CN101247786A - 醋酸泼尼松龙的口服悬浮液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型口服悬浮制剂，其包含醋酸泼尼松龙、药学上可接受的载体和增稠剂。本发明进一步提供了一种用该新型制剂来治疗需要泼尼松龙的患者的方法。

Description

醋酸泼尼松龙的口服悬浮液
技术领域
本发明涉及一种用于口服给药的药物制剂，该药物制剂包括在药学上可接受的、水性的、悬浮稳定的载体中有效量的醋酸泼尼松龙(醋酸氢化泼尼松)。
背景技术
皮质甾类用于医治患有炎症和免疫疾病的患者。泼尼松龙(氢化泼尼松)是一种皮质甾类药物，它被制成胶囊状，片剂和液体制剂用于口服递送。泼尼松龙的碱形式和盐形式(泼尼松龙磷酸钠)是可商购的口服液体制剂。然而，商业泼尼松龙的苦味被广泛披露在医学文献中，其造成患者很难按照使用该药的医疗说明去做。美国专利第4,448,774号描述了包含选自泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松和甲基泼尼松龙组成的组中的甾族化合物的水溶液。据称该专利中描述的溶液优于已知制剂，因为不需要醇类溶剂，并且不是悬浮液。泼尼松龙的悬浮液据报道存在问题，因为它们不稳定，并且超过时间，活性剂从制剂中沉积出来，从而引起剂量的变化。美国专利第5,763,449号描述了使用三种已知遮味剂的组合来得到一种味道很好的液体药物组合物。该专利披露，泼尼松龙和泼尼松龙磷酸钠是可以用于该制剂中的苦味药。
泼尼松龙的另一种形式，醋酸泼尼松龙，常被用于医疗目的。然而，因为其差的水溶性，醋酸泼尼松龙用于局部用、胃肠外用和眼科用制剂中，而不是口服制剂。应用醋酸酯(盐)形式能提供味觉优点，因为它在口腔的水性环境中不溶解，从而避免了泼尼松龙的苦味分子与味蕾的相互作用。
本公开涉及一种新的、感官好的、口服的醋酸泼尼松龙液态悬浮液，其与以前公开的和商业的口服泼尼松龙制剂形式相比是一个改进。
发明内容
本发明是关于包含药学上有效量的醋酸泼尼松龙、药学上可接受的载体和增稠剂的用于口服的药物组合物。本组合物包含浓度为约0.5mg/mL至约7mg/mL之间的醋酸泼尼松龙。更优选醋酸泼尼松龙的浓度在约1mg/mL至约5mg/mL之间。本发明最优选的组合物给予5mg/5mL或15mg/5mL的醋酸泼尼松龙。
本发明的制剂具有分散于包含载体和增稠剂的口服制剂中的醋酸泼尼松龙。水性的载体可以由甘油构成，优选的增稠剂是卡波姆(carbomer)。
本发明中的醋酸泼尼松龙在细微颗粒尺寸范围内。醋酸泼尼松龙的中值粒径在大约1μm至30μm之间，尤其在大约5μm至10μm之间，更尤其在大约6μm至8μm之间。在本发明的组合物中，90％的醋酸泼尼松龙具有大于1μm并小于30μm的中值粒径。
本发明的组合物还包括药学上可接受的赋形剂。赋形剂包括润湿剂、扩散剂、稳定剂、甜味剂、和调味剂。本发明的组合物在感官方面令人舒适。
该新制剂具有的pH值在约4.0到约5.9之间，更优选在约4.6到约5.4之间，最优选4.8到5.2之间。
本发明的组合物包括约29％到约64％的水(w/w)，高达大约50％的甘油(w/w)，高达大约20％的山梨糖醇(w/w)，高达大约10％的丙二醇(w/w)，高达大约3％表面活性剂(w/w)，以及高达大约1％的增稠剂(w/w)。
本发明的药物组合物包括以下组分：a)0.1％的泊洛沙姆188(poLoxmer 188)；b)50％的甘油；c)5％的山梨糖醇晶体；d)5％的丙二醇；e)0.065％的乙二胺四乙酸二钠；f)0.2％的三氯半乳蔗糖；g)0.44％的卡波姆；h)0.04％的羟苯丁酯；i)氢氧化钠，使pH值达到约4.8到约5.2之间。
本发明的制剂可用来治疗需要有效量活性药物载体，泼尼松龙的患者。
采用有效量的口服醋酸泼尼松龙组合物，可以用本发明的制剂治疗的医学病症有，内分泌紊乱、风湿病、胶原蛋白疾病、皮肤病、过敏症、呼吸系统疾病、血液病、肿瘤性疾病、水肿、胃肠道疾病或者神经疾病。
具体实施方式
在描述本发明的具体实施方式中，为清晰描述，采用了特定术语。然而，本发明不是限制于所选的这些特定术语。应当理解，每个具体元素包括所有的采用类似方式的操作、达到类似目的的技术等价物。本领域中的技术人员根据上述教导可以理解，本文中所描述的发明的具体实施方式可以被修改或变化，增加或省略某些元素，而不背离本发明。这里引用的每个参考文献都以引用方式结合于此，相当于每个文献都单独以引用方式引入。
