CN101255149A

CN101255149A - 7、4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元及其医药新用途

Info

Publication number: CN101255149A
Application number: CNA2008100109117A
Authority: CN
Inventors: 王淑君; 姚崇顺
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2008-04-03
Filing date: 2008-04-03
Publication date: 2008-09-03
Anticipated expiration: 2028-04-03
Also published as: CN101255149B

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了7、4’－二(琥珀酸单酯)氧乙氧基－葛根黄豆苷元的医药新用途。通过小鼠常压耐缺氧实验模型、小鼠急性脑缺血实验模型、小鼠双侧颈总动脉及迷走神经结扎实验模型、小鼠KCN中毒实验模型、小鼠NaNO₂中毒实验模型学习记忆实验模型、DZ5对缺氧所致大鼠皮层神经元损伤的作用模型、对垂体后叶素所致大鼠心肌缺血的影响模型、体外抗血小板聚集实验模型、体内抗血小板聚集实验模型、对家兔颈总动脉血栓形成的影响模型等对DZ5进行药理活性研究。结果表明，DZ5具有抗脑缺血、缺氧，抗心肌缺血、缺氧，拮抗记忆障碍，抗血小板聚集及抗血栓形成，保护缺氧所致大鼠皮层神经元损伤的作用。DZ5可与药学可接受的载体或赋形剂混合制成药物混合物。

Description

7、4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元及其医药新用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及7、4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元(DZ5)及其医药新用途，具体涉及7、4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元在制备抗脑缺血、缺氧，抗心肌缺血、缺氧，拮抗记忆障碍，抗血小板聚集及抗血栓形成，保护缺氧所致大鼠皮层神经元损伤的药物中的应用。

背景技术

心脑血管病是危害人类健康和生命的重大疾病，据世界卫生组织的世界卫生报告2000年资料显示，世界心脑血管病死亡人数为1697万，占总死亡人口的30.3％。在我国，心脑血管病的发病率和死亡率均居各种疾病之首。以1998年我国卫生部的统计年报来看，是我国城市人口死亡率最高的病种之一。其中，心血管病每10万人200人发病。

心血管疾病以冠心病为主，是由于供应心肌血液的冠状动脉发生粥样硬化，使动脉血管变窄，心肌供血不足造成的；由于冠状动脉病变引起管腔狭窄或闭塞的临床症状，在时间长短、程度轻重上不尽相同，因此可表现为隐性心脏病、心绞痛、心肌梗塞、心肌硬化和心源性猝死等多种形式。脑血管疾病则是指脑血管破裂出血或血栓形成，引起的以脑出血或缺血性损伤症状为主要临床表现的一组疾病，俗称为脑中风；该病常见于中年以上人群的急性发作，严重者可发生意识和肢体瘫痪，是目前造成人类死亡和残疾的主要疾病。

目前，临床上用于预防与治疗心脑血管疾病的药物主要有以下几类：(1)肾上腺素受体阻断药，(2)钙拮抗剂，(3)硝酸酯类及亚硝酸酯类，(4)影响胆固醇和甘油三酯吸收的药物，(5)HMG-CoA还原酶抑制剂，(6)作用于中枢系统的药物，(7)神经节阻断药，(8)影响肾上腺素能神经递质药，(9)血管扩张药，(10)利尿药(11)影响肾素-血管紧张素系统的药物等。这些临床常用的药物治疗效果显著，但对其副作用也频见报道，如胃肠道反应、肝脏转氨酶的升高、体位性低血压、心悸、晕厥、外周神经炎、性功能障碍及全身性红斑蓝疮样综合症等毒副作用。针对此类疾病的药物需长期服用，不可骤然停药，以免引起停药综合症。因此，寻找高效低毒的治疗心血管疾病的药物一直是药物研究的一个重要领域。

