CN101257885A - 包含酶的牙科用组合物 - Google Patents

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CN101257885A CNA2006800323016A CN200680032301A CN101257885A CN 101257885 A CN101257885 A CN 101257885A CN A2006800323016 A CNA2006800323016 A CN A2006800323016A CN 200680032301 A CN200680032301 A CN 200680032301A CN 101257885 A CN101257885 A CN 101257885A
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Abstract

本发明涉及牙科用组合物，所述组合物包含在酸性pH值下具有酶活性的酶、提供酸性pH值的缓冲剂、以及一种或多种防腐剂，其中至少一种防腐剂在酸性pH下具有活性。

Description

包含酶的牙科用组合物
技术领域
本发明涉及牙科用组合物。此外，本发明涉及一种制备该牙科用组合物的方法。本发明还涉及利用此类牙科用组合物生产处理剂以去除龋齿。
背景技术
龋齿也被称为蛀牙，是最常见的人体疾病之一。龋齿是细菌造成的牙齿损伤，其甚至可能造成牙齿脱落。牙齿在外部被硬质的牙釉质覆盖层所保护，所述牙釉质覆盖层包封较软的牙质，而牙质继而包封所谓的牙髓。牙釉质自身由约95％的无机化合物(尤其是羟基磷灰石)和约5％的有机化合物和水组成。牙质比牙釉质柔软，并且是由约65％的无机化合物(主要是羟基磷灰石)、约20％的有机化合物(主要是胶原和多糖)和约15％的水组成。
龋齿通过细菌对碳水化合物的发酵作用，具体地讲通过细菌将糖发酵成酸而分阶段逐步形成。由所述细菌发酵作用产生的酸首先溶解硬质的牙釉质，而细菌则主要攻击有机组分，如残留在牙齿上的食物颗粒。
如果牙釉质因细菌引起的酸作用而变得多孔且松软，则细菌可到达牙釉质下的牙质层，并且使其感染上龋病。将牙釉质或牙釉质以及牙质被溶解最严重的区域称为龋损或蛀洞。薄浅的蛀洞通常会持续扩张，并且造成牙齿深层部分的感染。这些所谓的深度龋齿状况显示大面积的感染龋齿的牙质，存在使龋病发展成牙质下的牙髓炎的危险。牙髓炎是极其痛苦的，并且如果不尽快处理，可能会对患者的健康造成严重的危险。
通过牙髓处理除去发炎的牙髓包括对牙根管进行消毒，从所述牙根管中除去牙髓。如果没有正确实施这种消毒，则感染可能继续存在，并且甚至可能导致齿槽骨的感染。
因此，龋损的处理是除去被感染的组织和坏死的牙质。
众所周知，目前龋齿挖空方法无法从龋齿中除去所有的细菌(Kidd等人，2003，Fejerskov & Kidd，“Dental Caries”，Blackwell Munksgaard，第17章)。因此，通常推荐使用龋齿消毒剂治疗深度龋损以预防牙髓感染。(
Figure A20068003230100061
等人，1980，Caries Res 14：276-284)。预防牙髓感染也是在盖髓之前需要消毒或者研发具有抗菌特性的盖髓产品的原因。
此外，消毒是牙髓处理的不可或缺的一部分，这在声明“endodontics is primarily a microbiological and then an anatomical andtechnical problem！”(牙髓病学主要是一门微生物的、然后是解剖学的和技术的学科)(Endodontie，Heinemann(编辑)，Urban & Fischer 2001，第82页)中得到了反映。尤其成问题的是牙髓玷污层，所述牙髓玷污层在牙髓处理期间产生，并且阻碍抗菌物质到达玷污层和牙根管壁微管中的细菌。现今，牙髓治疗通常不能成功地杀灭玷污层和微管中的细菌，这可致使出现再扩散(Endodontie，Heinemann(编辑)，Urban& Fischer 2001，第89页)。此外，当前的牙髓冲洗液可能会破坏牙髓密封剂和修复剂(Sevcigan等人，IADR 2005，poster#2982)。