本发明的制剂是醋酸泼尼松龙的一种可口的口服制剂。醋酸泼尼松龙已用于眼科和胃肠外医疗产品中，但是以前还未在口服制剂中应用。醋酸泼尼松龙实际上在水中是不溶的。低溶解性在水性液体口服制剂的产品研发中是一种挑战。然而，醋酸酯(盐)形式的应用提供了味觉优点，因为活性成分在口腔的水性环境中不溶解，因此避免了泼尼松龙的苦味分子与味蕾的相互作用。
本发明是一种水性悬浮液，其具有增稠剂成分和媒介物或载体，可以包括药学上可接受的赋形剂。载体是药学上可接受的、水性的和悬浮稳定的。醋酸泼尼松龙均匀分散在半固体水性载体中。悬浮液具有均匀性，以便于活性成分均匀地分散但不溶解于载体中。该制剂由在室温下可彼此共存的成分组成。悬浮液具有晶体稳定性，因为泼尼松龙颗粒随时间推移仍维持在目标粒径范围内。
载体组分用于悬浮液的外相。载体可以由水、甘油、丙二醇和它们的混合物组成。载体组分可包含高达50％的甘油。载体也可以包括高达20％或者约3％到约10％的丙二醇。纯水占载体组分的大部分，占制剂的约29％到约64％。
纯水构成了载体组分的大部分，占制剂的大约29％到64％(w/w)。水的浓度可以少于约50％(w/w)或者甚至少于约43％(w/w)。
增稠剂是药学上可接受的赋形剂，它赋予制剂期望的粘度和流动性。卡波姆(carbomer)是合成的丙烯酸的高分子聚合物。在一种具体实施方式中，卡波姆943P(Carbopol 974P)被发现是一种合适的增稠或胶化剂，提供好的感官吸引力和质地。在非触变的液体制剂中，卡波姆的流变学提供了高的屈服值(塑变值)和低的剪切稀释性。
卡波姆凝胶的粘度取决于pH值。卡波姆凝胶在pH值大约为7.0条件下表现出最大粘度。较酸性或碱性的pH值将会使卡波姆失去粘性。然而，醋酸泼尼松龙在微酸性pH值下最稳定，在较高pH值的环境下，将降解为不希望的分解产物。在中性pH值下，醋酸泼尼松龙将经历氧化和水解，形成不期望的和几乎没有活性的降解产物。在pH值为4.6到5.4下，醋酸泼尼松龙在制剂中是稳定的并且卡波姆保留其粘度。卡波姆占本发明的制剂的高达大约1％(w/w)。尤其是，我们已经发现本发明制剂中的卡波姆应该在约0.4％至约0.5％之间，更尤其是约0.4％至约0.48％之间。
醋酸泼尼松龙的口服制剂是防溢出(spill-resistant)的制剂。防溢出的口服制剂在例如美国专利第6,071,253，和6,102,254号中有较详细的描述，并入本文以供参考。
构成本发明的药物悬浮液在产品保质期内，不需要搅拌，醋酸泼尼松龙均匀分散在水性载体中，活性成分维持在悬浮液中。保质期可以高达约六个月、十二个月、十八个月、二十四个月、三十个月或三十六个月。悬浮液具有灭菌活性，是药学上有效的并能满足可适用的调节要求，这些可以为普通技术人员所理解。粘度可以是大约5000到大约15000cps，或大约5000到大约14800cps，或大约9000到大约11000cps，或大约9500到大约10500cps。在本发明的药物悬浮液中，在大约8℃到大约45℃的温度范围内，经过三天加热-冷却过程的研究，没有晶体生长。把样品反复地加热到例如45℃并冷却到室温时，有效成分颗粒基本上既不溶解也不生长。
制剂以体积来给出剂量，而采用特定重量值来评估在组合物中的醋酸泼尼松龙浓度。5mg/mL的剂量按比重计算为0.097％(w/w)，这等价于0.087％(w/w)的泼尼松龙碱形式。15mg/mL的剂量按比重计算为约0.293％(w/w)，这等价于0.262％(w/w)的泼尼松龙碱形式。
活性药物组分的颗粒尺寸可以对制剂的生物利用率有重要的影响。较小的颗粒尺寸具有增加的表面积，比较大颗粒溶解速度更快。然而，减小颗粒尺寸可以引起颗粒的某些聚集(团聚)，由于氧化和水解作用，增加的表面积能导致化合物较快的降解。在本发明的制剂中，发现精细的颗粒获得了所期望的生物利用率。本发明组合物的醋酸泼尼松龙具有的中值粒径大致为约1μm至约30μm，更优选约5μm至约20μm，最优选约6μm至约8μm之间。采用例如喷气式研磨法、球磨法、研钵研磨法或本领域已知的用于减小颗粒尺寸的任何其它方法来实现该粒径。例如，采用具有直径4英寸研磨室的不锈钢的喷气式研磨机(Sturtevant，Hanover，Massachusetts，USA，型号SDM-4)来微粉化所披露制剂的醋酸泼尼松龙颗粒。
