CN101244244B - 一种治疗抑郁症的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗抑郁症的药物组合物，它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：柴胡2-4份、郁金2-4份、石菖蒲2-4份、白芍1-2份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物药效明显，安全，可控。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗抑郁症的药物组合物，具体地，是以柴胡、白芍、郁金、石菖蒲为原料制备而成的药物组合物。属中药领域。
背景技术
抑郁症(depression)属于情感性或心境障碍(mood disorder)，以心境显著而持久低落为基本临床表现，呈无欲、无趣、无助、无望、无快感的状态，重者出现自杀观念。其病因、病机不明，有多种假说：如单胺假说、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴负反馈失调假说、细胞分子机制假说、脑细胞再生-凋亡假说等。一般认为抑郁症是一个与遗传因素有关的由环境因素引致的精神情感性疾患，属多基因性疾病。即在基因因素的基础上，在环境因素的应激作用下，使基因易损个体脑内特定部位，主要是边缘系统，特别是海马、额叶皮层中的神经细胞凋亡与再生共轭平衡失调，失调状态的持续，将导致神经细胞的丢失，甚至局部性脑萎缩，机体HPA轴负反馈机制失调和单胺特别是5-HT神经功能下降，导致机体神经元的可塑性下降，不能适应环境应激因素的作用，认知功能和情绪自我调节能力下降，呈现过度反应，引起以情感改变为主，并伴有免疫内分泌功能改变和其他神经功能异常的抑郁症。目前临床上使用的治疗抑郁症药物，就其药理学作用来说可大致分为如下4类：(1)单胺重吸收阻断剂包括经典的三环类抗抑郁剂(TCAs)，选择性5-HT重吸收抑制剂(SSRIs)、选择性NE重吸收抑制剂(NaRIs)和新型多重作用的单胺重吸收抑制剂。NaRIs的代表是reboxetine，新型多重作用的单胺重吸收抑制剂的代表，如venlafaxine(5-HT和NE重吸收抑制剂SNRIs)。(2)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，包括非选择性不可逆的MAOI和A型单胺氧化酶可逆性抑制剂(RIMA)。前者主要代表为肼类化合物，临床极少使用。后者主要代表是moclobemide(吗氯贝胺)。(3)受体拮抗剂，主要代表为mirtazapine(α2受体拮抗剂兼具5-HT2和5-HT3受体拮抗作用)，有人将该药称做去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁剂(NaSSA)。另外代表是nefazodone，系5-HT2受体拮抗剂，兼具5-HT和NE重吸收抑作用。(4)植物药，主要代表为金丝桃(Hypericum perforatum)提取物，欧洲用名st.John′s wort。
中医药研究方面，中医虽无抑郁症的诊断，但中医典藉中也有一些抑郁症状的记载与描述，将其视为神志病、百合病等。现代中医一般认为抑郁症属于中医“郁证”范畴，系气血运行障碍引起脏腑功能下降，涉及心、肝、胆、脾、肾等脏腑，其中肝郁受到更多强调。中国中西医结合研究会精神病专业委员会将躁郁症分为5型，即肝郁脾虚型、肝郁气滞型、心脾两虚型、肝肾阴虚型和其他等。治疗主要采用理气解郁(疏肝理气)、活血化瘀、补益心脾、滋阴清火、养心安神等法，已见报道的方剂有逍遥散、小柴胡汤、柴胡疏肝散、柴胡加龙骨牡蛎汤、血府逐瘀汤，桃红四物汤、六君子汤、归脾汤、半夏厚朴汤、小建中汤、黄连阿胶汤、百合地黄汤、越鞠丸等。如：200510016580.4，发明名称：一种治疗抑郁症的中药，公开了一种治疗抑郁症的中药，属于中药领域。其目的是采用中医理论，以疏肝理气为主，佐以健脾和胃，清热除烦，安神安志的治疗抑郁症的中药。本发明的配方是：柴胡、香附、郁金、川栋子、木香、砂仁、当归、川芎、陈皮、半夏、茯苓、甘草、元胡、山楂、丹参、丹皮、瓜萎、酸枣仁。本发明制备简单，价格低廉，疗效好，无毒副作用，治疗时间短，社会及经济效益好。本发明主要用于治疗抑郁症、神经官能症、更年期综合症、植物神经功能紊乱、口臭、舌体疼痛等。
发明内容
本发明的技术方案是涉及一种新的治疗抑郁症的药物组合物。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。
本发明提供了一种治疗抑郁症的药物组合物，它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：
柴胡2-4份、郁金2-4份、石菖蒲2-4份、白芍1-2份。
进一步优选地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：
柴胡1份、白芍1份、郁金1份、石菖蒲1份。
本发明药物组合物是由柴胡、白芍、郁金、石菖蒲的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
其中，所述的药剂为：胶囊剂、片剂、丸剂、口服液或颗粒剂。
其中，所述的每粒胶囊中含白芍以芍药苷(C23H28O11)计，不得少于5.7mg。
本发明还提供了该药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：
a、取四味药材；