在龋齿的处理期间，牙科从业者发现需要不同的处理方法：去除较浅或较深蛀洞中坏死的牙质并且对龋齿消毒。这种对龋齿的消毒尤其有利于其中需要预防牙髓感染的深度龋齿状况。如果牙髓已经被感染，则需要去除牙髓，并且需要对牙髓区域进行消毒和冲洗以防止感染扩散。
WO 2004/017988中所公开的制剂可去除被感染的牙质。它们由至少一种生物活性蛋白酶和/或至少一种生物活性糖苷酶组成。WO2004/017988中的一个实施例包含水、酸、胃蛋白酶和流变添加剂。
EP 0884950 B1和WO 00/27204描述了分别与阳离子聚合物和N-羟基苯胺组合以杀灭细菌的酶。
US 2004/0071636和WO 2004/000222描述了使用衍生自抗菌素的类似溶菌酶的酶来作为抗菌化合物。
发明内容
申请人认识到，期望获得这样一种产品，所述产品专门用于去除被感染的牙质并且包含试剂以预防细菌污染所述产品。
通过包含酶的牙科用组合物可达到此目的，所述酶在酸性pH值下具有酶活性。所述组合物通常包含提供酸性pH值的缓冲剂和至少一种防腐剂，其中所述至少一种防腐剂在酸性pH值下具有活性。
附图说明
图1为表示各种组合物成分在7分钟后抗菌作用的坐标图。
图2为表示各种组合物成分在5分钟后抗菌作用的坐标图。
图3为表示2种组合物抗菌作用随时间变化的坐标图。
具体实施方式
本发明提供了牙科用组合物，该组合物包含(i)在酸性pH值下具有酶活性的酶，(ii)提供酸性pH值的缓冲剂，和(iii)至少一种在酸性pH下具有活性的防腐剂。在由所述缓冲剂所提供的酸性pH值下，本发明中所用酶的酶活性通常不具有最佳的活性。然而，在此pH值下，其优选具有至少1U/mL或更高的总酶活性。
例如，根据本发明，所述组合物可具有每毫升组合物约1U至约1,000,000U的总酶活性。例如，酶活性范围的下限可为约5或10U/mL，其中当总酶活性范围的下限为约20或约30或约50U/mL组合物时，本发明的功效通常得到了相当大的改善。
总酶活性优选为约500至50,000U/mL组合物，或更优选约1,000至约8,000U/mL组合物。例如，通过在其中胃蛋白酶为所述酶的情况下，每毫升组合物加入约0.5至约15mg(通常可商购获得的胃蛋白酶)的量来获得所需的活性。
酶的单位(缩写为U)是在酶各自的标准条件下，每分钟转化1μmol相应酶基质所需的酶量。酶的单位以及标准条件在本领域中均是已知的。例如，在WO 2004/017988中，公开了各种酶的标准条件，所述文献以引用的方式并入本文。
例如，在具体的胃蛋白酶情况下，1单位相当于在37℃下每分钟可从血红蛋白中释放出0.001A280的胃蛋白酶量，A280为三氯乙酸可溶性水解产物。
在这种情况下，总酶活性[U/mL]涉及液态以及糊状和固态产品，所述产品只由酶和可选地一种或多种同样为固态的辅助剂的混合物组成。
用于本发明中的酶通常可从植物、动物或真菌以及细菌或酵母中分离出来。它们还可通过生物工程制得。酶的代表性实例包括由动物、细菌或酵母中分离出来的那些，如得自猪或鸡的酶。此外，由细菌属链霉菌、真菌属青霉菌、细菌属梭菌、或真菌属曲霉菌或念球菌分离出来的那些酶也是适宜的。优选的酶分离自灰色链霉菌、溶组织梭菌、脂环酸芽孢杆菌、构巢曲霉菌、青霉菌或白色念球菌。
在本发明上下文中，术语“蛋白酶”表示所有能够水解肽键的酶。此外，该术语表示能够水解二肽、寡肽、多肽和蛋白质或其衍生物如糖基化衍生物的酶。
蛋白酶可催化存在于龋损中的蛋白组分分解。对于此目的而言，通常任何蛋白酶均适合催化蛋白和肽降解。然而，在本发明上下文中，尤其优选的蛋白酶能够催化胶原纤维的分解，或能够至少催化胶原纤维结构的改变，以使得所述胶原纤维在蛋白酶作用后具有更好的溶解度特征。