在医疗模式由治疗型向预防、保健相结合模式的兴起的大背景下，人们对化学合成药物毒副作用的认识逐渐增强，追求生命的原生态已成为目前研究的主题。植物药能满足人们的这种心理需求，是人类防病治病的主要天然药物。葛根黄豆苷元是葛根的主要有效成分之一，是异黄酮的一种。目前，已开发的葛根产品有葛根粉、葛根豆丝、葛根粉豆等，均为初级产品，由于这些产品加工方法简单、加工过程中产品的营养成品均存在流失现象，困此产品的市场附加值小。且这些产品携带不方便，食用需加热，葛根的药用(保健)价值得不到有效的利用。现在有将葛根异黄酮用于制备延缓女性衰老的制剂，见中国专利：03128338.1，还有将葛根异黄酮用于制备降低并预防高血糖的饮料，见中国专利：200410009037.7。但由于异黄酮的水溶性差，生物利用度低，限制了它的广泛使用。因此寻求一种葛根黄豆苷元新衍生物，从而改善溶解度提高药效是非常重要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种葛根黄豆苷元新衍生物DZ5，其药理活性强，毒副作用小，可以用于制备一种新型预防和治疗心脑血管系统疾病的药物，用于治疗隐性心脏病、心绞痛、心肌梗塞、心肌硬化、心源性猝死和脑中风等。

本发明的另一个目的是提供一种含有DZ5和药学可接受载体或赋形剂的药物组合物。

所述的药物组合物具有抗脑缺血、缺氧、抗心肌缺血、缺氧、拮抗记忆障碍、抗血小板聚集及抗血栓形成和保护缺氧所致大鼠皮层神经元损伤作用。

DZ5可以直接药用或者与药学上可接受载体或赋形剂组合可以配制成药物组合物，DZ5还可以作为保健品的有效成分，本发明组合物还可以配制成饮料等。

本发明药物组合物可以通过药学领域常规配制技术和载体，配制成药物组合物。本发明组合物可以制备成片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸、注射剂，口服液及外用药等剂型。还可以加入到茶或饮料中，制成保健茶或饮料。

片剂的普通配方可以是DZ5：10-90％重量比，淀粉89-9％重量比，硬脂酸镁1％重量比，50％乙醇适量。胶囊剂的普通配方可以是DZ5：10-100％重量比，淀粉90-0％重量比。颗粒剂的普通配方可以是DZ5：5-100％重量比，(蔗糖+糊精)95-0％重量比，蔗糖∶糊精＝2∶1。

本发明的原理是通过建立药理筛选类型追踪DZ5的药效活性，找到其药用用途。

本发明人经过小鼠常压耐缺氧实验模型、小鼠急性脑缺血实验模型、小鼠双侧颈总动脉及迷走神经结扎实验模型、小鼠KCN中毒实验模型、小鼠NaNO₂中毒实验模型、学习记忆实验模型、DZ5对缺氧所致大鼠皮层神经元损伤的作用模型、对垂体后叶素所致大鼠心肌缺血的影响模型、体外抗血小板聚集实验(比浊法)模型、体内抗血小板聚集实验(比浊法)模型、对家兔颈总动脉血栓形成的影响模型等对DZ5进行药理活性研究。结果表明，DZ5能显著延长断头小鼠喘气时间及小鼠结扎颈总动脉的存活时间，使KCN和NaNO₂中毒小鼠生存时间显著延长，提示该药具有抗急性脑缺血、降低脑耗氧耗能的作用。此外，该药能拮抗东莨菪碱所致的小鼠记忆障碍，具有增强记忆的作用。DZ5还能显著延长常压耐缺氧条件下和异丙肾上腺素诱导急性心肌缺氧模型小鼠的存活时间，并能有效的对抗异丙肾上腺素引起心肌耗氧量增加而导致的心肌缺血缺氧，改善心功能。血小板聚集实验结果表明：DZ5可显著抑制AA诱导的血小板聚集，从而抑制血小板的活化，起到抗血栓形成的作用。同时，还具有保护缺氧所致大鼠皮层神经元损伤的作用。