粒径可采用光散射装置、沉降方法、离心力方法或本领域技术人员已知的任何方法来测量。例如，Malvern Instruments，Ltd.，Malvern U.K.(英国马尔文仪器有限公司)生产的Matersizer 2000仪器可用来测量颗粒大小。
药物赋形剂是药学上可接受的组分，这些组分实际上是所有药物产品的必需组分。赋形剂在配制过程中起到许多作用。本发明的药物悬浮液可以包含选自由赋形剂、表面活性剂、分散剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、油性载体、溶剂、悬浮剂、分散剂、润湿剂、乳化剂、缓和剂、缓冲剂、盐类、铺展剂(涂铺剂)、抗氧化剂、抗菌素、杀真菌剂和稳定剂组成的组中的至少一种添加成分。
铺展剂可以被加入到载体组分中。多羟基化合物，例如，西伯利亚冷杉糖醇(malitol)、甘露糖醇、聚乙二醇和山梨糖醇可以被加入到载体组合物中来调节倾倒后在勺碗中的液体扩展性能。本发明具体实施方式可以包含山梨糖醇，其浓度低于5％。
本发明的悬浮液中还可以包含乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，EDTA是一种与碱土金属和重金属离子形成稳定的水溶性配合物的螯合剂。其可用作抗氧化剂的增效剂，由于螯合那些原本会催化自动氧化反应的金属离子。当和其他防腐剂联合使用时，EDTA也可以作为一种灭菌剂，具有增效作用(Handbook of PharmaceuticalExcipients 4th Ed(《(药物赋形剂手册》，第四版))。
该悬浮液制剂也需要一种晶体调节表面活性剂，即润湿剂。醋酸泼尼松龙的疏水特性可以受益于润湿剂而使甾族化合物分散于制剂中。发现浓度为约0.05％到约0.5％的泊洛沙姆188在没有过量泡沫的醋酸泼尼松龙的润湿和悬浮体的分散方面很有效。
本发明制剂是前述泼尼松龙悬浮液的一种改进，因为组分不需搅动，即没有搅拌或摇动就能在长时期地保持悬浮。分散的剂量在产品的储存期内总是保持一致。本发明的制剂不容易被摇动，因此颗粒保持着没有摇动的悬浮状态。
悬浮液具有抗微生物活性。对羟苯甲酸丙酯(高达约0.04％)和羟苯丁酯(0.018％至约0.18％)是合适的。其他抗微生物赋形剂也可以使用。这些悬浮液是无醇的。
感官成分改进了味觉和外观，且不会对悬浮液稳定性产生消极影响。下述实施例中的感官改善剂(organoleptic agent)包括着色剂和调味剂、甜味剂和遮味剂。
组分的相互相容性是指组分在制备过程中和在室温下保存长达两年期间不会分开(如在40℃和75％的相对湿度下，通过三个月期间的加速稳定性试验所表明的)。储存稳定性是指该材料在储存同样期限过程中不会失去它们所期望的性能。优选的组合物在该期限期间不会呈现使粘度下降多于50％或粘度增加大于100％。
下面的实施例进一步说明本发明，但是不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例1：醋酸泼尼松龙口服悬浮液被配制成包含下列成分：
表1：口服醋酸泼尼松龙悬浮液的组成
组分 5mg/mL(w/w％)  15mg/mL
醋酸泼尼松龙 0.097  0.293
泊洛沙姆188 0.1  0.1
甘油 50  50
山梨糖醇晶体 5  5
丙二醇 5  5
乙二胺四乙酸二钠 0.065  0.065
三氯半乳蔗糖 0.2  0.2
人造草莓味剂 0.15  0.15
Bell遮味剂 0.2  0.2
卡波姆934 0.44  0.44
羟苯丁酯 0.04  0.04
纯水 至100％  至100％
NaOH pH4.6-5.4  pH4.6-5.4
实施例2：不同的泼尼松龙活性剂对于感官评价的对比：小样本志愿者比较不同制剂泼尼松龙的味觉和气味。结果如表2所示。
表2：感觉以下不同样品的泼尼松龙制剂
产品描述 最初感觉 后来感觉
商购泼尼松龙5mg/5mL 微甜，强烈的野樱桃味 持续的，很苦
商购泼尼松龙磷酸钠5mg/5mL 中等甜，山莓味 延迟的中度苦，令人不愉快的味道持续很长时间
芋头味磷酸泼尼松龙实验糖浆5mg/5mL 令人愉快的甜味，樱桃气味 延迟的微苦，随时间延长强度加大