根据本发明，一类适宜的蛋白酶还可能涉及氨基酸或蛋白分解催化作用中所涉及的辅因子。因此，在本发明的情况下，通常可使用所有的蛋白酶类别，诸如丝氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、丝氨酸-羧基蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶。一般来讲，在可使各自的蛋白酶催化存在于龋损中的蛋白组分降解的条件下使用蛋白酶。
根据本发明的组合物可包含一种蛋白酶或两种或更多种不同的蛋白酶。
根据本发明的一个实施例，所述组合物包含例如一种蛋白酶。根据另一个实施例，根据本发明的组合物包含约1至10种，优选1至6种，更优选1至4种，甚至更优选2至3种，并且最优选2种不同的蛋白酶。
根据另一个实施例，所述组合物仅包含一种蛋白酶，优选天冬氨酸蛋白酶，其中优选胃蛋白酶，并且具体地讲是得自猪的胃蛋白酶。
含有酶的组合物通常具有酸性范围内的pH值，即小于7.0的pH值。
具有创造性的牙科用组合物的pH值优选在约pH1至约pH4的范围内。
在此方面，所述酶优选在小于4.0的pH值或pH范围内具有酶活性。所述酶不必在此pH值下具有其最大的酶活性，但是在小于4.0的pH值下，它应该具有其最大活性的至少10％。因此，缓冲剂应向所述牙科用组合物提供小于4.0的pH值。
在本发明的情况下，任何典型的缓冲剂均是适宜的，诸如例如磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、甲酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂、双甘氨肽缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、或它们的混合物。优选磷酸钠缓冲剂、磷酸氢钠缓冲剂、磷酸二氢钠缓冲剂、磷酸钾缓冲剂、磷酸氢钾缓冲剂、磷酸二氢钾缓冲剂或焦磷酸盐缓冲剂。适宜的缓冲剂还包括碳酸钠缓冲剂、碳酸钾缓冲剂、碳酸氢钠缓冲剂或碳酸氢钾缓冲剂。尤其优选磷酸盐缓冲剂以及它们的组分。尤其优选的磷酸盐缓冲剂是磷酸二氢钠缓冲剂。
所述缓冲剂的浓度优选在约0.01至约2.0M的范围内。
根据本发明的所述组合物可另外包含防腐剂。一般来讲，可使用抑制微生物生长并且为人体所容的任何类型的防腐剂。然而已发现，传统的对羟基苯甲酸酯类防腐剂为优选的。尤其优选名称为对羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)和对羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)的防腐剂。每一种命名的防腐剂均可作为唯一的防腐剂使用。然而，还可能使用上述防腐剂的组合。以所述组合物的重量为基准，所述防腐剂的用量大致为约0.001％至约1％重量。在本发明的一个优选的实施例中，以所述组合物的重量为基准，防腐剂的用量为约0.01％至约0.25％重量。
除了任选的防腐剂以外，根据本发明的所述组合物还需要至少一种在酸性pH值下具有活性，并且优选在低于4.0的pH值下具有活性的防腐剂。例如，所述防腐剂可以是有机酸。
在酸性pH值下具有活性的代表性防腐剂可选自由下列物质组成的组：二氯苄醇、苯乙醇、亚硫酸酰、山梨酸、脱氢乙酸二溴己二腈、丙酸、水杨酸、甲酸、乙酸、乳酸、戊二醛。
优选地，所述防腐剂为苯甲酸或苯甲酸的衍生物，或可释放出苯甲酸的物质，包括苯甲酸的盐。最优选地，所述防腐剂为苯甲酸。
通过在酸性pH值下向所述牙科用组合物中加入防腐剂，可获得某些防腐效果。因此，所述组合物显示出抗细菌特性并且可预防细菌污染。除了这种防腐功效以外，本发明组合物还达到了令人惊奇的协同增强效应。如本领域中的技术人员所知，所述牙科用组合物根据成分可用于除去感染和/或坏死的牙质和/或被感染的牙髓。它还可以抗细菌污染。在对牙科用组合物减少细菌的能力进行测试后发现，根据协同增强效应，本发明的组合物可在极短的处理时间内使生龋齿细菌减少5log10量级以上。