本发明所应用的DZ5是以葛根黄豆苷元为母体，采用半合成的方法进行7，4’位取代而成的葛根黄豆苷元新衍生物。结构式如下：

在1000ml圆底烧瓶中，加入葛根黄豆苷元6.3克，无水碳酸钾10.5克，碘化钾12.50克，氯乙醇0.65克，无水二甲基甲酰胺300ml，100℃水浴反应24小时h；反应完毕加5倍量水，过滤，再用0.5％氢氧化钠洗涤；水洗至中性，干燥，用55％二甲基甲酰胺重结晶得mp194-196℃无色片状结晶6.0克(收率70％)。在1000ml圆底烧瓶中，加入上述化合物5克，琥珀酸酐7.5克，4-二甲氨基吡啶4克，无水二氯甲烷200ml，回流反应4小时h；回收溶剂后，加水析出白色粉末；过滤，干燥，用50％乙醇重结晶，得mp80-82℃的白色针状结晶5克g(收率65％)。

本发明首次对DZ5进行药理研究，发现DZ5具有抗脑缺血、缺氧，抗心肌缺血、缺氧，拮抗记忆障碍，抗血小板聚集及抗血栓形成，保护缺氧所致大鼠皮层神经元损伤的作用。DZ5可与药学可接受的载体或赋形剂混合制成药物混合物。本发明通过动物药理实验，确定DZ5的使用剂量为30mg/kg-160mg/kg。且在有效预防、治疗剂量范围内无毒副作用，可以长期服用。无胃损伤副作用且对肝脏有保护作用。

具体实施方式：

以下通过实施例对本发明做进一步说明：

试验动物：昆明种小鼠，体重18-22克，雌雄兼用；大耳白家兔，2.0-2.5kg，雌雄兼用；SD雄性大鼠，180-220g，雌雄兼用，购于沈阳药科大学动物中心，受试动物预处理：在饲养室内观察一周，室温21-23℃，相对湿度30-70％，食沈阳药科大学实验动物室提供机制料块，饮自来水，自然光照。

实施例1：DZ5对小鼠常压耐缺氧的影响

小鼠90只，体重20±2g，雌雄各半，随机分为9组。生理盐水组，DZ540mg/kg，80mg/kg，160mg/kg组和尼莫地平注射液40μg/kg组。尾静脉注射给药10分钟后，分别将小鼠移入底部盛有10g新鲜钠石灰的150ml广口瓶中，加盖密封。观察其存活时间，以呼吸停止为死亡指征。另取4组小鼠同上，分别给予生理盐水和DZ540mg/kg，80mg/kg，160mg/kg。给药10分钟后，分别腹腔注射盐酸异丙肾上腺素2mg/kg，并立即放入广口瓶内密封。观察方法同前。并依下式计算存活时间延长率(％)：

实验结果表明，DZ580mg/kg和160mg/kg能显著延长常压耐缺氧小鼠的存活时间；同时DZ5160mg/kg剂量组也能明显延长给予异丙肾上腺素小鼠常压耐缺氧存活时间，提示DZ5具有降低异丙肾上腺素增加心肌耗氧量的作用，尼莫地平ND也能显著延长小鼠存活时间。结果见Tab 1。

Tab 1 Effects of DZ5 on survival time on normobaric anoxia model andmyocarial anxia model induced by isoproterenol inmice.(Mean±SD，n＝10)

与NS比较*P＜0.05***P＜0.001；与NS+ipo比较△P＜0.05△△P＜0.01

实施例2：DZ5对小鼠急性脑缺血的影响

小鼠(20±2g)50只，随机分成5组，每组10只，雌雄各半，分别i v.生理盐水，DZ540mg/kg，80mg/kg，160mg/kg以及尼莫地平注射液40μg/kg。10分钟后迅速从小鼠双耳后颈部断头，依双盲法观察小鼠喘气时间。

并依下式计算存活时间延长率(％)：

实验结果表明，DZ580mg/kg和160mg/kg能显著延长断头小鼠的喘气时间，与生理盐水对照组比较具有显著性差异(分别为P＜0.05和P＜0.01)，尼莫地平也能显著延长断头小鼠的喘气时间(P＜0.01)。结果见Tab 2。

Tab 2 Effects of DZ5 on persistent time of gasping of isolated headsof mice by decapitgation.(Mean±SD，n＝10)

