CN101229334A - 治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物 - Google Patents
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- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物，以薏苡仁，川芎，苍术，当归，党参，细辛，黄芪，威灵仙药用原料的提取物为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分共同组成。采用天然药物原料成分作为有效药物成分的该药物，具有制备方法简单，疗效确切，服用安全等优点，易于推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种由天然药用原料成分作为有效药物成分的治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物。
背景技术
类风湿性和风湿性关节炎是一种以关节和关节周围组织的非感染性炎症为主的全身慢性疾病，在传统中医学中称为痹病，是临床常见病和难治病之一。主要症状可表现有肢体、关节等处的酸楚、疼痛、肿大，并可随外界天气变化而加剧，重者可致关节挛急，屈伸不利，甚至由经络而入脏腑，出现脏腑气血阻闭的证候。其病因多为风寒湿邪侵袭人体所致，并随其侵袭偏胜不同而使临床证候有别。以风邪胜者为行痹，寒邪胜者为痛痹，湿邪胜者为着痹。其中着痹的临床表现为肢体关节疼痛、重着、肿胀、活动受限，痛处固定不移，或肌肤麻木不仁，常缠绵难愈。目前的治疗药物包括中药制剂和化学制剂等较多的品种和/或剂型。如，以羌活、独活、川芎、红花、鹿角胶、鳖甲胶等为主要药物成分的宝光风湿液，其使用不方便，药液损耗大，肌体接收少，作用不明显；以鸡血藤、九节风、白通草、花椒根等为有效药物成分的痛风定胶囊，由于其服用剂量大，成本高，不良反应严重，患者接受度低；以制川乌、制草乌、秦艽、白芷、粉萆粟、穿山龙、薏苡仁、天南星等为主要药物成分的骨刺消痛胶囊，其处方结构不尽合理，因此显效时间慢，镇痛作用差，维持时间短。在化学药物方面，主要是非甾体抗炎药，胃肠道毒副作用严重，患者接受度差。目前所用的中成药制剂中，直接以药用原料粉碎后制剂的传统剂型，有效药物成分的吸收少，难以充分发挥作用，药用原料的浪费大，并造成药物的体积大，病人服用困难，接受度差，运输、储藏等也都不方便。
发明内容
鉴于上述情况，本发明将提供一种用于治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物，具体讲是一种采用天然药物原料成分的治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物，并具有制备方法简单，疗效确切，服用安全等优点，易于推广应用。
本发明治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物，以下述的药用原料的提取物为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分共同组成，以药用原料重量份计的有效药物成分组成为：
薏苡仁150-300，川芎150-300，苍术100-200，当归100-200，
党参100-200， 细辛20-60， 黄芪100-200，威灵仙40-120。
在上述组成的基础上，本发明治疗风湿性、类风湿性关节炎药物中以药用原料重量份计的有效药物成分的进一步优选组成形式为：
薏苡仁225，川芎225， 苍术150，当归150，
党参150， 细辛37.5，黄芪150，威灵仙75。
本发明上述有效药物成分中的薏苡仁既可除湿，又能通利关节，舒筋脉，缓和拘挛，尤宜予着痹筋脉拘急疼痛者，是治疗类风湿性关节炎的主要药物成分。当归作为治疗痹病的辅助用药，既能散寒，又能活血，适用于风寒湿邪侵袭人体经脉，筋骨关节，导致经脉气血不通而疼痛这类。现代研究证实，当归可具有镇痛、抗炎和抗肿瘤等作用。威灵仙也为治疗风寒湿痹的要药，临床已有单用或配伍用于风湿及类风湿关节炎和各种骨节疼痛。实验证实威灵仙的水煎或水浸液都可具有镇痛作用。细辛也是在治疗风寒湿痹中的一个常用药物，现代研究证实，细辛可有与安替比林相似的镇痛作用，并可有抗炎及免疫抑制作用。