因此，此组合物不仅可用作高度有效地去除龋齿或牙髓处理后去除牙根管中牙髓、牙髓残留物、坏死组织和/或牙髓玷污层的牙科用组合物。它还表现出防止细菌污染的保护作用。另外，由于其令人惊奇的有效抗菌特性，牙科从业者还可使用它以在龋齿去除后对已处理过的牙腔进行消毒，和/或对制成的牙齿或基台进行清洁和/或消毒。根据其生物相容性，本发明的组合物显示出超越本领域已知用于龋齿去除或龋齿消毒的组合物的优势。还可能将根据本发明的所述牙科用组合物用作牙髓区域或牙髓处理的冲洗液，和/或在去除牙髓后，用于对牙根管和/或牙根管壁微管进行消毒。于是，可用一种组合物或在一个步骤中，将牙髓玷污层除去并且对牙髓区域进行消毒。
尤其有利的是，本发明组合物可用于上文所说明的两个步骤中。从而，可仅由一种组合物来去除坏死组织、龋齿组织和被感染牙质、以及牙髓处理后牙根管中牙髓、牙髓残留物和/或牙髓玷污层，并且提供对所处理区域的消毒作用。这些处理可仅在一个步骤中进行，与用本领域已知的组合物所进行的处理相比这是省时的。
根据本发明的所述组合物可包含流变添加剂。有机增稠剂可成功地用作流变添加剂。这些包括但不限于淀粉、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、甘油、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟甲基纤维素钠。甚至无机增稠剂如硅胶或页硅酸盐也是可能的。可使用两种或更多种所述增稠剂的混合物。
当包含根据本发明的组合物的蛋白酶包含多糖作为流变添加剂时，这是优选的。适宜的多糖是例如淀粉、甘露聚糖、黄原胶、藻酸盐、carragen，果胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟甲基纤维素钠、以及它们两种或更多种的混合物。
在本发明的牙科用组合物中可使用溶剂。一般来讲，可使用能够溶解酶和其它组分但不会使酶变性和/或不会影响组合物中其它组分的任何溶剂。例如，可使用不会削弱酶活性的任何水基溶剂和有机溶剂。适宜的溶剂包括例如水，具有2至约10个C原子的直链、支链或环状的饱和或不饱和的一元醇，酮、酯、羧酸、以及两种或更多种所述类型溶剂的混合物。优选的溶剂包括水和水-醇混合物。
还可用作溶剂的是二烷基酮、醇或具有低粘度的可聚合物质如聚乙二醇(PEG)、甲基丙烯酸羟乙酯或(2，3-环氧丙基)甲基丙烯酸酯、以及它们的混合物。其它适宜的有机溶剂包括甘油、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、环己醇、甲苯、二氯甲烷、氯仿、烷烃和乙酸烷基酯，具体地讲是乙酸乙酯。
所述组合物可包含附加辅助剂，例如WO 2004/017988中所公开的那些，如络合剂、酶基质或酶效应物。根据本发明，酶效应物包括酶活化剂以及酶抑制剂。
为增强所述组合物的可储存特性，向本发明组合物提供提供两种组分A和B可为有利的，其中组分A包含溶剂、在酸性pH值下具有酶活性的酶、和缓冲剂，所述缓冲剂可提供的pH值高于酶具有最大活性处的pH值。
组分A可具有中等酸性至弱酸性的pH值。例如，可将组分A的pH值调节到4.5至6.5的范围内。优选将其调节到约5.0至6.0的范围内。
组分B包含溶剂、缓冲剂体系和防腐剂，所述缓冲剂体系可提供的pH值等于或小于当酶具有最大活性时的pH值，所述防腐剂在所述pH值下具有活性。
该组分B可具有强酸性的pH值。例如，可将组分B的pH值调节到1.0至4.0的范围内。优选将其调节到约1.5至3.5的范围内。
由于能够使组分A和B选择不同的pH值，因此可获得一些优点。酶的稳定性可得到增加。还可能在不同的组分中，加入不同的防腐剂。此外，一些添加剂在某些pH值下显示出更好的溶解度和/或功效。因此，它们可被加入到具有更适宜的pH值的组分A或B中。
