CN101233105B - 色氨酸衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种使成骨细胞活化的色氨酸衍生物及使用该色氨酸衍生物的骨质疏松症治疗药、成骨细胞活化剂。即，本发明提供下述式(I)表示的化合物或其盐、以及含有下述式(I)所示化合物或其盐的骨质疏松症治疗药及成骨细胞活化剂。
Figure 200680026616.X_AB_0
(式中，X表示卤原子；R1表示氢原子、取代或非取代的C1-6-烷基、取代或非取代的C2-6-烯基、取代或非取代的C2-6-炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的C1-6-烷基磺酰基、取代或非取代的C2-7-烷氧羰基、或羟基；R2表示取代或非取代的C1-21-烷基；R3、R5及R6相同或不同，表示氢原子或卤原子；R4表示氢原子、或者取代或非取代的C1-6-烷基；R7表示氢原子、或者取代或非取代的C1-21-烃基)。

Description

色氨酸衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及色氨酸衍生物及其用途、特别是骨质疏松症治疗药、成骨细胞活化剂。
背景技术
骨质疏松症是因担负骨形成的成骨细胞和担负骨吸收的破骨细胞的作用的平衡失调而产生的疾病。一般认为活化成骨细胞的化合物及抑制破骨细胞的化合物对治疗骨质疏松症有效。雌激素被认为可使成骨细胞活化、抑制破骨细胞而可用于骨质疏松症的治疗，但由于其同时对骨以外的细胞、特别是生殖器官产生作用，有可能使子宫癌、乳癌的发生危险性增加等副作用。另外，日本厚生省(卫生部)于2004年1月29日发布了安全性信息，即长期服用雌激素时，存在提高乳癌、痴呆症发病的可能性，呼吁人们引起注意。而且雌激素的分子结构复杂，因此合成复杂而困难。
据报道，具有吲哚骨架的黑色素(N-乙酰基-5-甲氧色胺)对成骨细胞及破骨细胞两者均有抑制作用(非专利文献1)，但关于色氨酸衍生物与其对成骨细胞及破骨细胞的作用的关系却未见有任何报道。
[非专利文献1]N.Suzuki，and A.Hattori，J.Pineal Res.，33，253-258(2002)
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的是提供作为药品有用的色氨酸衍生物、特别是使成骨细胞活化的色氨酸衍生物及使用该色氨酸衍生物的骨质疏松症治疗药、成骨细胞活化剂。
解决课题的方法
本发明包括以下的发明。
(1)下式(I)表示的化合物或其盐，
Figure S200680026616XD00021
式中，X表示卤原子；R1表示氢原子、取代或非取代的C1-6-烷基、取代或非取代的C2-6-烯基、取代或非取代的C2-6-炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的C1-6-烷基磺酰基、取代或非取代的C2-7-烷氧羰基、或羟基；R2表示取代或非取代的C1-21-烷基；R3、R5及R6相同或不同，表示氢原子或卤原子；R4表示氢原子、或者取代或非取代的C1-6-烷基；R7表示氢原子、或者取代或非取代的C1-21-烃基。
(2)上述(1)所述的式(I)表示的化合物或其盐，其中，X为溴原子、R1为氢原子、取代或非取代的C1-6-烷基、取代或非取代的C2-6-烯基、取代或非取代的C2-6-炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的C1-6-烷基磺酰基、或者取代或非取代的C2-7-烷氧羰基、R2为甲基、R3、R5及R6相同或不同，为氢原子或溴原子、R4为甲基、R7为C1-6-烷基。
(3)医药组合物，含有上述(1)或(2)所述的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
(4)骨质疏松症治疗药，含有上述(1)或(2)所述的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
(5)成骨细胞活化剂，含有上述(1)或(2)所述的化合物或其盐。
发明效果
根据本发明，可提供使成骨细胞活化的色氨酸衍生物及使用该色氨酸衍生物的骨质疏松症治疗药、成骨细胞活化剂。另外，本发明的色氨酸衍生物比雌激素容易合成，可大量生产。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
本发明中，C1-6-烷基、及各取代基中的“C1-6-烷基”例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
C1-21-烷基例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
上述式(I)中，R2表示的C1-21-烷基优选C1-6-烷基，更优选甲基。
C2-6-烯基例如可举出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基。