醋酸泼尼松龙悬浮液5mg/mL 令人愉快的甜味，樱桃气味 没有感觉到苦味
实施例3：pH检查(screen)稳定性
对以1.0kg等分的一批5.0kg、5mg/5mL的醋酸泼尼松龙实验样品进行稳定性实验。将NaOH加入到各等分中获得不同的pH值(批次A-E)，并且包装到4盎司的琥珀色PETG瓶中。样品在40℃或50℃的环境压力条件下放置一个月。采用高效液相色谱法(HPLC)来检测保留在瓶中的醋酸泼尼松龙的百分比。所使用的对照样品是暴露在室温和4个月后取样的5mg/5mL的醋酸泼尼松龙悬浮液。数据汇总于表3中。
如表3中结果所示，在5.0到6.2的pH范围内，微粉化的醋酸泼尼松龙在较低pH值时更稳定。
表3：醋酸泼尼松龙口服悬浮液的稳定性(不同pH值)
批号 pH 醋酸泼尼松龙1(室温)(％)   醋酸泼尼松龙1(40℃)(％) 醋酸泼尼松龙1(50℃)(％)
  A   5.02     96.7     96.7     95.2
  B   5.39     96.1     96.1     93.0
  C   5.71     95.4     95.4     81.7
  D   5.90     92.8     92.8     44.3
E 6.22 87.3 87.3 67.4
实施例4：悬浮液的溶解性
溶解性实验是提供药物制剂的生物利用率信息的定性手段。在实验上，悬浮液制剂被认为是等价粉碎的药片制剂，因此，通过溶解性实验来比较悬浮液和片剂。进行标准溶解性测试(USP设备2(桨式))来比较醋酸泼尼松龙悬浮液和商购的5mg片剂。如图1所示，悬浮液的溶解曲线按15min分钟阶段很类似于片剂的溶解曲线。
表4：醋酸泼尼松龙悬浮液和泼尼松龙片剂溶解性对比
    时间 醋酸泼尼松龙悬浮液 泼尼松龙片剂
15mg/5mL 5mg/5mL 5mg
    5   48   45     69
    15   85   82     93
    30   95   93     96
    45   97   95     98
    60   97   96     98
实施例5：二十三个名志愿者(男性和女性，非吸烟者)，在经过10小时的充足睡眠后的早晨口服5mg单剂量的泼尼松龙。实验设计是随机的、6序列(sequence)，3阶段(period)的交叉设计。给予5mL的5mg/5mL醋酸泼尼松龙悬浮液，或者一片5mg商购片剂。以设定的间隔采用血样。在禁食条件下口服泼尼松龙单一剂量之后，用来评价和比较泼尼松龙的两种剂型的相对生物利用率，以及由此的生物等值的药物动力学参数为Cmax、AUCT、AUC∞、Kel和T1/2el。
Cmax-最大浓度；
AUCT-采用不等边四边形法计算到最后可测量浓度的浓度-时间曲线下的面积；
AUC∞-外推到无穷大的浓度-时间曲线下的的面积；
Kel-消除速率常数；
T1/2el-最终半衰期。
为了片剂和悬浮液之间的差异指数，用90％的置信区间测定生物等值。实验符合80-125％的置信区间界限，统计幂至少80％。
表5生物等效性：泼尼松龙5mg/5mL悬浮液对5mg/5mL的糖浆对5mg片剂按5mg给药/禁食状态(100％初始N＝23/23)
参数 泼尼松龙5mg/5mL悬浮液 泼尼松龙5mg片剂
  平均     变化系数   平均     变化系数
  Cmax(ng/mL)   160.90     15.8   176.27     18.7
  Tmax(h)   1.33     41.6   1.00     33.2
  AUCT(ng·h/mL)   821.73     20.2   812.39     17.7
  AUC∞(ng·h/mL)   852.23     19.6   846.53     17.1
  Kel(h-1)   0.2681     13.4   0.2629     9.7
  T1/2el(h)   2.63     12.6   2.66     10.0
对于Tmax，给出了中位值。