与NS比较*P＜0.05**P＜0.01

实施例3：小鼠双侧颈总动脉及迷走神经结扎

依实施例2的方法分组给药，给药后10分钟用0号丝线结扎双侧颈总动脉和迷走神经，观察小鼠的存活时间，以呼吸停止为死亡指标。

实验结果表明，DZ580mg/kg和160mg/kg能显著延长双侧颈总动脉及迷走神经结扎小鼠的存活时间，与生理盐水对照组比较具有显著性差异(分别为P＜0.05和P＜0.01)，尼莫地平也能显著延长双侧颈总动脉及迷走神经结扎小鼠的存活时间(P＜0.01)。结果见Tab 3。

Tab 3 Effects of DZ5 on survival time of mice subjected to bilateralcarotid artery ligation.(Mean±SD，n＝10)

与NS比较*P＜0.05 **P＜0.01

实施例4：DZ5对小鼠KCN中毒的影响

依实施例2的方法分组给药，给药后10分钟ip.KCN 10mg/kg，观察小鼠的存活时间，以呼吸停止为死亡指标。

实验结果表明，DZ580mg/kg和160mg/kg能显著延长KCN中毒小鼠的存活时间，与生理盐水对照组比较具有显著性差异(分别为P＜0.05和P＜0.01)，尼莫地平也能显著延长KCN中毒小鼠的存活时间(P＜0.01)。结果见Tab 4。

Tab 4 Effects of DZ5 on survival time in the intoxicant mice of KCN.(Mean±SD，n＝10)

与NS比较*P＜0.05 **P＜0.01

实施例5：DZ5对小鼠NaNO₂中毒的影响

依实施例2的方法分组给药，给药后10分钟ip.NaNO₂800mg/kg，观察小鼠的存活时间，以呼吸停止为死亡指标。

实验结果表明，DZ580mg/kg和160mg/kg能显著延长NaNO₂中毒小鼠的存活时间，与生理盐水对照组比较具有显著性差异(分别为P＜0.05和P＜0.01)，尼莫地平也能显著延长NaNO₂中毒小鼠的存活时间(P＜0.01)。结果见Tab 5。

Tab-5Effects of DZ5 on survival time in the intoxicant mice of NaNO₂(Mean±SD，n＝10)

与NS比较*P＜0.05，**P＜0.01

实施例6：DZ5对小鼠学习记忆的影响

将90只小鼠随机分成6组，每组15只，均为雄性，分别为空白1、空白2、阳性对照组及给药组。口服给药3d后开始训练，每只每天训练10次，连续训练3d。最后一次给药后30min，空白2、阳性对照组和给药组分别腹腔注射东莨菪碱(1ml/kg)，再过30分钟后开始测试，每只测5次，记录小鼠错误次数。用t检验法进行组间差异比较。空白1对照组、阳性对照组(尼莫地平)和DZ5150mg/kg、75mg/kg、37.5mg/kg剂量组小鼠的跳台错误次数均明显减少。结果见Tab 6。

Tab 6 The effect of PIF on the impairment of memoryin mice performed cerebral ischemia-reperfusion in step-down test(Mean±SD)

与NS比较，**P＜0.01

实施例7：DZ5对缺氧所致大鼠皮层神经元损伤的影响

将怀孕17-19d的大鼠脱颈处死，无菌条件下取出胎鼠，超净台前取出胎鼠大脑，置于冰浴的DMEM培养液中，仔细剔除软脑膜及血管，分离大脑皮层。将分离的大脑皮层剪碎，用0.25％胰酶在37℃水浴中消化5min，离心(1000r，5min)弃上清液，用IMDM培养液(含10％的胎牛血清)轻轻吹打分散成细胞悬液，细胞悬液过滤，调整细胞浓度为1×10⁶cell·mL^-1，将细胞接种于预先用0.01％多聚赖氨酸覆盖过的96孔培养板，每孔100μL，置37℃，5％CO₂培养箱中孵育。18-22h后换新鲜的加有1‰阿糖胞苷的IMDM培养液，再隔24h后换50％含血清IMDM培养液。以后每隔1d换1次新鲜的含血清IMDM培养液，细胞培养至5-6d。