C2-6-炔基例如可举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基。
芳基例如可举出苯基、甲苯基、萘基等芳香族烃基；呋喃基、噻嗯基、吡咯基、
Figure 200680026616X_0
唑基、异
Figure 200680026616X_1
唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基等芳香族杂环基。
芳烷基例如可举出苄基、苯乙基。
C1-21-烃基例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基等直链或支链的C1-21-烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等C3-21-环烷基；乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基、油烯基等C2-21-烯基；乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等C2-21-炔基；苯基、甲苯基、萘基等芳香族烃基；苄基、苯乙基等芳烷基；金刚烷基等交联环烃基；螺环烃基；稠环烃基。
酰基例如可举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基(戊醛基)、己酰基等C1-6-脂肪族酰基；苯甲酰基、甲苯酰基等芳香族酰基(芳酰基)。
芳基磺酰基例如可举出苯基磺酰基(苯磺酰基)、对甲苯磺酰基、萘磺酰基等芳香族烃-磺酰基；呋喃磺酰基、噻吩磺酰基、吡咯磺酰基、唑磺酰基、异
Figure 200680026616X_3
唑磺酰基、噻唑磺酰基、异噻唑磺酰基、咪唑磺酰基、吡唑磺酰基、吡啶磺酰基、嘧啶磺酰基、哒嗪磺酰基、吡嗪磺酰基、喹啉磺酰基、异喹啉磺酰基等芳香族杂环磺酰基。
C1-6-烷基磺酰基例如可举出甲磺酰基、乙磺酰基。
C2-7-烷氧羰基是指被C1-6-烷氧基取代的羰基，例如可举出甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基。
卤原子例如可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
上述式(I)中，R1、R2或R4表示的C1-6-烷基及C1-21-烷基、R1表示的C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷基磺酰基及C2-7-烷氧羰基以及R7表示的C1-21-烃基可以被选自芳基、酰基、羟基、羧基、卤原子、C1-6-烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)等中的1种以上取代基取代。
上述式(I)中，R1表示的芳基、芳烷基、酰基及芳基磺酰基可被选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、酰基、羟基、羧基、卤原子、C1-6-烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)等中的1种以上取代基取代。
上述式(I)表示的化合物的盐优选药学可容许的盐，例如可举出与盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、焦硫酸、偏磷酸等无机酸，或柠檬酸、苯甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、马来酸、磺酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸)等有机酸的盐。另外，当存在酚性羟基或羧基时，可使用钠盐、钾盐等碱金属盐。
上述式(I)表示的化合物中，R1为氢原子的化合物例如可通过将上述式(I)中X为氢原子的化合物(例如，N-乙酰基-5-甲氧基色氨酸甲酯)进行卤化来制造。另外，通过将上述式(I)中R1为羟基、X为氢原子的化合物(例如，N-乙酰基-1-羟基-5-甲氧基色氨酸甲酯)进行卤化，可以制造上述式(I)中R1为羟基、X为卤原子的化合物。
上述式(I)表示的化合物中，R1为取代或非取代的C1-6-烷基、取代或非取代的C2-6-烯基、取代或非取代的C2-6-炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、或者取代或非取代的C1-6-烷基磺酰基的化合物例如可通过将如上所述获得的上述式(I)中R1为氢原子、X为卤原子的化合物在N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂中、碱催化剂的存在下，与式：R1-X(式中，R1表示取代或非取代的C1-6-烷基、取代或非取代的C2-6-烯基、取代或非取代的C2-6-炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、或者取代或非取代的C1-6-烷基磺酰基，X表示卤原子)表示的化合物反应来制造。