本发明的上述药物通过采用所说药用原料的提取物成分作为有效药物成分，可有效解决常规直接使用药用原料粉碎制剂的方式难以有效成分充分发挥作用的问题，并有利于有效药物成分集中，减小药物的体积，更方便运输和使用。
在采用提取物形式的有效药物成分时，所用提取物的一种方式，可以为包括除薏苡仁外其它药用原料的挥发油成分、及全部药用原料的水提取物成分在内的混合物。
另一种采用提取物作为有效药物成分的方式，可以为由包括除薏苡仁外其它药用原料的挥发油成分及其水提取物成分、以及薏苡仁的乙醇提取物成分在内的混合物形式，并以此种方式为优选。
在上述采用提取物形式的有效药物成分时，对所说有效药物成分中的挥发油成分，更好的方式是采用包合物的形式，如常用的由β-环糊精(β-CD)等所形成的包合物形式，能有效避免挥发油成分的损失。
本发明的上述药物，可以采用由所说的有效药物成分与药学中可以接受的辅助成分共同制成的胶囊制、颗粒剂、片剂、口服液等制剂形式的药物。
本发明上述药物中的有效药物成分，可以采用目前已有报道和/或使用的常规方法制备得到。例如，一种可供参考方式是。将所说药用原料中的薏苡仁用乙醇(如浓度≥80％的乙醇)回流提取后，挥除乙醇得到相应的醇提取物成分，浓缩干燥并粉碎；所说的其余药用原料可用水蒸汽蒸馏方式提取其挥发油成分后，继续收集药渣的水提取物成分，并按常规方式将水提取液浓缩用沉淀(加乙醇至含醇量≥70％)除杂，挥除乙醇并浓缩、干燥、粉碎，得到水提取物成分；所得到的挥发油成分按常规方式用β-环糊精等包合形成包合物后，与薏苡仁的提取物及其它成分的水提取物合并，即可为所说的本发明药物的有效药物成分。
所说的药学中可以接受的辅助成分可以为片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等口服型药物制剂中的常用辅料成分，如相应的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用辅助添加成分，例如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素柠檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氢钠、碳酸钠、淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁(钠)、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡、聚乙二醇等。
药效学试验结果显示，本发明上述药物具有良好的抗炎、抗风湿、解热、镇痛及免疫调节作用，包括：对原发性和继发性佐剂性关节炎大鼠有明显的防治作用，能使原发性佐剂性关节炎大鼠足肿胀明显减轻，且作用维持达18小时之久；对继发性佐剂性关节炎大鼠足肿胀也有良好的抑制作用。其中用药8小时后作用显著，与蒸馏水空白组比较，有显著性差异，能使大鼠全身症状减轻，明显抑制体重下降，使动物的血液流变学指标明显改善，使足关节病理改变减轻。能明显抑制二甲苯致小鼠耳肿胀，抑制蛋清致大鼠足肿胀和抑制棉球引起大鼠肉芽增生，呈良好的抗炎作用。镇痛试验结果显示其能显著抑制因热和化学所致的小鼠疼痛，提高痛阈：还具有明显的解热作用，明显对抗2，4-二硝基酚致大鼠体温升高和百、白破混合类毒素所致家兔体温升高，与空白蒸馏水组比较有非常显著的差异。对迟发性免疫反应有明显的抑制作用，使继发性佐剂性关节炎大鼠的脾脏脏器指数减少。
以下结合实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
成分组成：薏苡仁300g 川芎150g 苍术175g 当归100g
党参170g 细辛20g 黄芪200g 威灵仙50g
制备方法：