在描述本发明的实施方式中，为清晰描述，采用了特定术语。然而，本发明不是旨在仅限制于所选的特定术语。应当理解每个特定元素包括采用类似方式的操作来达到类似目的的所有技术等价物。在不背离本发明的条件下，根据上述教导的启示，本领域中的技术人员可以理解，上面所描述的发明的具体实施方式可以被修改或变化，增加或省略某些元素。这里引用的每个参考文献都以引用方式结合于此，相当于每个文献都单独以引用方式进行结合。

Claims (23)

1.一种用于口服递送的药物组合物，包含药学上有效量的醋酸泼尼松龙。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述醋酸泼尼松龙是悬浮的。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体和增稠剂。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，包含大约0.5mg/mL至约5mg/mL的醋酸泼尼松龙。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述醋酸泼尼松龙具有的中值粒径大致为约1μm到约30μm。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述醋酸泼尼松龙具有的中值粒径大致为约5μm到约20μm。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述醋酸泼尼松龙具有的中值粒径大致为约6μm到约8μm。
8.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述增稠剂是卡波姆。
9.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述载体是甘油。
10.根据权利要求3所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的武形剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，还包含润湿剂。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，还包含铺展剂。
13.根据权利要求10所述的药物组合物，还包含稳定剂。
14.根据权利要求10所述的药物组合物，还包含防腐剂。
15.根据权利要求10所述的药物组合物，还包含感官改善剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述感官改善剂
选自于调味剂、甜味剂、遮味剂和它们的混合物。
17.根据权利要求3所述的药物组合物，具有在约4.0到约5.9之间的pH值。
18.根据权利要求3所述的药物组合物，具有大约为4.6到5.4之间的pH值。
19.一种用于口服递送的药物组合物，包含：约0.5mg/mL到约5mg/mL的醋酸泼尼松龙，约29％到约64％的水(w/w)，高达约50％的甘油(w/w)，高达约20％的山梨糖醇(w/w)，高达约10％的丙二醇(w/w)，高达约3％的表面活性剂(w/w)，以及高达约1％的增稠剂(w/w)。
 20.一种用于口服递送的药物组合物，包含：
 a.约5mg/mL到约15mg/mL的醋酸泼尼松龙；
 b.0.1％的泊洛沙姆188；
 c.50％的甘油；
 d.5％的山梨糖醇晶体；
 e.5％的丙二醇；
f.0.065％的乙二胺四乙酸二钠；
g.0.2％的三氯半乳蔗糖；
h.0.44％的卡波姆；
i.0.04％的羟苯丁酯；
j.氢氧化钠。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中，pH值为约4.8到约5.2之间。
22.一种治疗需要泼尼松龙的患者的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1所述的药物组合物的步骤。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述患者患有选自由下列组成的组的医学病症：内分泌紊乱，风湿病，胶原蛋白疾病，皮肤病，过敏症，呼吸系统疾病，血液病，肿瘤性疾病，水肿，胃肠道疾病或者神经疾病。
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