实验分为空白、模型组和DZ、DZ5不同浓度组。实验时各组均换为无血清的IMDM培养液，给药组加入不同浓度DZ或DZ5置于5％CO₂培养箱孵育，24h后空白对照组换为含有葡萄糖的Earle’s液，缺氧模型组换为不含葡萄糖的Earle’s液，然后把培养板置于缺氧罐内，通入95％N₂和5％CO₂混合气体20min。24h后，每孔加入MTT溶液10μl，37℃5％CO₂培养箱孵育4h，吸出原液，每孔再加入DMSO溶液100μl，微微振荡10min，用酶标仪492nm波长测定光密度值。

实验数据采用SPSS13.0统计软件进行分析，各组数据用均值±标准误(X±SE)表示，采用One-Way ANOVA评价整体性差异，用LSD进行组间比较，P＜0.05为有显著性差异。

对正常神经元影响见Tab 7，对缺氧神经元的影响见Tab 8。

Tab.7 Effects of DZ5 on the viability of primary cultured neurons(Mean±SD)

Tab 8 Effects of DZ5 on the injure of primary cultured neuronsinduced by hypoxia.(Mean±SD)

#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001，compared with the control group；

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，compared with the model group

实施例8：DZ5对垂体后叶素所致大鼠心肌缺血的影响

取体重为180～220g的健康SD大鼠40只，雌雄不限，随机分为4组：生理盐水(NS)组，DZ5高、中、低剂量组(120、60、30mg/kg)。用25％的乌拉坦1g/kg ip.麻醉后，仰位固定于鼠台上，以6号针头刺于四肢皮下，并与心电图机肢体导联电极相连。心电图机选择标准电压1mv＝10mm，纸速50mm/s。各组分别尾静脉iv.相应浓度的受试药物5ml/kg，给药10分钟后，舌下iv.垂体后叶素(Pit)0.8U/kg，5s内注完。用心电图机记录注射Pit前及注射后15s、30s、45s、60s、90s和3min、5min、8min的ECG。观察T波高度变化及心率变化。T波高度及心率均为每个时间点连续测5个波形，取其平均值。T波高度无论升高或降低，取变化的绝对值。实验结果作组间t检验，判断其显著性。

8.1T波高度变化

NS对照组大鼠iv.Pit后，心电发生明显改变，第一期(0～30s)出现明显的S-T段抬高和T波高耸(P＜0.01)；第二期(30s以后)，呈现明显的S-T段下移，T波低平或倒置(P＜0.05或P＜0.01)。本实验结果与其它文献报道相符。DZ5高剂量可在各时间点显著对抗Pit引起的∑ST升高或降低。结果见Tab 9。

Tab 9 Effects of DZ5 on the aptitude of T wave of acute myocardialischemia induced by PIT in rats(Mean土SD，n＝10)

与pre-pit比较*P＜0.05**P＜0.01

8.2心率变化

NS组大鼠iv.Pit后，可使大鼠心率明显减慢，至10分钟仍未恢复。DZ5高剂量(120mg/kg)在各时间点均明显缓解Pit所致的心率减慢。结果见Tab 10。

Tab10 Effects of DZ5 on the changes of heart rate of acute myocardialischemia induced by PIT in rats(Mean土SD，n＝10)

与pre-pit比较*P＜0.05**P＜0.01

实施例9：DZ5对体外抗血小板聚集的影响

家兔随机分5组，每组6只。耳缘静脉采血4.5mL，以3.8％枸橼酸钠抗凝(血与抗凝剂体积比为9∶1)，室温下离心(800kg，3min)，取上清液制备富血小板血浆(PRP)。分离出PRP后，再离心(2000kg，10min)取上清液制备贫血小板血浆(PPP)，用PPP调节透光率为100％。取PRP 200μL置于比浊管内，分别加入不同浓度的DZ5(30，60，120mg/ml)或阿司匹林(ASP，100mg/ml)20μL，对照组加等容积NS。温育5分钟后，以花生四烯酸(AA)为诱导剂，描记10分钟聚集曲线，测定最大聚集强度。