b、以上四味，加水煎煮，浓缩，干燥，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的药剂。
抑郁症属中医“神志病”、“百合病”、“郁证”等范畴，其病机涉及心、肝、胆、脾、肾等脏腑，其中肝郁受到更多强调，气血运行障碍，引起脏腑功能下降，可以表现为肝郁脾虚型、肝郁气滞型、心脾两虚型、肝肾阴虚型等多种证型。柴胡味苦，性凉，入肝、胆经，能和解表里，疏肝，升阳。《药品化义》谓柴胡，性轻清，主升散，味微苦，主疏肝。《本草正义》柴胡能疏泄外邪，则邪气解而肝胆之气亦舒，木既畅茂，斯诸证，是为本方君药。白芍味苦酸，性凉，入肝、脾经，能养血柔肝，缓中止痛，敛阴收汗。《医学启源》谓白芍安脾经，治腹痛，收胃气，止泻利，和血，固腠理，泻肝，补脾胃。郁金味辛苦，性凉，入心、肺、肝经能行气解郁，凉血破瘀。《本草汇言》郁金，清气化痰，散瘀血之药也。白芍和郁金共为本方臣药，以此同柴胡抑肝散火，以清抑郁之气。石菖蒲味辛，性微温，入口、肝、脾经，能开窍，豁痰，理气，活血，散风，去湿。既可佐制柴胡、白芍、郁金凉性，又能降气，气降则火降，气血运行亦各循其所安之处而归原矣。以上四味共奏理气解郁，养心安神，适用于肝郁脾虚，肝郁气滞所致抑郁症。本发明药物药效明显，安全，可控。
具体实施方式
实施例1本发明胶囊剂的制备
柴胡660g 白芍660g 郁金660g 石菖蒲660g
以上四味，加水煎煮二次，第一次加水10倍，第2次加水8倍，每次1.5小时，滤过，合并滤液与上述水溶液，浓缩至相对密度为1.25(70℃)的稠膏，干燥，粉碎，过60目筛，加5％的滑石粉和0.5％硬脂酸镁(以浸膏粉重量计)，混合均匀，装胶囊，制成1000粒，即得。
实施例2本发明颗粒剂的制备
取柴胡200g 白芍200g 郁金200g 石菖蒲200g，按实施例1方法制备的稠膏加入辅料，制粒、整粒，得颗粒剂。
实施例3本发明口服液的制备
取柴胡400g 白芍400g 郁金400g 石菖蒲100g，按实施例1方法制备的稠膏，加入口服液用辅料制备成口服液。
实施例4本发明胶囊剂的制备
取柴胡300g 白芍400g 郁金200g 石菖蒲150g，按实施例1方法制备的稠膏，干燥，粉碎，过60目筛，加5％的滑石粉和0.5％硬脂酸镁(以浸膏粉重量计)，混合均匀，装胶囊，制成1000粒，即得。
实施例5本发明药物的质量控制方法
【含量测定】照高效液相色谱法(附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.1％磷酸(15∶85)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按芍药苷峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 精密称取芍药苷对照品适量，精密称定，加甲醇配制成每1ml含0.05mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本品装量差异项下的内容物，研细，精密称取0.1g，置50ml量瓶中，加甲醇约45ml，超声处理30分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各5μl注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含白芍以芍药苷(C23H28O11)计，不得少于5.7mg。
【功能与主治】理气解郁，养心安神。用于肝郁脾虚、肝郁气滞所致抑郁症。
【用法与用量】口服，一次3粒，一日3次。
以下通过药效学试验证明本发明有益药物。
1、药品与试剂
本发明药物：实施例1制备。拟推荐临床用法与用量：口服，一次4粒，一日3次。其内容物为棕褐色粉末，无特殊气味，易溶于水，1g药粉相当于原生药6.75g。按成人体重60kg计算，本发明药物推荐每日口服剂量相当于0.4g(原生药)/kg体重。由四川省中药研究所药化室提供。批号20040519。
盐酸丙咪嗪：国药准字H31021551，规格25mg/片(以盐酸丙咪嗪计)，100片/瓶。上海九福药业有限公司产品，批号030212。
利血平注射液：国药准字H44021892，规格1ml:1mg，1ml×10支。广东帮民制药厂有限公司产品，批号020814。
百优解(盐酸氟西汀胶囊)：(98)卫药准字J-23，规格20mg/粒(以氟西汀计)，7粒/板，28粒/盒。Eli lilly and Company Limited Kingsclere Road，Basingstoke，English生产，礼来苏州制药有限公司分装，批号208151。
朗天(吗氯贝胺片)：国药准字H19991138，规格0.15g/片，1×6片/板。上海信谊百路达药业有限公司产品，批号031001。
安定片：渝卫药准字(1997)第000018号，规格2.5mg/片，100片/瓶。重庆科瑞制药有限责任公司产品，批号020701
生理盐水(0.9％氯化钠注射液)：国药准字H51021158，规格500ml:4.5g。四川科伦大药厂有限责任公司产品，批号20030921-18。
盐酸色胺(Trytamine hydrochloride 99％)：规格5g，SIGMA公司提供，批号246557-5G。Patch#：04727LO。
DL-5-HTP：规格1g，纯度99％。Sigma公司提供。批号074K3729。
育亨宾(Yohimbine hydrochloride)：规格1g，纯度99％。Sigma公司提供，批号Y3125-1G，093K1030。
戊巴比妥钠：进口分装，规格25g/瓶，SERVA生产，上海行知化工厂分装，批号921019。
正庚烷(重蒸馏)：分析纯。规格500ml，成都金山化工试剂厂，批号020622。