将以上原料中的薏苡仁适当粉碎后，加6倍量80％乙醇回流提取2次，第一次4小时，第二次2小时，回收乙醇，干燥，粉碎得薏苡仁浸膏粉；除薏苡仁以外的七味原料药加6倍量水浸润1小时，蒸馏法提取挥发油3小时，收集挥发油，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.30(70～80℃)的稠膏，干燥，粉碎得干浸膏粉。收集的挥发油采用β-CD研磨法制备β-CD包合物，低温干燥，粉碎。将薏苡仁浸膏粉，干浸膏粉，β-CD包合物粉及适量的糊精和微粉硅胶，混匀，制粒，干燥得450g颗粒，充填成1000粒胶囊(0.45g/粒)。
实施例2
成分组成：薏苡仁225g 川芎225g 苍术150g 当归150g
党参150g 细辛37.5g 黄芪150g 威灵仙75g
制备方法：
将薏苡仁适当粉碎，加6倍量80％乙醇回流提取2次，第一次4小时，第二次2小时，回收乙醇，干燥，粉碎得薏苡仁浸膏粉；除薏苡仁以外的七味药加6倍量水浸润1小时，蒸馏法提取挥发油3小时，收集挥发油，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.30(70～80℃)的稠膏，干燥，粉碎得干浸膏粉。收集的挥发油采用β-CD研磨法制备β-CD包合物，低温干燥，粉碎。将薏苡仁浸膏粉，干浸膏粉，β-CD包合物粉及适量的糊精和微粉硅胶，混匀，制粒，干燥得450g颗粒，充填成1000粒胶囊(0.45g/粒)。
实施例3
成分组成：薏苡仁150g 川芎300g 苍术200g 当归120g
党参100g 细辛55g 黄芪140g 威灵仙100g
制备方法：
将薏苡仁适当粉碎，加8倍量水提取2次，每次2小时，浓缩至相对密度为1.25～1.30(70～80℃)的稠膏，干燥，粉碎得薏苡仁浸膏粉；除薏苡仁以外的七味药加6倍量水浸润1小时，蒸馏法提取挥发油3小时，收集挥发油，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.30(70～80℃)的稠膏，干燥，粉碎得干浸膏粉。收集的挥发油采用β-CD研磨法制备β-CD包合物，低温干燥，粉碎。将薏苡仁浸膏粉，干浸膏粉，β-CD包合物粉及适量的糊精和微粉硅胶，混匀，制粒，干燥得450g颗粒，装铝塑袋，得颗粒剂。
实施例4
成分组成：薏苡仁250g 川芎180g 苍术100g 当归190g
党参180g 细辛30g 黄芪120g 威灵仙60g
制备方法：
将薏苡仁适当粉碎，加6倍量80％乙醇回流提取2次，第一次4小时，第二次2小时，回收乙醇，干燥，粉碎得薏苡仁浸膏粉；除薏苡仁以外的七味药加6倍量水浸润1小时，蒸馏法提取挥发油3小时，收集挥发油，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.30(70～80℃)的稠膏，干燥，粉碎得干浸膏粉。收集的挥发油采用β-CD研磨法制备β-CD包合物，低温干燥，粉碎。将薏苡仁浸膏粉，干浸膏粉，β-CD包合物粉及适量的糊精和微粉硅胶，混匀，制粒，干燥得450g颗粒，装铝塑袋，得颗粒剂。
实施例5
成分组成：薏苡仁160g 川芎250g 苍术145g 当归130g
党参145g 细辛50g 黄芪170g 威灵仙40g
制备方法：
将薏苡仁适当粉碎，加8倍量水提取2次，每次2小时，浓缩至相对密度为1.25～1.30(70～80℃)的稠膏，干燥，粉碎得薏苡仁浸膏粉；除薏苡仁以外的七味药加6倍量水浸润1小时，蒸馏法提取挥发油3小时，收集挥发油，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10(60～70℃)的清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.30(70～80℃)的稠膏，干燥，粉碎得干浸膏粉。收集的挥发油采用β-CD研磨法制备β-CD包合物，低温干燥，粉碎。将薏苡仁浸膏粉，干浸膏粉，β-CD包合物粉及适量的糊精和微粉硅胶，混匀，制粒，干燥得450g颗粒，压制成1000片片剂(0.45g/片)。