依下式计算血小板聚集抑制百分率：

实验结果表明，DZ5在体外对AA诱导的家兔血小板聚集有明显抑制作用。随着剂量增加，作用增强，呈现出量效相关性。给药组与NS对照组比较，有显著性差异(P＜0.001)。ASP组对AA诱导的体外家兔血小板聚集也有明显的抑制作用(P＜0.01)。结果见Tab 11。

Tab11 Effects of DZ5 on the platelet aggregation induced by AAin rabits in vitro.(Mean土SD，n＝6)

与NS比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

实施例10：DZ5对体内抗血小板聚集的影响

家兔分别从耳缘静脉iv.DZ5 15，30，60mg/kg或ASP 80mg/kg，对照组iv.等容积NS。给药后10min自另一耳缘静脉放血，按体外试验法分别进行PRP和PPP的制备，用AA作诱导剂，考察药物对血小板聚集的影响。

实验结果表明，DZ5(iv.)对AA诱导的家兔血小板聚集有明显抑制作用。并随着剂量增加作用增强，剂量与效应相关。给药组与对照组比较，有显著性差异(或P＜0.001)。ASP组对AA诱导的家兔血小板聚集也有明显的抑制作用(P＜0.01)。结果见Tab 12。

Tab 12 Effects of DZ5 on the platelet aggregation induced by AAin rabits in vivo.(Mean土SD，n＝6)

与NS比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

实施例11：DZ5对家兔颈总动脉血栓形成的影响

家兔随机分为5组，每组8只。用3％异戊巴比妥钠按60mg/kg耳缘静脉注射麻醉，背位固定，分离一侧颈总动脉，在相距约4cm处将两端用动脉夹夹住血管，取12号细缝衣针，连一根一端打结的细线，自近心端穿入颈总动脉，顺血管走行3cm，从远心端穿出，将另一端也打结后剪断细线，然后缓慢松开动脉夹。分别从另一侧耳缘静脉iv.生理盐水、DZ515mg/kg、30mg/kg和60mg/kg以及ASP 80mg/kg。恢复血流2h后将各组家兔的该段颈总动脉剪下，纵向切开，取出细线，置滤纸上，吸去余血，并迅速称重，减去细线自身重量，即得血栓湿重。依下式计算血栓形成抑制率：

实验结果表明DZ5(iv.)对家兔颈总动脉血栓形成有明显抑制作用，

并呈量效相关性。随着剂量加大，血栓湿重减轻，与对照组比较有显著性差异(P＜0.001)。ASP组对家兔颈总动脉血栓形成也有明显的抑制作用(P＜0.01)。结果见Tab 13。

Tab 13 Effects of DZ5 on the wet weight of thrombosis formated incommon carotid artery in rabit.(Mean土SD，n＝8)

与NS比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

实施例12：DZ5的急性毒性实验

取小鼠60只，随机分成6组，分别灌胃3g/kg(已达最大量)和尾静脉注射1.8g/kg(浓度为12.5％、注射量为0.3ml以内，已达最大浓度)。实验后于20±1℃自由饮水和进食条件下饲养观察7d，观察小鼠存活情况及外观表现。

口服给药小鼠全部存活，存活者外观、行动均无异常，未能测出LD₅₀，求得最大耐受量为口服3g/kg，静注给药LD₅₀＝3.78g/kg。

总之，本实验表明DZ5具有良好的抗脑缺血、缺氧，抗心肌缺血、缺氧，拮抗记忆障碍，抗血小板聚集及抗血栓形成，保护神经元的作用，且本发明的实质性特点和显著进步在于DZ5使用的安全性，在具有抗脑缺血、缺氧，抗心肌缺血、缺氧作用的同时具有拮抗记忆障碍，抗血小板聚集及抗血栓形成，保护神经元的作用。此项研究对于药效评价和临床应用具有重要意义，DZ5的进一步开发提供了理论依据。