正丁醇(重蒸馏)：分析纯。规格500ml，成都金山化工试剂厂，批号040328。
冰乙酸：分析纯。规格500ml，成都化学试剂厂，批号991104。
盐酸：分析纯。规格500ml，成都金山化工试剂厂，批号990310。
亚硫酸钠：分析纯。规格500g，成都市医药公司化学试剂批发部，批号950213。
EDTANa2：分析纯。规格500g，成都化学试剂厂。批号981022。
氢氧化钠：分析纯。规格500g，成都金山化工试剂厂，批号030715。
无水乙醇：分析纯。规格500ml，成都天华科技股份有限公司，批号20031118。
磷酸氢二钠：分析纯。规格500g，西安化学试剂厂，批号930719。
磷酸二氢钾：分析纯。规格500g，北京化学试剂厂，批号980810。
DL-半胱氨酸：分析纯。规格5g，中国曹杨试剂厂，批号990408。
邻苯二甲醛：分析纯。规格25g，瑞士(Fluka分装)，批号413169。
碘：分析纯。规格250g，北京化工厂，批号740216。
盐酸多巴胺：规格100mg，Sigma，批号033k1192。
5-羟色胺：规格100mg，sigma，批号093k0739。
去甲肾上腺素：规格100mg，sigma，批号103k0979。
5-羟吲哚乙酸：规格100mg，sigma，批号052k1301。
2实验环境与动物
2.1实验环境
四川省中药研究所药理研究室动物试验室内(SPF级，实验动物环境合格证：川实动字第2002-4号)进行。本室常规条状固体饲料喂养，自由饮水。
2.2实验动物
Km(昆明种)小鼠，一级合格，川实动字第2002-33号，由四川省中药研究所实验动物中心提供。
SD大鼠，一级合格，川实动字第2002-32号，由四川省中药研究所实验动物中心提供。
3、实验仪器
EB-3200D电子天平(d＝0.01g)日本岛津
JA1003A电子天平(d＝1mg)上海精天电子仪器有限公司。
金雀牌电子秒表上海手表五厂出品
温度计(HANNA instruments，H198501)
日本岛津RF-5301荧光分光光度计
XZC-4A小动物自主活动测定仪 山东省医学科学院设备维修供应站。
电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)
具体方法与结果
试验例1获得性绝望动物模型试验
1对强迫游泳致小鼠抑郁模型的影响
(1)目的
当大鼠或小鼠放进一个有限的空间使之游泳，开始拼命游动力图逃脱，很快就变得漂浮不动状态，仅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶尔划动以保持身体不至于下沉下去，这种状态叫做不动状态(immobility)，实际是动物放弃逃脱的希望，也属于行为绝望(behavioral despair)。绝大多数抗抑郁药，如三环抗抑郁药、MAO抑制剂、多数非典型抗抑郁抗不动状态，电休克和快动眼睡眠剥夺等，在亚急性处理的情况下(24h内2～3次给药)，可有效对抗不动状态，使动物游起来。本试验通过观察本发明药物对小鼠强迫游泳不动时间的影响，考察其抗抑郁作用。
(2)方法
昆明种小鼠60只，雄性，体重18-22g。动物按体重随机分成5组：阴性对照(溶剂对照)、阳性对照组(丙咪嗪)，受试药物3个剂量组(2.0、4.0、8.0g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)，每组12只。试验前分别配制受试药物本发明药物3个浓度分别为20、40、80g原生药/dl，丙咪嗪浓度为0.25g/dl。
每天灌胃1次，连续5天。灌胃容积均为0.1ml/10g(阴性对照组灌服等量的蒸馏水)。末次给药前小鼠禁食不禁水15h。末次给药后1h，将小鼠放入内盛适量温水的圆柱型有机玻璃缸(玻璃缸高30cm，直径18cm，缸内水深10cm，水温25℃)内游泳6min，记录后4min内小鼠不动时间(s)。用t检验或者t’检验比较给药组与阴性对照组小鼠不动时间有无显著性差异，检验水准α＝0.05。
(3)结果：
由表1可见，本发明药物大、中剂量组小鼠的不动时间低于阴性对照组，统计差异显著(P＜0.05)；本发明药物小剂量组小鼠的不动时间也有低于阴性对照组趋势，但统计差异不显著(P＞0.05)，在所试剂量范围内有一定量效作用趋势。故可认为，本发明药物具有缩短小鼠强迫游泳不动时间的作用。
表1本发明药物对强迫游泳所致抑郁模型小鼠不动时间的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg×d) | 不动时间(s) |
| 阴性对照本发明药物本发明药物本发明药物丙咪嗪组 | 1212121212 | -2.0×54.0×58.0×50.025×5 | 96.58±56.5371.08±39.36<sup>*</sup>56.33±34.20<sup>**</sup>50.42±39.74<sup>**</sup>42.33±24.92<sup>***</sup> |
与阴性对照比较(t检验或t’检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
2、对悬尾致小鼠抑郁模型的影响
(1)目的
小鼠在悬尾状态下很快会出现绝望行为(behavioral despair)，表现为不再挣扎，呈现特有的安静不动状态(immobility)，抗抑郁药可以明显缩短不动状态的持续时间。通过观察给小鼠灌胃本发明药物对小鼠悬尾不动时间的影响，可以评价其抗抑郁作用。
(2)方法：