实施例6
成分组成：薏苡仁260g 川芎160g 苍术115g 当归150g
党参110g 细辛25g 黄芪120g 威灵仙65g
制备方法：
以上8味药材，粉碎成粗粉，用65％的乙醇作溶媒，浸渍24小时后进行渗滤，收集渗滤液约4500ml，减压浓缩至250ml，放冷，加水400ml稀释，滤过。另加300ml糖浆及适量防腐剂，并调节pH值为5.5-7.0，加纯化水调整总量至1000ml，搅匀，静置，滤过，灌封，灭菌，即得液体型口服药物。
以上述实施例2的药物作为本发明药物组的试验药物进行了相关试验的结果如下：
1.对大鼠佐剂性关节炎的防治作用试验
以体重180-200克的雄性大鼠尾试验动物，随即分成给予等容量蒸馏水的空白组、尫痹冲剂(成都芝芝药业有限公司，批号030101)对照药物组，及本发明药物组。用药量：对照药物为3.60g/kg，相当于临床成人日用量12倍；本发明药物分别为相当于0.7g生药/kg，1.4g生药/kg和2.79g生药/kg小、中、大剂量组(分别相当于临床日用量的3、6和12倍)。口服给药，连续7天。末次给药前测右后足容积，然后于药后40分钟每鼠右后足趾皮内注射0.05ml Freund′s完全佐剂，分别于致炎后0.5，1，2，4，6，10，14和18小时测大鼠右后足容积，与正常值之差为肿胀度。其中第18小时的空白组、对照药物组及本发明药物小、中、大三剂量组的肿胀度分别为1.30±0.22，0.67±0.23，0.47±0.16，0.42±0.14和0.44±0.14，显示本发明药物各剂量组与对照药物组均能明显抑制FCA引起的大鼠足肿胀，与空白组比较具有显著性差异(P＜0.01)。
2.对继发性佐剂性关节炎大鼠的防治作用试验
试验动物及分组，以及试验药物和致炎药物均同试验1。对各组试验动物的右后足跖皮内注射0.05ml Freund′s完全佐剂，致炎后第8天分别按试验1的同样剂量口服给药，连续给药8天。分别于致炎后的第8、12和16天侧右后足容积，与正常值之差为肿胀度，并对大鼠的全身症状，如前肢、尾部、耳部的病变程度进行评分，评分标准：0分为无红肿；1分为小趾关节稍肿；2分为趾关节和足跖肿胀；3分为踝关节以下足肿胀；4分为包括踝关节在内全部足的肿胀。其中，第16天的正常组、蒸馏水空白组、对照药物组及本发明药物小、中、大三剂量组的肿胀度分别为0.05±0.07，0.28±0.15，0.07±0.09，0.05±0.07，0.05±0.07和0.10±0.09；第4天的蒸馏水空白组、对照药物组及本发明药物小、中、大三剂量组的大鼠全身症状体征影响的评分分别为0.6±0.52，0.5±0.53，0.4±0.52，0.5±0.53和0.6±0.52。表明了本发明药物和对照药物对大鼠继发性佐剂性关节炎有一定的防治作用，用药4天后开始有作用，8天后作用明显；用药4天后明显减轻大鼠全身其它部位的病变状态。此外，本发明药物还可明显抑制继发性佐剂性关节炎大鼠的体重减轻，且作用随剂量增大而增强。
3.对继发性佐剂性关节炎大鼠血液流变学指标影响的试验
试验方法同试验2。用药8天邦，用20％的乌拉坦麻醉大鼠，服主动脉抽血，用LIANG-100血液粘度计测血流变学指标，包括高切、低切、血浆粘度、红细胞压积、红细胞电泳、Fbg和聚酯等各项指标。结果显示，蒸馏水空白组大鼠的血流变指标均明显升高，而用药各组大鼠的血流变指标明显改善，且随用药剂量增大，改善程度愈明显。
4.对继发性佐剂性关节炎大鼠足关节病理变化影响的试验
试验方法同试验2。用药8天后处死试验动物，取试验的后足进行病理学检查，包括肉眼观察和镜下观察。
肉眼观察：正常组膝、踝关节未见肿胀，其余各组均见有不同程度的肿胀，其中以蒸馏水空白组肿胀最明显，用药组肿胀减轻，其中本药物组肿胀最轻，尤以中，大剂量组效果优于对照药物组。
镜下观察：正常组未见滑膜关节骨及骨髓组织病变。蒸馏水空白组的滑膜有明显充血水肿及散在炎细胞浸润，滑膜细胞增生组织增厚，但未见软骨及髓病变。本发明药物组和对照药物组的上述病变情况减轻，且本发明药物组的效果优于对照药物组，并已中、大剂量组为明显。试验结果如表1所示。