上述式(I)表示的化合物中，R1为取代或非取代的C2-7-烷氧羰基的化合物例如可通过将上述式(I)中R1为氢原子、X为卤原子的化合物在氯仿等有机溶剂中、碱催化剂的存在下，与式：(R1)2O(式中，R1表示取代或非取代的C2-7-烷氧羰基)表示的化合物反应来制造。
上述式(I)表示的化合物中，R1为羟基的化合物例如可通过将上述式(I)中R1和X为氢原子的化合物用过氧化氢及钨酸钠处理后，进行卤化来制造。
上述式(I)表示的化合物中，R4为氢原子的化合物例如可通过将上述式(I)中X和R4为氢原子的化合物(例如，R1、R3、R5、R6为氢原子的化合物)进行卤化(例如，以乙酸、氯仿等为溶剂，用溴或N-溴代琥珀酰亚胺等溴化剂处理)来制造。
上述式(I)表示的化合物可通过在碱催化剂的存在下水解，使酰基(-CO-R2)脱离后，用酸酐(R2′CO-O-COR2′)等处理，引入其他酰基，来转换酰基。此时，由于作为中间体的脱酰化物一般容易在空气中被氧化，因此优选不纯化而直接用于后续的酰化工序。
上述式(I)表示的化合物中，R7为氢原子的化合物例如可通过将R7为甲基的化合物与氢氧化钠水溶液一起加热、水解来制造。
在对如上所述所得的生成物进行纯化时，可采用通常使用的方法，例如有采用硅胶等为载体的柱层析法或采用甲醇、乙醇、氯仿、二甲亚砜、水等的重结晶法。柱层析法的洗脱溶剂可举出甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、己烷、二氯甲烷、乙酸乙基、及它们的混合溶剂等。
上述式(I)表示的化合物及其盐(以下称“色氨酸衍生物(I)”)具有使成骨细胞活化的作用，作为用于与骨相关的各种疾病例如骨质疏松症的预防或治疗的医药组合物，另外，作为成骨细胞活化剂，在各种领域例如再生医疗、牙科领域、鱼类繁殖、家畜健康生育的食肉生产、卵生方面是有用的。另外，色氨酸衍生物(I)具有自由基消除作用，作为用于预防或治疗失眠症、生活习惯病的医药组合物也是有用的。而且，本发明的色氨酸衍生物也期待作为上述以外的药品例如血管扩张剂、降压剂、氨基酸补充剂、抗癌剂、血小板凝集抑制剂等的可能性。
以本发明的色氨酸衍生物为有效成分的骨质疏松症治疗药可以与其他骨质疏松症治疗药例如钙制剂、维生素D类制剂、激素类制剂、降钙素类制剂、双磷酸酯制剂、异丙氧黄酮制剂等联合使用。此时，根据需要可以适当增减后述的给药剂量。
以下，对色氨酸衍生物(I)的给药剂量及制剂化进行说明。
色氨酸衍生物(I)可以直接或与常用制剂载体一起给予动物和人体。给药形态没有特别限定，可根据需要适当选择使用，可举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、缓释制剂、混悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂等口服剂、注射剂、栓剂、涂敷剂、贴剂等非口服剂。
口服剂例如可使用淀粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐类等按照常规方法制造。
此种制剂除了上述适当的赋形剂以外，还可以使用粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、流动性促进剂、矫味剂、着色剂、香料等。
粘合剂例如可举出淀粉、糊精、阿拉伯胶粉末、明胶、羟丙基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、结晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇。
崩解剂例如可举出淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素。
表面活性剂例如可举出十二烷基硫酸钠、大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酸酯80。
润滑剂例如可举出滑石、蜡类、氢化植物油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、聚乙二醇。
流动性促进剂例如可举出轻质硅酸酐、氢氧化铝干胶、合成硅酸铝、硅酸镁。
注射剂可按常规方法制造，稀释剂一般使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等。近而根据需要可以添加灭菌剂、防腐剂、稳定剂。另外，从安定性角度出发，注射剂可以是事先填充于安瓿等后冷冻，采用通常的冻干技术除去水分，在临用前再由该冻干物调制成液体制剂。而且，根据需要还可以适当添加等张剂、稳定剂、防腐剂、无痛化剂等。
作为其他非口服剂，可举出外用液剂、软膏等涂敷剂，贴剂、用于直肠内给药的栓剂等，按照常规方法来制造。
本发明的制剂根据剂型、给药途径等，可采用1日1次～数次至1次～数次/周～月的给药方式。
为了发挥预期效果，口服剂根据患者的年龄、体重、患病程度，通常成人以1日数次服用色氨酸衍生物(I)的重量1～200mg为宜。
为了发挥预期效果，非口服剂根据患者的年龄、体重、患病程度，通常成人以1日1～50mg的重量，静注、滴注、皮下注射、肌肉注射色氨酸衍生物(I)为宜。