在本发明的一个实施例中，组分A优选包含水、在酸性pH值下具有酶活性的酶、磷酸钠和氢氧化钠、以及防腐剂，所述磷酸钠和氢氧化钠可提供的pH值高于当酶具有最大活性时的pH值。组分B包含水、磷酸钠和磷酸、以及防腐剂，所述磷酸钠和磷酸可提供的pH值等于或小于当酶具有最大活性时的pH值，所述防腐剂在所述pH值下具有活性。
在根据本发明的一个优选的实施例中，组分A可以下面的量包含以下组分：
胃蛋白酶：          约0.1至约1.0重量％
磷酸钠：            约0.6至约2.4重量％
氢氧化钠：          约0.001至约0.5重量％
羟乙基纤维素：      约0.2至约1.0重量％
对羟基苯甲酸甲酯：  约0.005至约0.05重量％
对羟基苯甲酸丙酯：  约0.005至约1.0重量％
水：                加至100重量％
在根据本发明一个优选的实施例中，组分B可以下面的量包含以下组分：
磷酸钠：            约10至约20重量％
磷酸：              约5至约10重量％
聚乙二醇：          约2至约5重量％
羟乙基纤维素：      约0.2至约1.0重量％
苯甲酸钠或苯甲酸：  约0.01至约2.0重量％
水：                加至100重量％
根据本发明的所述牙科用组合物可用于除去龋齿牙质和/或坏死的组织。在本发明的另一个实施例中，它可在牙髓处理诸如去除牙髓和制成牙根管后被用于去除牙髓、牙髓玷污层和/或牙髓残留物。本发明的组合物具有有利的生物相容性。
它还可被用于对龋齿进行消毒，和/或对准备好的牙齿或基台进行清洁和/或消毒。这种消毒作用可防止龋齿在将填充材料放置到龋齿中后再次感染，并且如果龋病处于晚期，其可防止牙髓感染。对假牙修复目的而言，在牙齿制成后对基台进行清洁是有利的，因为这可快速去除玷污层和/或变性胶原残留物。
它还可用作牙髓冲洗液和/或用于对牙根管、牙根管壁微管和/或牙髓区域进行消毒。
实例：
当在给定的处理时间期间，使大于99.999％的原有微生物失活(这相当于5log10量级(DGHM，List of Disinfectants，2003))则认为微生物消毒方法是有效的。因此，可在给定的处理时间内或更快地使生龋齿细菌减少5log10量级以上的龋齿去除体系是高度有效的。
用生龋类链球菌和乳酸菌中的致酸菌株来评测本发明的抗菌作用。建立实验体系，其可用于够检测5log10量级以上的细菌含量缩减量。转糖链球菌DSM20523和干酪乳杆菌DSM 5622得自DSMZ，Braunschweig，并且通过分别覆盖在Columbia/血琼脂(Oxoid)和Rogosa-琼脂(Oxoid)上，来进行存贮培养。使用单一菌落，来接种10mL在37℃下培养的脑心浸液(BHI)。用1％至2％的10mL培养菌来培养100mL，使其生长，直至相稳定，并通过离心浓缩。
根据实例，通过将100μl浓缩的细菌悬浮液(转糖链球菌或干酪乳杆菌)加入到900μl各自溶液中来开始进行实验。随着各自的溶液加入细菌悬浮液中，失活反应开始了。在温度调节装置中，使混合物平衡至37℃。在指定的时间间隔后，取出100μl样本，并且与营养液混合，以终止失活反应。对照实验显示，营养液可有效地终止失活反应，因为菌落形成单位(＝CFU)没有出现进一步的降低。
通过将适宜的稀释液覆盖在琼脂板上，来测定以CFU为单位的细菌浓度。
由每个实验中CFU的缩减量来测定各自溶液的功效。细菌缩减量以log10缩减量来表示。根据log10(CFU+1)t0-log10(CFU+1)tx(Paddick等人，2003，“Appl.Environ Microbiol”71：2467-2472)，来计算Log缩减量。
对于每个实验，t0代表起始时(t＝0)的样本，而tx代表给定时间点处的样本。在所有坐标图的Y轴上，这被描述为“缩减量(log10CFU/mL)”。
实例1：
通过混合以下物质来制备水溶液A：
成分                    浓度[重量％]
