入药用铝箔袋中，密封，每袋相当于头孢泊肟酯50mg。

实施例20：

将250g羟丙基-磺丁基-β-环糊精，与500ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢泊肟酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.22μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后继续搅拌2小时，再减压干燥得固体包合物。

实施例21：

取实施例20制得的包合物适量，分别加生理盐水制成按头孢泊肟酯计50ml∶100mg、250ml∶100mg和500ml∶100mg的溶液，用玻璃瓶分别分装成50ml、250ml和500ml，灭菌，即制成每瓶含头孢泊肟酯100mg的溶液型注射剂的药物组合物。

实施例22：

取实施例20制得的含头孢泊肟酯50mg的包合物，按表1所示配方A～C的配比，补加表1所示的其他组分，制备成溶液，分装在玻璃瓶中，再将该溶液按照冷冻干燥粉针剂的制备工艺进行冷冻干燥，即可制成含头孢泊肟酯50mg的冻干粉针剂型的药物组合物。

表1、头孢泊肟酯环糊精包合物冷冻干燥粉针剂成分配比

^*注：上述注射用水经冷冻干燥过程，最终从产品中除去，在终产品冷冻干燥粉针剂的药物组合物中，只有少许残留的、制剂学上可接受的水分存在。

另外，将上述四种配方的溶液直接封装在玻璃瓶中后，制成溶液型的注射剂型，此时，所用的注射用水仍然保留在本发明的药物组合物中。

实施例23：

羟丙基-磺丁基-β-环糊精100g，与500ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢泊肟酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45μm微孔滤膜过滤，再减压干燥得固体包合物。将该固体包合物与NaCl 200g和乳糖2000g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至20000ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到20ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。

实施例24：

羟丙基-磺丁基-β-环糊精2000g，与10000ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢泊肟酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45μm微孔滤膜过滤，再减压干燥得固体包合物。将该固体包合物与葡萄糖500g、甘露醇2000g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至15000ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到15ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。

实施例25：

羟丙基-磺丁基-β-环糊精100g，与500ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢泊肟酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45μm微孔滤膜过滤，再减压干燥得固体包合物。将该固体包合物与NaCl 100g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。

实施例26：

羟丙基-磺丁基-β-环糊精150g，与200ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢泊肟酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后，冷冻干燥得固体包合物。

取所得包合物15g，加注射用水100ml溶解，加入氯化钠1.7g使溶解，加注射用水至200ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。

实施例27：

羟丙基-磺丁基-β-环糊精150g，与200ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入5g头孢泊肟酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后继续搅拌2小时，灭菌处理即得液体包合物。

取所得包合物10g，加80ml注射用水溶解，加苯甲醇3g，搅拌溶解，补加水至100ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。

(二)实验例部分

以下通过实验例进一步说明本发明，以便更好地理解本发明。

1、包合比例的测定(连续递变试验)

用pH6.86磷酸盐缓冲液配制适当浓度的头孢泊肟酯溶液作全波长扫描，选择合适的测定波长。用pH6.86磷酸盐缓冲液配制2.15×10^-6mol/l的头孢泊肟酯溶液S₁和β-环糊精溶液S₂，固定头孢泊肟酯和β-环糊精的总摩尔浓度不变，充分混合不同体积比例的溶液S₁∶S₂，使头孢泊肟酯和β-环糊精摩尔比分别为1∶3，1∶2，2∶3，1∶1，3∶2，2∶1，3∶1，253nm处测定吸光值，计算与同浓度头孢泊肟酯溶液的吸光值之差ΔA，ΔA最大处对应的摩尔比即包合比。

紫外扫描表明头孢泊肟酯在253nm处有最强的紫外吸收。从连续递变试验结果看出，1∶1摩尔比溶液的紫外吸收值相差最大，表明：头孢泊肟酯/β-环糊精以分子比1∶1包合为主，同时尚有其他比例的包合。

表2、不同浓度比的ΔA值

2、测定头孢泊肟酯与环糊精包合常数

用混合磷酸盐缓冲液(pH6.86和pH9.0)配制头孢泊肟酯稀溶液，后用此稀溶液配制各种环糊精溶液。取一定体积的头孢泊肟酯溶液紫外扫描得特定波长下的紫外吸收(A₀)，改变环糊精浓度为1.38×10^-4-6.64×10^-4mol/L，，得不同环糊精浓度的吸收A₁-A_n，推出公式(1)：1/ΔA＝1/(ΔεKa[G]₀[CD]₀)+1/Δε[G]₀(式中ΔA是加入环糊精后头孢泊肟酯紫外吸收值的变化值，[CD]₀是环糊精的总浓度，[G]₀是头孢泊肟酯的总浓度，Δε为头孢泊肟酯与环糊精形成包合物前后摩尔吸光系数之差)，以1/ΔA对1/[CD]₀作图得一直线，由公式的截距/斜率可得头孢泊肟酯/环糊精的包合常数Ka。实验验证了β-环糊精/头孢泊肟酯、羟丙基-β-环糊精/头孢泊肟酯和磺丁基-β-环糊精/头孢泊肟酯的包合常数。经计算得头孢泊肟酯与环糊精的包合常数Ka＝338～6021M^-1，证明头孢泊肟酯与环糊精作用足够稳定，碱性条件下头孢泊肟酯更容易与环糊精包合。其中羟丙基-β-环糊精包合试验的紫外扫描图如图1所示。