本说明书包括作为本申请优先权基础的特愿2005-209753的说明书所记载的内容。
[实施例]
以下，举出实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围并不局限于此。
[实施例1]
由(S)-(+)-N-乙酰基-5-甲氧基色氨酸甲酯(1)合成(S)-(+)-N-乙酰基-2，6-二溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(2)，(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，7-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(3)，(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(4)
Figure S200680026616XD00081
向将56.6mg(0.20mmol)的(S)-(+)-N-乙酰基-5-甲氧基色氨酸甲酯(1)(按M.Somei and Y.Fukui，Heterocycles，36，1859(1993)所述的方法合成。虽价格昂贵但有市售品)溶解于4.5mL的乙酸而成的溶液中，加入另外将458.0mg的溴及41.8mg的乙酸钠溶解于5.0mL的乙酸中调制而成的溴溶液1.0mL(0.59mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入1.0mL的10％硫代硫酸钠水溶液，加入氯仿-甲醇(95∶5，v/v)混合溶剂后，加入40％氢氧化钠水溶液，使整体呈碱性。然后，用氯仿-甲醇(95∶5，v/v)混合溶剂萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色固体。以硅胶为载体、以氯仿-甲醇(99.5∶0.5，v/v)混合溶剂为洗脱溶剂实施柱层析法，按洗脱顺序，得到28.4mg的分离困难的(S)-(+)-N-乙酰基-2，6-二溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(2)及(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，7-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(3)的混合物、然后是53.7mg(52％)的(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(4)。
[化合物(4)]
mp 198-199℃(无色粒状晶、由乙酸乙酯重结晶)
IR(KBr)：3307，1730，1647，1556，1300，1232，1028cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88(3H，s)，3.29(1H，dd，J＝9.8，14.6Hz)，3.58(1H，dd，J＝5.2，14.6Hz)，3.77(3H，s)，3.88(3H，s)，5.01(1H，ddd，J＝5.2，8.6，9.8Hz，加入D2O后变为：dd，J＝5.2，9.8Hz)，6.17 (1H，br d，J＝8.6Hz，加入D2O后消失)，7.37(1H，s)，8.70(1H，brs，加入D2O后消失)
质谱m/z：530(M+)，528(M+)，526(M+)，524(M+)
元素分析计算值：C15H15Br3N2O4：C，34.19；H，2.87；N，5.32；实测值：C，34.24；H，2.89；N，5.18
旋光度[α]D 26+14.8°(DMSO，c＝0.200)，[α]D 27+1.47°(MeOH，c＝0.204)
[α]D 28+4.4°(CHCl3，c＝0.203)
[实施例2]
由(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(4)合成(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，6-三溴代-1-叔丁氧羰基-5-甲氧基色氨酸甲酯(5)
Figure S200680026616XD00091
向将49.3mg(0.09mmol)的(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(4)溶解于氯仿10.0mL而成的溶液中，加入将3.4mg(0.03mmol)的二甲氨基吡啶及30.6mg(0.14mmol)的二碳酸二叔丁酯溶解于1.0mL的氯仿而成的溶液，在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去反应液，得到黄色油状物。以硅胶为载体、以氯仿-甲醇(99∶1，v/v)混合溶剂为洗脱溶剂，用柱层析法纯化，得到收率为57.5mg(98％)的目标物(5)。
mp 126-128℃(无色针状晶、由氯仿-己烷重结晶)