表1对继发性佐剂性关节炎大鼠足病变的组织学观察结果(各组n＝10，)
| 滑膜病变 | 关节软骨损伤 | 骨髓炎 | ||||
| 增厚程度 | 充血水肿 | 炎细胞浸润 | ||||
| 正常组 | - | - | - | - | - | |
| 蒸馏水组 | ++ | +++ | ++ | - | - | |
| 对照药物组 | + | ++ | + | - | - | |
| 本发明药物 | 大剂量 | + | +～++ | + | - | - |
| 中剂量 | + | +～++ | + | - | - | |
| 小剂量 | + | +～++ | + | - | - | |
注：+++为重度，++为中度，+为轻度
5.抗炎作用试验
(1)对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用
以体重18-22克雄性小鼠为试验动物，随机分成蒸馏水空白组、尫痹冲剂对照药物组和本发明药物小、中、大剂量组。按0.25ml/kg的给药量连续用药5天，末次用药后40分钟，每鼠左耳涂二甲苯0.05ml，右耳涂等量生理盐水(NS)。1小时后处死小鼠，剪下耳片用0.8cm打孔器在小鼠两耳相同部位各取一耳片与电子天平称重，以两耳重量的差值为其肿胀度。各组用药剂量及试验结果如表2所示。试验结果表明，本发明药物大剂量组抑制肿胀的效果显著。
表2对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用试验结果(各组n＝10，
)
| 动物数(只) | 剂量(g/kg) | 肿胀度(mg) | ||
| 蒸馏水空白组 | 10 | 等容量 | 12.71±3.60 | |
| 对照药物组 | 10 | 3.6 | 8.90±3.86* | |
| 本发明药物组 | 小剂量 | 10 | 0.70 | 8.86±3.54* |
| 中剂量 | 10 | 1.40 | 11.15±3.88 | |
| 大剂量 | 10 | 2.97 | 8.24±5.30 | |
与蒸馏水空白组比：*P＜0.05。
(2)对蛋清致大鼠足肿胀的抑制作用试验
以体重180-200克的雄性大鼠为试验动物，随机分为等容量蒸馏水空白组、尫痹冲剂对照药物组(3.60g/kg)和本发明药物大、中、小剂量组(2.79g/kg、1.40g/kg、0.70g/kg)，按0.5ml/kg的给药量连续用药7天。用容积法测右后足体积，然后于末次给药后40分钟，每鼠右后足跖皮下注入0.1ml 100％蛋清，并按间隔时间测足容积，其与正常值之差为组肿胀度。各药物组的用药剂量及试验结果如表3所示。
表3对蛋清致大鼠足肿胀的抑制作用试验结果(各组n＝10，
)
| 肿胀度 | |||||
| 1小时 | 2小时 | 3小时 | 4小时 | ||
| 蒸馏水组 | 1.00±0.19 | 0.91±0.26 | 0.97±0.24 | 0.79±0.22 | |
| 对照药物组 | 1.02±0.21 | 0.77±0.21 | 0.81±0.24 | 0.71±0.18 | |
| 本发明药物组 | 小剂量 | 0.62±032 | 0.65±0.27* | 0.52±0.30** | 0.48±0.18** |
| 中剂量 | 0.80±0.35 | 0.69±0.32 | 0.71±0.31 | 0.62±0..5 | |
| 大剂量 | 0.82±0.18 | 0.69±0.24* | 0.65±0.22** | 0.53±0.27* | |
与蒸馏水空白组比：*P＜0.05，**P＜0.01
表3结果显示，本发明药物对蛋清致大鼠足肿胀有明显的抑制作用，各组在1小时作用明显，且以小计量组作用最为显著，作用时间可达4小时之久。
(3)状棉球法致大鼠肉芽增生的抑制作用试验