表3、不同环糊精的包合常数(250nm)

3、包合物差示热分析验证试验

称取头孢泊肟酯、环糊精、头孢泊肟酯与环糊精物理混合物、包合物共四种样品各约5.0mg，进行差示扫描热分析：Al₂O₃参比，量程±50μV，升温范围30℃～400℃，升温速率10℃/min，得DTA图谱。结果表明：头孢泊肟酯在90℃和240℃左右分别为脱水峰和熔融分解峰；环糊精在70-90℃和300-330℃处也各有脱水吸热峰和熔融分解峰。物理混合物保持了环糊精和头孢泊肟酯的吸热峰，基本上是各化合物的叠加，而在包合物的图谱上，各峰的位置(温度)和形状(热效应)都发生了变化，推测包合物已形成。差热分析图如图2所示。

4、包合物溶解度测定

用pH6.86混合磷酸盐缓冲液配制20.6mg/mL的头孢泊肟酯母液，纯净水稀释成0.0112mg/mL～0.0392mg/mL系列溶液，253nm下测定紫外吸收A，以A对浓度C(mg/mL)作图绘制标准曲线，得A＝0.0328C+0.0045(r＝0.9999)。

用纯水加入过量头孢泊肟酯、或过量包合物，37℃±1℃振荡72h，静置，过滤，移取适量的滤液，以纯水稀释，253nm处测定光吸收强度，依标准曲线得头孢泊肟酯和包合物37℃下溶解度。各包合物溶解度见表4：

表4、不同环糊精对头孢泊肟酯的增溶作用

从表中可以看出：环糊精包合以后头孢泊肟酯的溶解度得到了很大的提高，有利于开发成注射剂或更高生物利用度的口服制剂。

5、高效液相色谱法检验稳定性

高效液相色谱法采用苯基柱，水(0.02mol/L乙酸铵溶液，pH＝5.0)∶乙腈＝62∶38的流动相。流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样时间：45.00分钟；灵敏度1.0000AUFS；测定波长235nm。

取头孢泊肟酯原料和头孢泊肟脂/磺丁基-β-环糊精包合物若干(头孢泊肟脂和磺丁基-β-环糊精质量比为1∶10)，用流动相溶解，超声30分钟后，静置，分别于0、3、6、9、12小时取样，与上述液相条件进样，分析。从表中可以看出泊肟酯经过包合以后稳定性大大增强。

表5、不同条件下的样品含量

头孢泊肟酯的半衰期81.14小时，而磺丁基-β-环糊精包合物的半衰期338.22小时，包合物是原料的4.17倍，稳定性大大增强。

6、影响因素实验

采用高效液相色谱法，条件同上。

取头孢泊肟酯原料和头孢泊肟脂/磺丁基-β-环糊精包合物若干(头孢泊肟脂和磺丁基-β-环糊精质量比为1∶10)，均分三份为试验样品，分别进行光照试验、高温试验和高湿度试验。具体方法：

1)光照试验样品置于透明密封容器中，放在装有日光灯的光照箱内，在4500±500LX光照度的条件下放置5天，取样检查分析，结果与0天样品比较。

2)高温试验样品分别置于密封洁净容器中，在60℃的温度下放置5天，取样检查分析，结果与0天样品比较。

3)高湿度试验取样品置恒湿密闭器皿中于室温25℃下，在相对湿度90±5％(饱和KNO₃溶液)条件下放置5天取样检查分析，结果与0天样品比较。

试验结果表明，头孢泊肟酯原料在高温、光照条件下下降较明显；包合物在光照和高温条件下放置5天，外观颜色没有改变，含量基本无降低，杂质基本无变化。在高湿度(RH90±5％)下放置，头孢泊肟酯受潮现象明显，含量明显降低，包合物受潮较轻微，但含量未见明显降低，降解物及杂质未见明显增多。试验结果见表6。

表6、不同条件下的样品含量

7、酸破坏检验稳定性

采用高效液相色谱法，条件同上。

取头孢泊肟酯原料和头孢泊肟酯/β-环糊精混合物若干(头孢泊肟脂和β-环糊精质量比为1∶4)，分别加入5ml pH1.0的盐酸溶液，混匀，静置，每隔3小时取样，取适量碱液中和，稀释，进样，计算。