IR(KBr)：3435，1759，1732，1651，1396，1275，1159，1111cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69(9H，s)，1.89(3H，s)，3.38(1H，dd，J＝10.1，14.3Hz)，3.65(1H，dd，J＝5.2，14.3Hz)，3.75(3H，s)，3.90(3H，s)，5.07(1H，ddd，J＝5.2，8.5，10.1Hz，加入D2O变为：dd，J＝5.2，10.1Hz)，6.14(1H，br d，J＝8.5Hz，加入D2O后消失)，8.39(1H，s)
质谱m/z：630(M+)，628(M+)，626(M+)，624(M+)
元素分析计算值：C20H23Br3N2O6：C，38.30；H，3.70；N，4.47；实测值：C，38.18；H，3.74；N，4.45
旋光度[α]D 24+3.3°(CHCl3，c＝0.200)
[实施例3]
由(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(4)合成(S)-(+)-N-乙酰基-1-烯丙基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(6)
Figure S200680026616XD00101
向将39.8mg(0.08mmol)的(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(4)溶解于2.5mL的N，N-二甲基甲酰胺而成的溶液中，加入36.5mg(0.26mmol)的碳酸钾，再加入0.13mL(d＝1.398，1.51mmol)的烯丙基溴，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物。以硅胶为载体，以氯仿为洗脱溶剂，用柱层析法纯化，得到收率为42.4mg(99％)的目标物(6)。
mp191-192℃(无色针状晶，由乙酸乙酯重结晶)
IR(KBr)：3303，1732，1645，1547，1228，1016cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：1.86(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝9.8，14.7Hz)，3.62(1H，dd，J＝5.4，14.7Hz)，3.74(3H，s)，3.89(3H，s)，4.75(2H，m)，4.83(1H，d，J＝17.1Hz)，5.01(1H，ddd，J＝5.4，8.7，9.8Hz，加入D2O后变为：dd，J＝5.4，9.8Hz)，5.19(1H，d，J＝10.3Hz)，5.86(1H，tdd，J＝4.8，10.3，17.1Hz)，6.12(1H，brd，J＝8.7Hz，加入D2O后消失)，7.41(1H，s)
质谱m/z：570(M+)，568(M+)，566(M+)，564(M+)
元素分析计算值：C18H19Br3N2O4：C，38.12；H，3.38；N，4.94；实测值：C，37.97；H，3.43；N，4.86
旋光度[α]D 26+13.8°(CHCl3，c＝0.203)
[实施例4]
由(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(4)合成(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基-1-炔丙基色氨酸甲酯(7)
Figure S200680026616XD00111
向将23.6mg(0.04mmol)的(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(4)溶解于2.0mL的N，N-二甲基甲酰胺而成的溶液中，加入21.6mg(0.16mmol)的碳酸钾，再加入0.08mL(d＝1.335，0.9mmol)的炔丙基溴，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到粉红色油状物。以硅胶为载体，以氯仿为洗脱溶剂，用柱层析法进行纯化，得到收率为23.9mg(94％)的目标物(7)。
mp 284-285℃(分解点、封管测定、无色针状晶、由氯仿-甲醇重结晶)
IR(KBr)：3284，3224，2114，1724，1647，1552，1230，1016cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.82(3H，s)，3.28(1H，dd，J＝7.1，14.9Hz)，3.33(1H，dd，J＝8.7，14.9Hz)，3.33(1H，t，J＝2.4Hz)，3.48(3H，s)，3.80(3H，s)，4.47(1H，ddd，J＝7.1，7.1，8.7Hz，加入D2O后变为：dd，J＝7.1，8.7Hz)，5.13(2H，dt，J＝2.4，4.2Hz)，8.02(1H，s)，8.44(1H，br d，J＝7.1Hz，加入D2O后消失)
质谱m/z：568(M+)，566(M+)，564(M+)，562(M+)