本发明人发现DZ5可以用于制药领域和保健品领域。

通过下面实施例详细说明本发明。但是应该理解这些实施例只是说明本发明，而不是在任何方面限制本发明的范围。

实施例13：片剂：

DZ5 30g

淀粉 29.5g

硬脂酸镁 0.5g

50％乙醇 3ml

上述组分在混合机中混合后压制成片。

实施例14：胶囊剂：

DZ5 80g

淀粉 80g

上述组分混合均匀后，装入胶囊。

实施例15：颗粒剂：

DZ5 200g

淀粉 200g

糊精 100g

乙醇 5ml

上述组分混合后，过筛，干燥，得到颗粒剂。

实施例16：滴丸：

DZ5 50g

PEG6000 20g

PEG4000 20g

将DZ5加入到加热融化的聚乙二醇辅料中混匀；接着将熔融混合液移入滴丸机进行滴制；药液滴至液体石蜡冷却剂中冷却；用吸布吸干冷却剂，选丸，即得到DZ5滴丸。

实施例17：注射剂：

DZ5 10g

氯化钠 0.9g

氢氧化钠溶液适量

盐酸溶液适量

注射用水至100ml

按处方量称取各组分，加注射用水40ml，搅拌至完全溶解后，加入0.1％活性炭，60℃保温搅拌30min，趁热过滤，除去活性炭，补加注射用水至全量。用0.45μm滤膜粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤。灌封，100℃流通蒸气中灭菌30min，即得DZ5注射液。

实施例18：口服液

DZ5 10g

蒸馏水 15ml

单糖浆加至100ml

取DZ5溶于蒸馏水中，加单糖浆至全量，即得。

实施例19：外用制剂：

DZ5 10g

卡波普940 3g

甘油 20g

三乙醇胺适量

蒸馏水至100ml

取卡波姆3g加适量水溶胀后，加入甘油，研磨使润湿，加三乙醇胺研磨成透明凝胶基质。另取DZ，用适量水溶解，搅匀。将上述药液加入凝胶基质中，边加边研磨，加蒸馏水至100ml，继续搅拌均匀，得透明凝胶剂。

实施例20：冻干制剂：

DZ5 10g

氯化钠 0.9g

氢氧化钠溶液适量

盐酸溶液适量

注射用水至100ml

按处方量称取各组分，加注射用水40ml，搅拌至完全溶解后，加入0.1％活性炭，60℃保温搅拌30min，趁热过滤，除去活性炭，补加注射用水至全量。用0.45μm滤膜粗滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤，冷冻干燥，即得注射用DZ5。

Claims

1、7，4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元，其特征在于：它是以葛根黄豆苷元为母体，采用半合成的方法进行7，4’位取代而成的葛根黄豆苷元新衍生物。

2、7，4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元的制备方法，其特征在于：在1000ml圆底烧瓶中，加入葛根黄豆苷元6.3克，无水碳酸钾10.5，碘化钾12.50，氯乙醇0.65克，无水二甲基甲酰胺300ml，100℃水浴反应24小时；反应完毕加5倍量水，过滤，再用0.5％氢氧化钠洗涤；水洗至中性，干燥，用55％二甲基甲酰胺重结晶得mp194-196℃无色片状结晶6.0克，收率70％；在1000ml圆底烧瓶中，加入上述化合物5克，琥珀酸酐7.5克，4-二甲氨基吡啶4克，无水二氯甲烷200ml，回流反应4小时h；回收溶剂后，加水析出白色粉末；过滤，干燥，用50％乙醇重结晶，得mp80-82℃的白色针状结晶5克，收率65％。

3、7，4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元药物组合物，其特征在于：7，4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元可以和药学上可接受的载体或赋形剂混合。

4、7，4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元和其药物组合物在制备抗脑缺血、缺氧，抗心肌缺血、缺氧，抗记忆障碍，抗血小板聚集及抗血栓形成药物及保健品中的应用。

5、7，4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元，其特征在于：7，4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-葛根黄豆苷元和其药物组合物可以和药学上可接受的载体制备成临床可用的片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸、注射剂，口服液及外用药剂型。