CN101255129B - 一种花菁的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种花菁的合成工艺，所述的花菁为1-苄基-2-[3-(1-苄基-1，3-二甲基-1，3-二氢-6，7-苯并吲哚-2-烯基)-丙烯基]-1，3-二甲基-6，7-苯并吲哚六氟磷酸盐，该合成工艺以1-甲基乙酰乙酸乙酯和氯苄为原料，经过烷基化反应后，再和萘肼盐酸盐反应至最后得到花菁产品，该工艺原料易得、合成路线短、生产成本低。

Description

一种花菁的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种花菁的合成工艺。 

背景技术

花菁最早是由日本Taiyo Yuden公司研制的一种有机功能材料，可以作为感光材料应用于光盘的制作，同时作为性能优良的荧光材料应用于生物医疗器材。由一偶合氮连接两个含氮杂环，且带有高特征的氟元素，作为新型荧光探针，花菁已成功应用于生物大分子的测定。近年来，国内外对花菁应用于医疗荧光探针的研究方面，已在DNA测定、肿瘤抗原体测定、SARS病毒快速检测荧光探针、蛋白质测定及农药残留检测仪等方面进行了研究。由于花菁的性能特性有其独特的优势，如何优化花菁的合成工艺，提高花菁产品特性以及降低花菁的生产成本成为当前研究的重点。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种花菁的合成工艺，该工艺原料易得、工艺路线短、生产成本低。 

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种花菁的合成工艺，所述的花菁为1-苄基-2-[3-(1-苄基-1，3-二甲基-1，3-二氢-6，7-苯并吲哚-2-烯基)-丙烯基]-1，3-二甲基-6，7-苯并吲哚六氟磷酸盐，该合成工艺依次包括如下步骤： 

(1)、由1-甲基乙酰乙酸乙酯和氯苄的烷基化反应合成中间体(1) 

(2)、由所述中间体(1)脱酯制备中间体(2) 

(3)、所述中间体(2)与萘肼盐酸盐反应合成中间体(3) 

(4)、由中间体(3)与碘甲烷进行烷基化反应合成中间体(4) 

(5)、中间体(4)与原甲酸三乙酯反应合成中间体(5) 

(6)、由中间体(5)制备花菁 

以上各步骤的化学反应均是在合成化学领域中公知并且可实施的条件下进行的。 

在上述的步骤(5)中，控制反应时间1.5～2.5小时，更优选的反应时间为1.9～2.1小时。 

步骤(6)中中间体(5)与六氟磷酸钾的反应是在甲醇溶剂中进行的。 

由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有如下优点： 

以1-甲基乙酰乙酸乙酯和氯苄为原料，经过烷基化反应后，再和萘肼盐酸盐反应至最后合成1-苄基-2-[3-(1-苄基-1，3-二甲基-1，3-二氢-6，7-苯并吲哚-2-烯基)-丙烯基]-1，3-二甲基-6，7-苯并吲哚六氟磷酸盐，该产品的纯度大于99.6％，作为一种花菁，该产品具有广泛的用途和良好的稳定性，该合成工艺原料易得、工艺路线短、生产成本低。 

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行说明： 

按照本实施例的花菁合成工艺依次包括如下步骤： 

1、合成中间体(1) 

(1)、将10.1kg1-甲基乙酰乙酸乙酯及9kg苄氯加入到200L应釜中，真空吸入50kg DMF，加入23kg碳酸钾后开动搅拌形成反应体系，对反应体系进行蒸汽加热，同时开启回流水，维持反应体系温度于45～55℃，反应3小时，取样(加水和乙酸乙酯处理，取上层)GC检测，至原料含量小于等于3％时，结束反应； 

(2)、向500L备用釜中加入250L水，将水加热到40～50℃后，将经过步骤(1)的溶液倒入备用釜中，开启搅拌。真空吸入45kg乙酸乙酯，搅拌15分钟，分液，上层有机相放至桶中待用；下层水相转至备用釜，真空吸入23kg乙酸乙酯，搅拌15分钟，分液，水层弃之，合并有机相。有机相转至备用釜，真空吸入约50kg食盐水(10％，40～50℃)，搅拌15分钟，分液，保留有机相；备用釜中继续吸入约50kg食盐水(10％，40～50℃)，搅拌15分钟，分液，保留有机相，然后将所述的有机相转移至100L蒸馏釜中，减压蒸馏得黄色液体13.4kg即为中间体(1)。 

2、合成中间体(2) 

(1)、向200L反应釜中加入中间体(1)13.4kg、10％氢氧化钾水溶液129.8kg，开启搅拌，通蒸汽加热，开启回流水，维持体系温度70～80℃4小时后，结束反应； 

(2)、将上述反应釜中的溶液转移至500L反应釜中，开启搅拌和通蒸汽，维持溶液温度70～80℃，并向其中滴加34％的硫酸溶液38kg，滴加完毕后，在该温度下保温反应4小时后，结束反应； 