元素分析计算值：C18H17Br3N2O4：C，38.26；H，3.03；N，4.96；实测值：C，38.11；H，3.12；N，4.83
旋光度[α]D 24+7.7°(DMSO，c＝0.202)
[实施例5]
由(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(4)合成(S)-(+)-N-乙酰基-1-苄基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(8)
Figure S200680026616XD00121
向将19.6mg(0.04mmol)的(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，6-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(4)溶解于1.5mL的N，N-二甲基甲酰胺而成的溶液中，加入18.0mg(0.13mmol)的碳酸钾，再加入0.09mL(d＝1.44，0.7mmol)的苄基溴，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯-甲醇(95∶5，v/v)混合溶剂萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物。以硅胶为载体、以氯仿-甲醇(99∶1，v/v)混合溶剂为展开溶剂，实施薄层色谱法，将Rf值为0.18～0.29的带用氯仿-甲醇(95∶5，v/v)混合溶剂萃取，得到收率为22.0mg(96％)的目标物(8)。
mp 226-227℃(无色针状晶、由甲醇重结晶)
IR(KBr)：3298，1732，1643，1550，1414，1230，1018cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.80(3H，s)，3.28(1H，dd，J＝7.1，14.4Hz)，3.40(1H，dd，J＝8.5，14.7Hz，加入D2O后显现)，3.47(3H，s)，3.79(3H，s)，4.55(1H，ddd，J＝7.1，7.1，8.5Hz，加入D2O后变为：dd，J＝7.1，8.5Hz)，5.53(2H，s)，6.96(2H，d，J＝7.1Hz)，7.25(1H，t，J＝7.1Hz)，7.31(2H，t，J＝7.1Hz)，7.90(1H，s)，8.45(1H，d，J＝7.1Hz，加入D2O后消失)
质谱m/z：620(M+)，618(M+)，616(M+)，614(M+)
元素分析计算值：C22H21Br3N2O4：C，42.82；H，3.43；N，4.54；实测值：C，42.69；H，3.47；N，4.56
旋光度[α]D 24+8.3°(CHCl3，c＝0.204)
[实施例6]
由(S)-(+)-N-乙酰基-2，6-二溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(2)，(S)-(+)-N-乙酰基-2，4，7-三溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(3)的混合物，合成(S)-(+)-N-乙酰基-2，6-二溴代-1-叔丁氧羰基-5-甲氧基色氨酸甲酯(9)以及分离化合物(3)
Figure S200680026616XD00131
向将93.3mg分离困难的化合物(2)，(3)(由NMR测得为1∶2的存在比)的混合物溶解于10.0mL的氯仿而成的溶液中，加入将9.6mg(0.08mmol，全部混合物视为三溴化物，为0.5当量)的二甲氨基吡啶及68.9mg(0.31mmol，全部混合物视为三溴化物，为2.0当量)的二碳酸二叔丁酯溶解于1.0mL的氯仿中而成的溶液，在室温下搅拌10小时。在减压下蒸馏除去反应液，得到黄色油状物。以硅胶为载体、以氯仿-甲醇(99∶1，v/v)混合溶剂为洗脱溶剂实施硅胶柱层析法，按洗脱顺序得到39.0mg的化合物(9)及62.0mg的化合物(3)。
[化合物(3)]
mp 218-220℃(无色棱晶、由氯仿-己烷重结晶)
IR(KBr)：3435，3303，1728，1653，1552cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87(3H，s)，3.31(1H，dd，J＝10.0，14.6Hz)，3.58(1H，dd，J＝5.1，14.6Hz)，3.75(3H，s)，3.91(3H，s)，5.00(1H，ddd，J＝5.1，8.5，10.0Hz，加入D2O后变为：dd，J＝5.1，10.0Hz)，6.12(1H，br d，J＝8.5Hz，加入D2O后消失)，7.05(1H，s)，8.31(1H，br s，加入D2O后消失)
质谱m/z：530(M+)，528(M+)，526(M+)，524(M+)
元素分析计算值：C15H15Br3N2O4：C，34.19；H，2.87；N，5.32；实测值：C，34.00；H，2.91；N，5.22
旋光度[α]D 24+5.1°(CHCl3，c＝0.207)