磷酸钠                  1.5
氢氧化钠                ＜0.1％
羟乙基纤维素            0.5
胃蛋白酶                0.9
对羟基苯甲酸甲酯        0.07
对羟基苯甲酸丙酯        0.02
水                      加至100
除了氢氧化钠以外，将所有成分混合在一起，然后逐滴加入氢氧化钠，以将溶液A的pH值调节至5.5。
通过混合以下物质来制备水溶液B：
成分             浓度[重量％]
磷酸钠           15
磷酸             ＜6
聚乙二醇200      4
羟乙基纤维素     0.5
苯甲酸钠         0.12
水               加至100
除了磷酸以外，将所有成分混合在一起，然后缓慢加入磷酸，以将溶液B的pH值调节至2.1。
将溶液A和B以A∶B为1∶3的比率混合。所得牙科用组合物(实例1)用于如下所述的实例2、3和4中。
比较实例1
如下制备比较实例(比较实例1)：
通过混合以下物质来制备水溶液A′：
成分                浓度[重量％]
磷酸钠              1.5
氢氧化钠            ＜0.1％
水                  加至100
除了氢氧化钠以外，将所有成分混合在一起，然后逐滴加入氢氧化钠，以将溶液A′的pH值调节至5.5。
通过混合以下物质来制备溶液B′：
成分            浓度[重量％]
磷酸钠          15
磷酸                        ＜6
水                          加至100
除了磷酸以外，将所有成分混合在一起，然后缓慢加入磷酸，以将溶液B′的pH值调节至2.1。
将溶液A′和B′以A′∶B′为1∶3的比率混合。所得比较组合物(比较实例1)用于如下所述的实例2、3中。
实例2：
为表明实例1和比较实例1抗生龋性细菌的抗菌作用，实施下列实例2。将两种溶液均加入到如上所述的浓缩细菌悬浮液中。
所示出的值是处理后可监测到细菌处的平均值(SD)。带有“＞”标记的值代表处理后细菌无法培养的实验。因此，带有“＞5”标记的值代表可重复杀灭量超过5-log10单位的实验。“N/D”表示未测定。
实例1和比较实例1抗生龋性细菌的Log10-缩减量[log10CFU/mL]
Figure A20068003230100181
从得自此处的数据可以看出，实例1在1分钟后已显示出大幅度的细菌缩减量。相反，比较实例1在1分钟后表现无细菌缩减量，并且在给定的5分钟时限内，仅有少量的缩减量。
实例3：
对于以下物质，在2分钟(图1)和5分钟(图2)后，分别测定实例1中单独成分的抗菌作用。
Pep＝胃蛋白酶
PEG＝聚乙二醇200
Benz＝苯甲酸钠
PHB＝对羟基苯甲酸甲酯/丙酯
从而制备混合物，所述混合物包含比较实例1中的成分，以及一种指定物质(Pep、PEG、Benz、PHB)。每种指定物质的浓度等于实例1中的那些浓度。根据比较实例1，相应减少水的浓度。
在所有缩减量大于5log10单位的实验中，均达到了检测限。因此，log缩减量大于所述值。
从结果可以看出，2分钟后以及5分钟后，抗菌作用无法归因于任何单一成分，相反，制剂的协同作用是强力抗细菌功效的基础。
比较实例2：
如下制备比较实例(比较实例2)：
通过混合以下物质来制备水溶液A″：
成分                    浓度[重量％]
磷酸钠                  1.5
氢氧化钠                ＜0.1％
羟乙基纤维素            0.5
胃蛋白酶                0.9
对羟基苯甲酸甲酯        0.07
对羟基苯甲酸丙酯        0.02
水                      加至100