昆明种雄性小鼠60只，体重18～22g，按体重随机分成5组：即阴性对照(溶剂对照)、阳性对照组(丙咪嗪)以及受试药物3个剂量组(2.0、4.0、8.0g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)。每组12只。
受试药物3个浓度分别为20、40、80g原生药/dl，丙咪嗪浓度为0.25g/dl。灌胃容积为0.1ml/10g。阴性对照组灌服等量的蒸馏水。连续给药5天。末次给药1hr后，立即用粘条将小鼠尾尖2cm处粘在横杆上，悬在实验小室内(横杆被分成若干个实验小格)，观察6min内小鼠不动时间(s)。用t检验或t’检验药物组与阴性对照组间小鼠不动时间有无显著性差异，检验水准α＝0.05。
(3)结果
由表2可见，本发明药物大剂量、中剂量组的小鼠不动时间均低于阴性对照组，统计差异显著(P＜0.05)；本发明药物小剂量组小鼠的不动时间也有低于对照组趋势，但统计差异不显著(P＞0.05)；在所试剂量范围内有一定量效作用趋势。故可认为，本发明药物具有缩短小鼠悬尾不动状态时间的作用。
表2本发明药物对小鼠悬尾的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg×d) | 不动时间(秒) |
| 阴性对照本发明药物本发明药物本发明药物丙咪嗪组 | 1212121212 | -2.0×54.0×58.0×50.025×5 | 110.67±39.5885.67±46.80<sup>*</sup>79.08±34.29<sup>**</sup>75.83±31.09<sup>**</sup>49.58±31.86<sup>***</sup> |
与阴性对照比较(t检验或t’检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
3、对慢性轻度不可预见性应激致大鼠抑郁模型的影响
(1)目的：
大鼠在遭受长期的、难以预测的、随机的、多种应激组合刺激后，难以适应，可出现一系列情绪性行为改变，如自发活动减少、学习能力下降、食欲减退以及大鼠蔗糖饮用水量下降(快感缺失)等典型抑郁表现，以此模型可以客观考察本发明药物的抗抑郁作用。
(2)方法：
SD大鼠72只，雄性，体重180～220g。大鼠适应1周后，对所有动物进行蔗糖饮水试验(动物禁食禁水23h后，每笼放置两瓶1％糖水，饮水1h。第二天，禁食禁水23h后，放置1瓶1％糖水1瓶纯水，饮水1h。随后再禁食禁水23小时后，放置1瓶1％糖水1瓶纯水，1h后取走两瓶水并称重。计算大鼠的基础液体消耗量、基础纯水消耗、基础糖水百分比，糖水百分比＝糖水消耗/总液体消耗×100％。之后每周蔗糖饮水试验动物只需禁食禁水23h后，放置1瓶1％糖水1瓶纯水1h，测定液体消耗量、纯水消耗、糖水百分比。)和敞箱试验(敞箱为木质箱子，高42cm，周围边长76cm，底面用黑线平分成25个等面积的方格，周壁涂成黑色。将大鼠放入中间格，记录大鼠3分钟内动物三爪以上跨入穿越底面方格之水平运动格数、两前爪腾空或攀附墙壁之垂直运动次数。)
选取两试验结果相近的大鼠60只，分成6组：即正常对照组、模型对照组、阳性对照组(百优解)，受试药物3个剂量组(1.6、3.2、6.4g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的4、8、16倍)，每组10只。试验前配制受试药物3个浓度分别为16、32、64g原生药/dl，百优解浓度为53.3mg/dl。灌胃容积均为1ml/100g。正常对照组和模型对照组灌服等量的蒸馏水。
除正常对照组外，其余各组大鼠均单个分笼饲养，并接受随机的、多种应激组合刺激，包括电击足底(30v，5秒)、夹尾、禁食24h、禁水24h、冷水游泳(4℃，5min)、热应激(45℃，5min)、污染笼底(垫料中加200ml水)、昼夜节律颠倒、倾斜鼠笼45℃等应激。多种应激组合刺激随机安排在21天内，每天给予一种刺激，同种刺激不连续出现。(21天安排的刺激顺序依次是：禁食；倾斜笼子45度；禁水；污染笼底；冷水游泳；夹尾；电击足底；禁食；热应激；昼夜节律颠倒；夹尾；冷水游泳；热应激；污染笼底；昼夜节律颠倒；电击足底；倾斜笼子45度；禁水；冷水游泳；夹尾；电击足底。)。
在刺激开始首日开始给药，每天灌胃给药1次，连续21天。试验期间，每周记录动物体重并计算体重增长值、蔗糖饮水量及糖水百分比(糖水百分比＝糖水消耗/总液体消耗×100％)，每10天测定敞箱试验(水平运动：动物穿越底面方格，须三爪以上跨入；垂直运动：两前爪腾空或攀附墙壁)。末次给药24h后，断头处死大鼠，冰板上剥离大脑，-70℃冰箱保存，统一匀浆后采用荧光分光光度法测定每只动物下丘脑和海马组织内NE(去甲肾上腺素)，5-HT(5-羟色胺)，DA(多巴胺)，5-HIAA(5-羟吲哚乙酸)的含量。用t检验比较各组与模型对照组有无显著性差异，检验水准α＝0.05。
(3)结果：
由表3可见，本发明药物在试验第2周，中剂量组和大剂量组动物体重增长显著高于模型组(P＜0.05)；在试验第3周，小剂量组、中剂量组和大剂量组动物体重增长均显著高于模型组(P＜0.05～0.01)。
由表4可见，在试验第2周和第3周，本发明药物组蔗糖饮水试验中糖水消耗量及糖水百分比均显著高于模型组(P＜0.05～0.01)。
由表5可见，在试验第10天，敞箱运动试验中本发明药物组大剂量组和小剂量组垂直运动次数明显高于模型组(P＜0.05)；在试验第21天，敞箱运动试验中本发明药物组3个剂量组水平运动格数和垂直运动次数均明显高于模型组(P＜0.05或P＜0.01)。