[化合物(9)]
无色油
IR(薄膜)：3286，2981，1743，1735，1654cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(9H，s)，1.99(3H，s)，3.21(1H，dd，J＝7.6，15.0Hz)，3.24(1H，dd，J＝5.7，15.0Hz)，3.69(3H，s)，3.97(3H，s)，4.85(1H，dt，J＝5.7，7.6Hz，加入D2O后变为：dd，J＝5.7，7.6Hz)，6.15(1H，br d，J＝7.6Hz，加入D2O后消失)，7.17(1H，s)，8.32(1H，s)
高分辨质谱m/z：元素分析计算值：C20H24Br2N2O6：549.9960(M+)，547.9981(M+)，546.001 1(M+)；实测值：549.9932，547.9963，546.0003
旋光度[α]D 24+12.9°(CHCl3，c＝0.210)
[实施例7]
由(S)-(+)-N-乙酰基-2，6-二溴代-1-叔丁氧羰基-5-甲氧基色氨酸甲酯(9)合成(S)-(+)-N-乙酰基-2，6-二溴代-5-甲氧基色氨酸甲酯(2)
Figure S200680026616XD00141
向将18.3mg(0.03mmol)的(S)-(+)-N-乙酰基-2，6-二溴代-1-叔丁氧羰基-5-甲氧基色氨酸甲酯(9)溶解于3.2mL的氯仿而成的溶液中，在冰水冷却下加入0.8mL的三氟乙酸使之成为10％溶液。再在室温下搅拌12小时。向反应液中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相。再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到无色油状物。以硅胶为载体、以氯仿-甲醇(99∶1，v/v)混合溶剂为洗脱溶剂实施柱层析法，得到10.3mg(70％)的化合物(2)。
mp 174-175℃(无色棱晶、由甲醇-水重结晶)
IR(KBr)：3363，1745，1716，1660，1647cm-1，IR(CHCl3)：1739，1674cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：1.98(3H，s)，3.21(1H，dd，J＝4.6，14.0Hz)，3.24(1H，dd，J＝4.6，14.0Hz)，3.70(3H，s)，3.93(3H，s)，4.90(1H，dt，J＝7.6，4.6Hz，加入D2O后变为：t，J＝4.6Hz)，6.05(1H，br d，J＝7.6Hz，加入D2O后消失)，7.07(1H，s)，7.48(1H，s)，8.01(1H，br，加入D2O后消失)
质谱m/z：450(M+)，448(M+)，446(M+)
元素分析计算值：C15H16Br2N2O4： C，40.20；H，3.60；N，6.25；实测值：C，40.27；H，3.71；N，6.17
旋光度[α]D 27+12.0°(MeOH，c＝0.217)
[实施例8]色氨酸衍生物对骨细胞的影响试验
根据N.Suzuki，and A.Hattori，J.Pineal Res.，33，253-258(2002)所述的方法，试验研究色氨酸衍生物对骨细胞的影响。
将雌金鱼(体重30g左右)用MS222(3-氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐)(Aldrich)麻醉，剥离指定片数的鱼鳞。将该鱼鳞用含有1％抗生素(青霉素-链霉素混合物)的Eagles的最少培养液(大日本制药制)洗涤2次。将相同的培养液以1ml/孔，分别注入到24孔的培养板中，向每孔中加入上述鱼鳞多片(通常为8片)，同时，向各孔中分别加入10-6M的色氨酸衍生物。然后，将之在25℃下培养6小时。另外，制作了不添加色氨酸衍生物的组(对照组)，用来比较对骨细胞的作用。此时，设定了破骨细胞用和成骨细胞用的2组。即，制做了对照组、10-6M的色氨酸衍生物(各有2孔)的合计4孔。因此，在24孔板中可配制6种色氨酸衍生物。
培养后，除去培养液，加入混有10％福尔马林的0.05M二甲胂酸缓冲液(pH7.4)，进行固定。在测定酶活性之前，将该鱼鳞在4℃下保存于0.05M二甲胂酸缓冲液中。
(1)破骨细胞所受到的影响：抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)的活性测定
取出实施了上述固定处理的鱼鳞，测定鱼鳞的重量。测定后，将鱼鳞装入96孔的微板中，分别向各孔中加入混有20mM酒石酸及10mM磷酸对硝基苯酚(底物)的100mM乙酸缓冲液(pH5.3)200μl，在25℃下反应20分钟，然后加入3mol氢氧化钠水溶液(50μl)使反应终止。然后，将反应终止液100μl转移到另外的微板中，用分光光度计(405nm)测定由TRAP产生的对硝基苯酚(p-NP)的量。破骨细胞的活性表示为每1g鱼鳞1分钟内分解磷酸对硝基苯酚所产生的p-NP的量。
结果示于表1。
Figure S200680026616XD00161