试验动物和分组，以及各药物组的药物用药剂量均同上述试验(2)。将已称重的棉球经高压灭菌，每个棉球加氨苄青霉素1mg/0.1ml，50℃烘干后，在乙醚麻醉和无菌条件下，植入大鼠右侧腹股沟皮下。动物清醒后，按0.5ml/100g给药量口服给药，连续7天。末次给药后40分钟处死大鼠，剥离并取出肉芽组织，称其重量，减去原棉球重量得肉芽湿重，于90℃烘箱中干燥4小时，再称重，减去原棉球得肉芽湿重得肉芽干重。试验结果如表4所示。试验结果显示，本发明药物可明显抑制棉球致肉芽增生，其中以大剂量组效果最好。
表4对棉球法致大鼠肉芽增生的抑制作用试验结果(各组n＝10，
)
| 肉芽重(g) | |||
| 湿重 | 干重 | ||
| 蒸馏水空白组 | 0.5979±0.0425 | 0.1396±0.0330 | |
| 对照药物组 | 0.5646±0.0479 | 0.0907±0.0117** | |
| 本发明药物组 | 小剂量 | 0.5105±0.1162 | 0.0909±0.0314** |
| 中剂量 | 0.5776±0.0707 | 0.0948±0.0097 | |
| 大剂量 | 0.5218±0.0939* | 0.0875±0.0717** | |
与蒸馏水空白组比，*P＜0.05，**P＜0.01
6.镇痛作用试验
(1)热板法试验
筛选二次痛阈在5-30秒之间的18-22克雌性小鼠为试验动物，随机分为蒸馏水空白组(等量蒸馏水)、尫痹冲剂对照药物组(3.60g/kg)和本发明药物小、中、大剂量组(0.70、1.40、2.79g/kg)。使玻璃烧杯底接触恒温至55±0.5℃的水浴锅水面，用秒表记录小鼠自投入烧杯内至出现添后足时间作为痛阈指标。先测正常痛阈值，然后按各组用药剂量以0.25ml/10g量的方式口服给药。给药后间隔时间分别测痛阈时间一次，超过60秒按60秒计。试验结果及镇痛百分率如表5所示。表5结果显示，本发明药物对热板刺激引起的刺激有良好的抑制作用，且从0.5小时其即作用明显，可维持到4小时以上。
表5对热板法的小鼠镇痛试验结果(各组n＝10，)
| 0.5小时 | 1小时 | 2小时 | 4小时 | ||||||
| 痛阈值(s) | 镇痛率(％) | 痛阈值(s) | 镇痛率(％) | 痛阈值(s) | 镇痛率(％) | 痛阈值(s) | 镇痛率(％) | ||
| 蒸馏水组 | 20.3±4.14 | - | 22.5±4.30 | - | 22.7±2.91 | - | 23.7±3.74 | - | |
| 对照药物组 | 22.2±6.80 | 9.35 | 23.8±5.84 | 5.78 | 25.6±12.26 | 12.78 | 29.3±13.23 | 23.63 | |
| 本发明药物组 | 小剂量 | 30.3±10.85 | 49.26 | 37.5±10.79 | 66.67 | 35.1±13.09 | 54.63 | 40.7±11.75 | 71.73 |
| 中剂量 | 26.6±9.59 | 31.03 | 27.9±8.86 | 24.00 | 53.0±8.20 | 133.48 | 55.5±6.38 | 134.18 | |
| 大剂量 | 27.6±8.33 | 35.96 | 39.8±16.25 | 76.89 | 54.9±10.82 | 141.85 | 58.7±2.06 | 147.68 | |
(2)扭体法试验
以18-22克雌雄兼用小鼠为试验动物，按上述热板法试验的同样方式随机分组，各组的用药剂量及给药方式也按该试验方式，连续给药5天。药后40分钟按0.1ml/10g体重腹腔注射0.7％醋酸溶液，分别记录注射醋酸后各组小鼠产生扭体的潜伏期和10分钟、20分钟内的扭体次数。试验结果如表6所示。试验结果显示，本发明药物对醋酸所致的疼痛有明显的抑制作用，使扭体的潜伏期延长。
表6对扭体法的小鼠镇痛试验结果(各组n＝10，)
| 潜伏期(s) | 10分钟 | 20分钟 | ||||
| 扭体次数 | 抑制率(％) | 扭体次数 | 抑制率(％) | |||
| 蒸馏水组 | 89.5±34.68 | 20.6±5.12 | - | 35.8±6.88 | - | |