(3)、向反应后的溶液中滴加20％氢氧化钠水溶液，调节溶液PH为8～10，然后向溶液中加入9.87kg乙酸乙酯，搅拌15分钟，静止分层，有机层备用，水相回釜中，再次向反应釜中加入10.43kg乙酸乙酯，搅拌15分钟，静止分层，弃水层，合并有机相，向有机相中加入3％氢氧化钠水溶液50kg，搅拌15分钟，静止分层，弃水层。有机相经饱和食盐水洗涤，转移至200L蒸馏釜中，减压蒸馏脱除溶剂得5.5kg中间体(2)。 

3、合成中间体(3) 

(1)、200L反应釜中真空吸入5.5kg中间体(2)，8kg 2-萘肼盐酸盐和66kg无水乙醇，开动搅拌，使体系充分混合后，向反应釜中滴加98％浓硫酸4kg，通蒸汽升温至回流(约70℃)，维持回流4小时，取样监测； 

(2)、500L备用釜中真空吸入170KG水，将经过步骤(1)的溶液缓慢真空吸入备用釜中，开动搅拌，维持体系低于40℃，滴加10％氢氧化钠溶液调节PH为7～8，搅拌0.5小时后，抽滤，滤饼用水洗涤2次后转至烘箱烘干，得8kg中间体(3)。 

4、合成中间体(4) 

(1)、向200L反应釜中加入8kg中间体(3)，真空吸入72kg乙酸乙酯和6kg碘甲烷，开动搅拌，通蒸汽，开启回流冰水，加热溶液至回流(约60℃)，维持回流6小时后，冷却溶液至20℃左右，然后加入4kg碘甲烷，通蒸汽再次升温至回流，维持回流过夜。隔日将溶液冷却至20℃左右，取样监测，若没反应完，则继续加入2kg碘甲烷，升温至回流，回流3小时，降温至20℃左右，取样监测，确定反应情况，若还没反应完，则继续补加2kg碘甲烷至反应结束。 

(2)、将经过步骤(1)的溶液冷却至20℃左右，抽滤，滤饼转移至200L反应釜中，真空吸入40kg乙酸乙酯，回流搅拌1小时，降温至20℃左右，抽滤，滤饼再次转移至200L反应釜中，真空吸入30kg乙酸乙酯，回流搅拌1 小时，降温至20℃左右，抽滤，烘干滤饼得灰色固体粉末即为中间体(IV)。 

5、合成中间体(5) 

(1)、向100L反应釜中加入10kg中间体(4)，真空吸入80kg醋酸酐以及5kg原甲酸三乙酯；开动搅拌，通蒸汽，开启回流水，升温溶液至回流(约139℃)，维持回流2.5小时，取样监测判断反应是否结束，反应结束后，将溶液冷却至20℃左右； 

(2)、500L备用釜中真空吸入约35kg无水乙醇，然后将经过步骤(1)的溶液转入其中，开启搅拌。向反应釜中加入约30kg无水乙醇，搅拌15分钟后，将其并入至备用釜中，备用釜真空吸入85kg石油醚，搅拌过夜，隔日抽滤，滤饼用石油醚洗涤1～2次，烘干滤饼得6.5kg中间体(5)。 

6、由中间体(5)反应合成花菁 

向100L反应釜中加入6.5kg中间体(5)，真空吸入52kg无水甲醇以及9kg六氟磷酸钾，开动搅拌，通蒸汽，开启回流水，升温溶液至回流(约75℃)，回流4小时后，冷却溶液至20℃左右抽滤，滤饼加入到100L反应釜中并真空吸入约80kg水，搅拌1小时后，抽滤，离心脱水，滤饼至烘箱烘干得5kg花菁，其中1-苄基-2-[3-(1-苄基-1，3-二甲基-1，3-二氢-6，7-苯并吲哚-2-烯基)-丙烯基]-1，3-二甲基-6，7-苯并吲哚六氟磷酸盐含量为99.70％。 

Claims (4)

1.一种花菁的合成工艺，所述的花菁为1-苄基-2-[3-(1-苄基-1，3-二甲基-1，3-二氢-6，7-苯并吲哚-2-烯基)-丙烯基]-1，3-二甲基-6，7-苯并吲哚六氟磷酸盐，其特征在于：该合成工艺依次包括如下步骤：

(1)、由1-甲基乙酰乙酸乙酯和氯苄的烷基化反应合成中间体(1)

(2)、由所述中间体(1)脱酯制备中间体(2)

(3)、所述中间体(2)与萘肼盐酸盐反应合成中间体(3)

(4)、由中间体(3)与碘甲烷进行烷基化反应合成中间体(4)

(5)、中间体(4)与原甲酸三乙酯反应合成中间体(5)

(6)、由中间体(5)制备花菁

。

2.根据权利要求1所述的一种花菁的合成工艺，其特征在于：在所述的步骤(5)中合成所述中间体(5)的反应时间为1.5～2.5小时。

3.根据权利要求2所述的一种花菁的合成工艺，其特征在于：在所述的步骤(5)中合成所述中间体(5)的反应时间为1.9～2.1小时。

4.根据权利要求1所述的一种花菁的合成工艺，其特征在于：所述的步骤(6)中反应的溶剂为甲醇。