除了氢氧化钠以外，将所有成分混合在一起，然后逐滴加入氢氧化钠，以将溶液A″的pH值调节至5.5。
通过混合以下物质，来制备溶液B″：
成分                浓度[重量％]
磷酸钠              15
磷酸                ＜6
聚乙二醇200         4
羟乙基纤维素        0.5
水                  加至100
除了磷酸以外，将所有成分混合在一起，然后缓慢加入磷酸，以将溶液B″的pH值调节至2.0。
将溶液A″和B″以A″∶B″为1∶3的比率混合。所得比较组合物(比较实例2)用于如下所述的实例4中。
实例4：
对照WO 2004/017988中公开的比较实例2，对实例1进行测试。在所有标记*的实验中，均达到了检测限。因此，log10缩减量大于所述值。

Claims (16)

1.一种牙科用组合物，所述组合物包含在酸性pH值下具有酶活性的酶、提供酸性pH值的缓冲剂、以及一种或多种防腐剂，其中至少一种防腐剂在酸性pH下具有活性。
2.根据权利要求1所述的牙科用组合物，其中所述酶在小于4.0的pH值或pH范围内具有酶活性，并且所述缓冲剂提供所述pH值或所述pH范围。
3.根据前述任一项权利要求所述的牙科用组合物，其中至少一种所述防腐剂选自由下列物质组成的组：苯甲酸、苯甲酸衍生物、或可释放苯甲酸的化合物。
4.根据前述任一项权利要求所述的牙科用组合物，其中至少一种所述防腐剂为苯甲酸。
5.根据前述任一项权利要求所述的牙科用组合物，其中所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。
6.根据前述任一项权利要求所述的牙科用组合物，其中所述酶选自由蛋白酶组成的组。
7.根据前述任一项权利要求所述的牙科用组合物，其中所述酶为胃蛋白酶。
8.根据前述任一项权利要求所述的牙科用组合物，所述组合物另外包含流变添加剂和/或溶剂和/或在pH高于4.0时具有活性的防腐剂。
9.根据前述任一项权利要求所述的牙科用组合物，所述组合物包含磷酸钠、磷酸、氢氧化钠、聚乙二醇200、羟乙基纤维素、胃蛋白酶、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和水。
10.一种牙科用组合物，所述组合物包含两种组分A和B，其中组分A包含溶剂、在酸性pH值下具有酶活性的酶、以及缓冲剂，所述缓冲剂可提供的pH值高于所述酶具有最大活性时的pH值；并且
组分B包含溶剂、缓冲剂和防腐剂，所述缓冲剂可提供的pH值等于或小于所述酶具有最大活性时的pH值，并且所述防腐剂在所述pH值下具有活性。
11.根据权利要求10所述的牙科用组合物，其中组分A包含可提供约5至6pH值的缓冲剂，并且组分B包含可提供约1.5至3.5pH值的缓冲剂。
12.根据权利要求10或11所述的牙科用组合物，所述组合物包含两种组分A和B，其中
组分A包含水、在酸性pH值下具有酶活性的酶、作为缓冲剂的磷酸钠和氢氧化钠、以及防腐剂；并且
组分B包含水、作为缓冲剂的磷酸钠和磷酸、以及在所述pH值下具有活性的防腐剂。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的牙科用组合物，其中至少一种所述防腐剂选自由下列物质组成的组：苯甲酸、苯甲酸衍生物、或可释放苯甲酸的化合物。
14.根据前述任一项权利要求所述的牙科用组合物，其中所述溶液用于除去龋齿牙质和/或对所述龋齿进行消毒。
15.根据前述任一项权利要求所述的牙科用组合物，其中所述溶液用作牙髓冲洗液和/或用于对所述牙根管进行消毒。
16.根据前述任一项权利要求所述的牙科用组合物，其中所述溶液用于对制成的牙齿或基台进行清洁和/或消毒。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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