由表6、表7可见，实验结束时，本发明药物大剂量组海马组织单胺递质NE、DA含量明显高于模型对照组(P＜0.05或P＜0.01)，下丘脑组织单胺递质NE、DA、5-HT含量明显高于模型对照组(P＜0.05或P＜0.01)，本发明药物大剂量组对模型动物海马及下丘脑组织5-HIAA无明显影响(P＞0.05)。
以上结果表明，本发明药物对慢性轻度不可预见性应激致大鼠抑郁模型的自发活动减少、食欲减退以及大鼠蔗糖饮用水量下降(快感缺失)等典型抑郁情绪性行为改变有明显对抗作用，其机制可能是通过影响动物海马及下丘脑组织中NE、DA、5-HT等单胺递质含量变化而发挥作用。
表3本发明药物对慢性抑郁大鼠体重增长的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg×d) | 试验1周体重增长值(g) | 试验2周体重增长值(g) | 试验3周体重增长值(g) |
| 正常对照模型对照本发明药物本发明药物本发明药物百优解组 | 101010101010 | --1.6×213.2×216.4×210.0053×21 | 40.03±14.02<sup>***</sup>17.43±17.4420.43±6.44<sup>*</sup>18.79±8.92<sup>*</sup>16.82±8.39<sup>*</sup>24.05±10.70* | 56.29±21.73<sup>***</sup>25.45±19.1537.08±7.04<sup>*</sup>38.09±13.91<sup>**</sup>41.13±11.92<sup>**</sup>43.42±12.84** | 79.95±20.53<sup>***</sup>43.61±14.9658.50±9.94<sup>**</sup>50.26±9.47<sup>***</sup>64.53±15.52<sup>***</sup>67.99±8.95*** |
与模型对照比较(t检验或t’检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
表4本发明药物对慢性抑郁大鼠蔗糖饮水试验的影响
与模型对照比较(t检验或t’检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
表5本发明药物对慢性抑郁大鼠敞箱运动的影响
与模型对照比较(t检验或t’检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
表6本发明药物对慢性抑郁大鼠海马组织单胺递质的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg×d) | NE(ng/g组织) | DA(ng/g组织) | 5-HT(ng/g组织) | 5-HIAA(ng/g组织) |
| 正常对照模型对照本发明药物百优解 | 10101010 | --6.4×210.0053×21 | 358.18±61.48<sup>*</sup>380.85±60.53476.60±70.13<sup>***</sup>380.87±45.24<sup>*</sup> | 2121.89±502.17<sup>*</sup>1772.74±404.952516.96±732.99<sup>**</sup>1988.14±445.20<sup>*</sup> | 530.45±128.85<sup>*</sup>463.97±87.42485.09±91.00<sup>*</sup>428.03±68.99<sup>*</sup> | 673.47±130.30<sup>***</sup>513.66±77.07483.73±64.00<sup>*</sup>506.23±124.11<sup>*</sup> |
与模型对照比较(t检验或t’检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
表7本发明药物对慢性抑郁大鼠下丘脑组织单胺递质的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg×d) | NE(ng/g组织) | DA(ng/g组织) | 5-HT(ng/g组织) | 5-HIAA(ng/g组织) |
| 正常对照模型对照本发明药物百优解 | 10101010 | --6.4×210.0053×21 | 887.07±137.29<sup>**</sup>751.97±114.261050.25±171.13<sup>***</sup>919.67±170.17<sup>**</sup> | 1358.03±290.12<sup>*</sup>1291.27±667.931819.39±427.41<sup>**</sup>1403.44±310.22<sup>*</sup> | 878.24±122.33<sup>**</sup>754.67±93.33851.20±103.75<sup>**</sup>909.08±116.86<sup>***</sup> | 1025.40±245.65<sup>*</sup>852.07±173.60985.90±183.20<sup>*</sup>748.95±292.73<sup>*</sup> |
与模型对照比较(t检验或t’检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
试验例2抑郁药理作用分析试验
1、本发明药物对利血平致小鼠体温下降的影响
(1)目的：