试验结果表明，头孢泊肟酯原料在酸破坏条件下下降较明显；含有环糊精的头孢泊肟酯在酸破坏条件下放置12小时，含量降低较少，杂质基本无变化。

试验结果见表7。表7、pH1.0盐酸溶液中的样品含量

从上述数据可以得出在酸破坏状态下，头孢泊肟酯的半衰期是57.74小时，而头孢泊肟酯包合物的半衰期是90.91小时，包合物是原料的倍1.58倍，稳定性大大增强，有利于改善口服头孢泊肟酯的稳定性。

8、制剂的药剂学稳定性

头孢泊肟脂/磺丁基-β-环糊精包合物(头孢泊肟脂和磺丁基-β-环糊精质量比为1∶10)用生理盐水、或等渗葡萄糖液稀释2～500倍，稀释后灭菌处理制成不同浓度注射液、连续观察5小时～10天，其中生理盐水稀释体系的稳定性观察试验结果见表8。

表8、不同稀释倍数下的制剂状态

“+”：澄清无沉淀；“-”：产生沉淀或浑浊

9、溶血实验

卫生部药品标准(二部)第五册附录，1996：109的溶血试验项下(紫外分光光度法)测定溶血率，以市售进口头孢曲松(罗氏芬)及市售普通注射用青霉素钠为参比，生理盐水为空白，试验头孢泊肟脂/磺丁基-β-环糊精包合物(头孢泊肟脂和磺丁基-β-环糊精质量比为1∶10)的溶血作用，实验结果如表9，可以看出头孢泊肟酯包合物溶血性优于市售注射用青霉素钠，较优于进口罗氏芬，特别是在高浓度使用下，安全性大大提高。

表9、溶血试验结果

10、抑菌活性

琼脂稀释法测定头孢泊肟酯/羟丙基-磺丁基-β-环糊精(重量比1∶10)包合物与头孢泊肟酯的体外抑菌活性，结果见表10，

表10、头孢泊肟酯包合前后体外抑菌活性

结果显示，头孢泊肟酯对绿脓假单胞菌(ATCC27853)活性较弱包合前后活性无差异，大肠艾希菌(ATCC25922)活性增强不明显，但是金黄色葡萄球菌(ATCC25923)的活性具有显著差异，包合后头孢泊肟酯的金黄色葡萄球菌(ATCC25923)抑菌活性分别增强了32-64倍。

Claims (10)

1. 含有头孢泊肟酯环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：

a)头孢泊肟酯，和

b)药学可接受的环糊精；

所述的环糊精选自β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或羟丙基磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。

2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢泊肟酯与环糊精的质量比为1∶2～1∶100。

3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中头孢泊肟酯与环糊精的质量为1∶3～1∶50。

4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述头孢泊肟酯环糊精包合物的分子包合比为1∶1～1∶5。

5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述头孢泊肟酯环糊精包合物的分子包合比为1∶1～1∶3。

6. 根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为口服剂型，其还包括药学可接受的稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种。

7. 根据权利要求6所述的药物组合物，按质量份计，其包括：

头孢泊肟酯             50份，

β-环糊精或其衍生物    100～2000份，

预胶化淀粉             30～300份，

微晶纤维素             10～100份，

交联羧甲基纤维素钠     2～50份，

滑石粉                 0.5～10份，

硬脂酸镁               0.2～5份；

其中，头孢泊肟酯是以环糊精包合物的形式存在。

8. 根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为注射剂型，其还包括药学可接受的等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂中的一种或多种。

9. 根据权利要求8所述的药物组合物，按质量份计，其包括：

头孢泊肟酯              50份，

β-环糊精或其衍生物     100～2000份，

氯化钠                  0～200份，

葡萄糖                  0～500份，

乳糖                    0～2000份，

甘露醇                  0～2000份，

注射用水                加至5000～20000份；

其中，所述的注射用水可以存在于最终的药物组合物中，或从最终的药物组合物中除去；所述的头孢泊肟酯是以环糊精包合物的形式存在。

10. 权利要求1～9任意一项所述的药物组合物的制备方法，其包括头孢泊肟酯环糊精包合物的制备，所述头孢泊肟酯环糊精包合物的制备包括以下步骤：

a)取1质量份的头孢泊肟酯和2～100质量份的环糊精；

b)将按环糊精质量计1～5倍的纯水与环糊精混合，制成混悬液或溶液；

c)加入头孢泊肟酯原料药；

d)通过以下过程中的一项或多项使体系完全均匀或溶解：

i)室温充分混合研磨，

ii)加热搅拌，

iii)酸碱调pH再加热搅拌，

iv)滴加适量乙醇加热搅拌；

e)搅拌数小时，静置10小时以上；

f)过滤后减压干燥、或直接冷冻干燥，得包合物。

Images