[表1] TRAP活性
    色氨酸衍生物 浓度(M)   对硝基苯酚产生量(平均值±标准误差)(nmol/g鱼鳞/分钟)
 化合物编号     R<sup>1</sup>     R<sup>3</sup>     R<sup>5</sup>     R<sup>6</sup>
    4  H  Br  Br  H  10<sup>-6</sup>  0.699±0.064
    5  Boc  Br  Br  H  10<sup>-6</sup>  0.747±0.063
    6  CH<sub>2</sub>＝CH-CH<sub>2</sub>-  Br  Br  H  10<sup>-6</sup>  0.882±0.106
    7  CH≡C-CH<sub>2</sub>-  Br  Br  H  10<sup>-6</sup>  0.838±0.056
    8  苄基  Br  Br  H  10<sup>-6</sup>  0.829±0.047
    黑色素  10<sup>-6</sup>  0.467±0.052<sup>＊＊＊</sup>
    对照组    (未添加)  0.700±0.041
＊＊＊p＜0.001
(2)成骨细胞受到的影响：碱性磷酸酶(ALP)活性测定
取出实施了上述固定处理的鱼鳞，测定鱼鳞的重量。测定后，将鱼鳞装入96孔的微板中，分别向各孔中加入混有10mM磷酸对硝基苯酚(底物)、1mM氯化镁及0.1mM氯化锌的100mM的Tris-HCl缓冲液(pH9.5)200μl，在25℃下反应15分钟，加入3mol氢氧化钠水溶液(50μl)使反应终止。然后，将反应终止液100μl转移到另外的微板中，用分光光度计(405nm)测定由ALP产生的p-NP的量，求出活性。
结果示于表2。
Figure S200680026616XD00171
 [表2]  ALP活性
    色氨酸衍生物  浓度(M)   对硝基苯酚产生量(平均值±标准误差)(nmol/g鱼鳞/分钟)
化合物编号 R<sup>1</sup> R<sup>3</sup> R<sup>5</sup> R<sup>6</sup>
    4  H  Br  Br  H   10<sup>-6</sup>     2.62±0.20<sup>＊＊＊</sup>
    5  Boc  Br  Br  H   10<sup>-6</sup>     2.48±0.42<sup>＊</sup>
    6  CH<sub>2</sub>＝CH-CH<sub>2</sub>-  Br  Br  H   10<sup>-6</sup>     2.39±0.40<sup>＊</sup>
    7  CH≡C-CH<sub>2</sub>-  Br  Br  H   10<sup>-6</sup>     2.50±0.51
    8  苄基  Br  Br  H   10<sup>-6</sup>     1.71±0.32
    黑色素   10<sup>-6</sup>     1.06±0.17<sup>＊</sup>
    对照组    (未添加)     1.37±0.18
＊p＜0.05   ＊＊＊p＜0.001
由表1和表2可知，相对于黑色素对破骨细胞及成骨细胞两者均有抑制作用，本发明的色氨酸衍生物却具有成骨细胞活化作用。由此结果可知，由本发明的色氨酸衍生物可获得优良的骨质疏松症治疗药。
本说明书中引用的全部刊物、专利、专利申请均直接参照原文而引用到本说明书中。
产业实用性
本发明可用于骨质疏松症治疗药、成骨细胞活化剂等医药领域。

Claims (5)

1.下式(I)表示的化合物或其盐，
Figure FSB00000115508100011
式中，X表示卤原子；R1表示氢原子、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、酰基、C2-7-烷氧羰基、或羟基；R2表示C1-21-烷基；R3、R5及R6相同或不同，表示氢原子或卤原子；R4表示氢原子、或者C1-6-烷基；R7表示氢原子、或者C1-21-烃基。
2.权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其盐，其中，X为溴原子、R1为氢原子、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基，酰基、C2-7-烷氧羰基、R2为甲基、R3、R5及R6相同或不同，为氢原子或溴原子、R4为甲基、R7为C1-6-烷基。
3.医药组合物，含有权利要求1或2所述的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
4.骨质疏松症治疗药，含有权利要求1或2所述的化合物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
5.成骨细胞活化剂，含有权利要求1或2所述的化合物或其盐。
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