利血平是一种囊泡再摄取抑制剂，它使递质留在囊泡外而被单胺氧化酶降解，使脑中生物胺(去甲肾上腺素、5-HT、多巴胺)耗竭，不但诱导僵住症状和眼睑下垂现象，也可引起啮齿动物体温下降，并可被抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和中枢神经兴奋剂所对抗。通过给小鼠灌胃本发明药物观察其对抗利血平致小鼠体温下降的影响，可以探讨该药物的药理作用性质。
(2)方法：
昆明种小鼠50只，雄性，体重18～22g，按体重随机分成5组，每组10只。设阴性对照(溶剂对照)、阳性对照组(丙咪嗪)，受试药物3个剂量组(2.0、4.0、8.0g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)。试验前配制受试药物3个浓度分别为20、40、80g原生药/dl，丙咪嗪浓度为0.25g/dl。每天灌胃给药1次，连续4天。灌胃容积为0.1ml/10g。阴性对照组灌服等量的蒸馏水。
末次给药前1hr测定小鼠基础体温。末次给药40min后，小鼠皮下注射利血平2.5mg/kg，测定注射利血平后2、4、6hr小鼠体温。用t检验比较各组与模型对照组间小鼠各时间段体温有无显著性差异，检验水准α＝0.05。
(3)结果
由表8可见，注射利血平2h后，本发明药物大剂量组和小剂量组动物体温明显高于对照组(P＜0.01～0.05)；注射后利血平4h后，本发明药物大剂量组和中剂量组体温明显高于对照组(P＜0.05)；注射利血平6h后，忘忧大剂量组和中剂量组体温明显高于对照组(P＜0.01)。故可认为本发明药物能够对抗利血平致小鼠体温下降。
表8本发明药物对利血平致小鼠体温下降的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg×d) | 基础体温(℃) | 2hr体温(℃) | 4hr体温(℃) | 6hr体温(℃) |
| 阴性对照本发明药物本发明药物本发明药物丙咪嗪组 | 1010101010 | -2.0×44.0×48.0×40.025×4 | 35.50±0.3735.25±0.27<sup>*</sup>35.75±0.47<sup>*</sup>35.28±0.42<sup>*</sup>35.40±0.84<sup>*</sup> | 31.97±1.0932.94±0.88<sup>**</sup>32.88±1.11<sup>*</sup>33.29±0.63<sup>***</sup>33.45±1.10<sup>***</sup> | 27.79±0.9928.68±2.09<sup>*</sup>29.13±1.28<sup>**</sup>29.00±0.94<sup>**</sup>29.95±1.15<sup>***</sup> | 25.55±0.3327.23±2.88<sup>*</sup>27.61±1.46<sup>***</sup>27.36±0.65<sup>***</sup>27.16±1.04<sup>***</sup> |
与阴性对照比较(t检验或t’检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
2、本发明药物对5-HTP致小鼠甩头行为的影响
(1)目的
5-HT通过激动脑内5-HT2受体可以引起小鼠甩头行为。给小鼠尾静脉注射5-HT的前体5-HTP(5-hydroxytryptophan)后，转运到脑内增加外源性5-HT，也可产生甩头行为。抗抑郁药物可以通过增强脑内5-HT神经系统功能而增强这种甩头行为。
(2)方法
昆明种小鼠50只，雄性，体重18～22g，按体重随机分成5组，每组10只。设阴性对照(溶剂对照)、阳性对照组(百优解)，受试药物3个剂量组(2.0、4.0、8.0g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)。试验前配制受试药物3个浓度分别为20、40、80g原生药/dl，百优解度为66.7mg/dl。每日灌胃给药1次，连续给药4天。灌胃容积0.1ml/10g。正常对照组灌服等量的蒸馏水。
末次给药40min后，小鼠尾静脉注射5-HTP，注射剂量200mg/kg，记录注射后15min小鼠甩头次数，用t检验比较各组与模型对照组间小鼠甩头次数有无显著性差异，检验水准α＝0.05。
(3)结果
由表9可见，本发明药物大剂量组甩头次数与对照组比较有显著增加(P＜0.05)。本发明药物中剂量组的甩头次数与对照组比较有一定增加趋势，但统计差异不显著(P＞0.05)。以上结果表明，本发明药物对5-HTP诱导小鼠甩头行为有协同作用，可以通过增强脑内5-HT神经系统功能而增强这种甩头行为。
表9本发明药物对5-HTP增强小鼠甩头行为的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg×d) | 甩头次数(次/15min) |
| 阴性对照本发明药物本发明药物本发明药物百优解组 | 1010101010 | -2.0×44.0×48.0×40.0067×4 | 49.60±25.2950.90±35.78<sup>*</sup>68.60±54.29<sup>*</sup>92.70±57.04<sup>**</sup>126.40±42.60<sup>***</sup> |
与阴性对照比较(t检验或t’检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
3、本发明药物对育亨宾致小鼠毒性的影响
(1)目的
育亨宾是α2受体拮抗剂，当其与NE神经元突触前α2受体结合后，阻断NE释放的负反馈机制，NE大量释放，NE神经功能增强。当具有NE神经活化作用的抗抑郁剂(如NE重吸收抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等)与其结合后，NE神经功能进一步增强，可以显著加强育亨宾的致死作用。
(2)方法
昆明种小鼠50只，雄性，体重18～22g，按体重随机分成5组，每组10只。设阴性对照(溶剂对照)、阳性对照组(丙咪嗪)，受试药物3个剂量组(2.0、4.0、8.0g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)。试验前配制受试药物3个浓度分别为20、40、80g原生药/dl，丙咪嗪浓度为0.25g/dl。每日灌胃给药1次，连续给药4天。灌胃容积为0.1ml/10g。正常对照组灌服等量的蒸馏水。
末次给药30min后，每只小鼠皮下注射育亨宾25mg/kg，记录注射利血平后1、2、4、5hr小鼠死亡率。用卡方检验比较各组与对照组间小鼠死亡率有无显著性差异，检验水准α＝0.05。
3、结果：
由表10可见，本发明药物大、中、小剂量组的动物死亡率与对照组比较均无显著性差异(P＞0.05)，表明本发明药物对育亨宾致小鼠毒性无明显增强作用。
表10本发明药物对小鼠育亨宾增强死亡率的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg×d) | 累计死亡率(％) | ||||
| 1h | 2h | 4h | 5h | 24h | |||
| 阴性对照本发明药物本发明药物本发明药物丙咪嗪组 | 1010101010 | -2.0×44.0×48.0×40.025×4 | 00<sup>*</sup>0<sup>*</sup>0<sup>*</sup>40<sup>*</sup> | 00<sup>*</sup>0<sup>*</sup>10<sup>*</sup>70<sup>**</sup> | 00<sup>*</sup>0<sup>*</sup>10<sup>*</sup>70<sup>**</sup> | 00<sup>*</sup>0<sup>*</sup>10<sup>*</sup>70<sup>**</sup> | 1010<sup>*</sup>0<sup>*</sup>10<sup>*</sup>70<sup>**</sup> |
与阴性对照比较(卡方检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
4、对色胺致大鼠惊厥的影响
(1)目的
色胺是单胺氧化酶的底物，大鼠静脉注射后出现阵挛(clonic)性惊厥，具有单胺氧酶抑制作用的药物增强色胺的惊厥。本试验观察本发明药物对色胺引起的大鼠惊厥症状有无影响。
(2)方法
SD大鼠50只，雄性，体重180～220g，按体重随机分成5组，每组10只。设阴性对照(溶剂对照)、阳性对照组(吗氯贝胺)，受试药物3个剂量组(1.6、3.2、6.4g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的4、8、16倍)。试验前配制受试药物3个浓度分别为16、32、64g原生药/dl，吗氯贝胺浓度为1.6g/dl。每天灌胃给药1次，连续4天。灌胃容积为1ml/100g。阴性对照组灌服等量的蒸馏水。
末次灌胃给药1hr，小鼠静脉注射盐酸色胺6mg/kg。注射后立即对每一个动物观察3min内阵挛性惊厥情况，阳性反应症状为前爪阵孪性“拍打”动作，并记录阳性反应率。用卡方检验比较各组与对照组间大鼠阳性反应率有无显著性差异，检验水准α＝0.05。
(3)结果：
由表11可见，本发明药物大、中、小剂量组阵挛性惊厥出现率与正常对照组比较无显著差异，P＞0.05。表明本发明药物对大鼠盐酸色胺惊厥无增强作用。
表11本发明药物对色胺酸致大鼠惊厥的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg×d) | 阳性反应率(％) |
| 阴性对照本发明药物本发明药物本发明药物吗氯贝胺 | 1010101010 | -1.6×43.2×46.4×40.16×4 | 00<sup>*</sup>0<sup>*</sup>0<sup>*</sup>100<sup>***</sup> |
与阴性对照比较(卡方检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
试验例3中枢镇静试验
1、本发明药物对小鼠自发活动的影响
(1)目的
在特定的实验装置中(小动物自主活动测定仪)，借助光电计数装置，可测量一定时间内动物的活动计数。本实验观察给予受试药后对小鼠的自发活动有无影响。
(2)方法
昆明种小鼠60只，雄性，体重18～22g，按体重随机分成5组，每组12只。设阴性对照(溶剂对照)、阳性对照组(丙咪嗪)，受试药物3个剂量组(2.0、4.0、8.0g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)。试验前配制受试药物3个浓度分别为20、40、80g原生药/dl，丙咪嗪浓度为0.25g/dl。每天灌胃给药1次，连续5天。灌胃容积为0.1ml/10g。阴性对照组灌服等量的蒸馏水。
末次给药1hr，将小鼠放入自发活动仪内，适应1min后，记录后5min内小鼠活动次数。用t检验比较各组与对照组间小鼠活动次数有无显著性差异，检验水准α＝0.05。
(3)结果
由表12可见，本发明药物所试剂量范围内小鼠自发活动次数与正常组比较均无显著差异(P＞0.05)，表明本发明药物对小鼠自发活动无影响。
表12本发明药物对小鼠自发活动的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg×d) | 活动次数(/5min) |
| 阴性对照本发明药物本发明药物本发明药物丙咪嗪组 | 1212121212 | -2.0×54.0×58.0×50.025×5 | 160.50±37.35158.50±52.15<sup>*</sup>156.50±44.71<sup>*</sup>150.92±43.60<sup>*</sup>114.25±48.10<sup>**</sup> |
与阴性对照比较(t检验或t’检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
2、本发明药物对小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响
(1)目的
戊巴比妥钠是中枢抑制药，其阈剂量能产生镇静催眠作用，使小鼠翻正反射消失。镇静催眠药能明显协同其作用，延长小鼠睡眠时间。本实验通过灌服给予小鼠本发明药物观察对小鼠睡眠时间的影响。
(2)方法
昆明种小鼠50只，雄性，体重18～22g，按体重随机分成5组，每组10只。设阴性对照(溶剂对照)、阳性对照组(安定片)，受试药物3个剂量组(2.0、4.0、8.0g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)。试验前配制受试药物3个浓度分别为20、40、80g原生药/dl，安定片浓度为50mg/dl。每天灌胃给药1次，连续给药4天。灌胃容积为0.1ml/10g。正常对照组灌服等量的蒸馏水。
末次给药40min后，小鼠腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg，记录每只小鼠睡眠时间。用t检验比较各组与模型对照组间小鼠不动时间有无显著性差异，检验水准α＝0.05。
(3)结果
由表13可见，本发明药物大、中、小剂量组的睡眠时间与对照组比较无显著性差异(P＞0.05)，表明本发明药物对戊巴比妥钠无延长小鼠睡眠时间的作用。
表13本发明药物对戊巴比妥钠延长小鼠睡眠时间的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg×d) | 睡眠时间(s) |
| 模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物安定片组 | 10910910 | -2.0×54.0×58.0×50.05×5 | 75.40±19.1772.10±11.74<sup>*</sup>73.40±32.44<sup>*</sup>76.80±17.79<sup>*</sup>197.70±51.19<sup>***</sup> |
与阴性对照比较(t检验或t’检验)：*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01。
试验结论
1、获得性绝望动物模型试验表明，本发明药物内容物灌胃给药，可以缩短强迫游泳致小鼠抑郁模型游泳不动时间和悬尾致小鼠抑郁模型悬尾不动状态时间，对慢性轻度不可预见性应激致大鼠抑郁模型的自发活动减少、食欲减退以及大鼠蔗糖饮用水量下降(快感缺失)等典型抑郁情绪性行为改变有明显对抗作用，其机制可能是通过影响动物海马及下丘脑组织中NE、DA、5-HT等单胺递质含量变化而发挥作用。2、抑郁药理作用分析试验表明，本发明药物内容物灌胃给药，能够对抗利血平致小鼠体温下降，对5-HTP致小鼠甩头行为有协同作用，可以通过增强脑内5-HT神经系统功能而增强这种甩头行为。3、中枢镇静试验表明，本发明药物内容物灌胃给药，对小鼠自发活动无影响，对戊巴比妥钠无延长小鼠睡眠时间的作用。以上结果表明，本发明药物具有多方面与抑郁症治疗有关的药理作用。
综上可知，本发明药物针对治疗抑郁症具有显著的药效。
Claims (8)
1.一种治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：
柴胡2-4份、郁金2-4份、石菖蒲2-4份、白芍1-2份。
2.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：
柴胡1份、白芍1份、郁金1份、石菖蒲1份。
3.根据权利要求1或2所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：它是由柴胡、白芍、郁金、石菖蒲的水提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的药剂。
4.根据权利要求3所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：所述的药剂为：胶囊剂、片剂、丸剂、口服液或颗粒剂。
5.根据权利要求4所述的治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于：所述的胶囊剂，每粒胶囊中含白芍以芍药苷(C23H28O11)计，不得少于5.7mg。
6.一种制备权利要求1或2所述的治疗抑郁症的药物组合物的方法，它包括如下步骤：
a、取四味药材；
b、以上四味，加水煎煮，浓缩，干燥，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药剂。
7.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗抑郁症的药物中的用途。
8.权利要求1所述的药物组合物在制备用于中枢镇静的药物中的用途。
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