| 对照药物组 | 179.1±58.26 | 10.9±4.46 | 47.08 | 17.9±4.75 | 50.00 | |
| 本发明药物组 | 小剂量 | 166.6±57.51 | 8.9±3.84 | 56.80 | 15.8±4.85 | 55.86 |
| 中剂量 | 177.9±52.35 | 10.6±3.40 | 50.00 | 17.0±5.23 | 52.51 | |
| 大剂量 | 171.1±58.51 | 8.6±2.76 | 58.25 | 16.9±4.77 | 52.79 | |
7.解热作用试验
以雌雄兼用的180-200克大鼠尾试验动物，随机分为蒸馏水空白组、对照药物组和本发明药物小、中、大剂量组，各组的用药剂量分别与上述镇痛试验相同。测正常提体温后，除正常组外，其余各组大鼠背部皮下注射2，4-二硝基酚30mg(0.1ml/100g体重)。当体温升高1℃以上，各组分别按其剂量口服给药后，5小时内间隔时间测体温。试验结果如表7所示。
试验结果显示，本发明药物组的体温在0.5小时后即开始明显降低，大剂量组在1小时后即基本恢复至正常体温，显著优于对照其余各组。
表7对2，4-二硝基酚致大鼠体温升高的解热作用试验结果(各组n＝10，
)
| 正常体温(℃) | 致热体温(℃) | 药后体温(℃) | |||||||
| 0.5小时 | 1小时 | 2小时 | 3小时 | 4小时 | 5小时 | ||||
| 蒸馏水组 | 37.44±0.34 | 38.94±0.38 | 38.78±0.49 | 38.57±0.45 | 38.34±0.37 | 38.10±0.43 | 38.03±0.39 | 37.95±0.36 | |
| 对照药物 | 37.39±0.21 | 38.85±0.38 | 38.61±0.86 | 38.12±0.69 | 37.76±0.63 | 37.60±0.63 | 37.47±0.66 | 37.40±0.55 | |
| 本发明药物组 | 小剂量 | 37.43±0.31 | 38.96±0.52 | 38.33±0.55 | 38.38±0.54 | 38.20±0.53 | 38.23±0.37 | 38.02±0.12 | 37.73±0.35 |
| 中剂量 | 37.44±0.30 | 38.82±0.36 | 38.29±0.27 | 37.95±0.33 | 37.83±0.36 | 37.80±0.39 | 37.66±0.80 | 37.18±0.78 | |
| 大剂量 | 37.45±0.30 | 38.83±0.39 | 38.26±0.28 | 37.47±0.39 | 37.42±0.31 | 37.44±0.32 | 37.55±0.30 | 37.16±0.25 | |
8.对免疫功能影响的试验
试验动物及用药剂量分组均同上述扭体法镇痛试验。用5％的2，4-二硝基氯苯(DNCB)乙醇溶液涂布于小鼠腹部皮肤致敏(0.5ml/只)。致敏前一天开始按各组剂量口服给药，每天1次共9天。致敏7天后，用1％DNCB(溶于橄榄油中)涂右耳(0.05ml/只)。24小时后处死小鼠，在两耳相同位置取耳片，电子天平称重，并已左右耳之差为迟发型超敏反应值。试验结果如表8所示。
试验结果显示，本发明药物对DNCB所致小鼠皮肤迟发型超敏反应有明显的抑制作用，且优于对照药物。
表8对小鼠迟发型超敏反应抑制作用试验结果(各组n＝10，
)
| 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) | ||
| 蒸馏水空白组 | 0.90±0.30 | - | |
| 对照药物组 | 0.53±0.19 | 41.11 | |
| 本发明药物组 | 小剂量 | 0.42±0.23 | 53.33 |
| 中剂量 | 0.60±0.57 | 33.33 | |
| 大剂量 | 0.45±0.23 | 50.00 | |
9.临床疗效试验
将符合中医属脾虚师胜风邪阻络而引起的痹证患者随机分为两组，分别给以本发明药物和对照药物进行治疗。本发明药物按每次4粒(含原料药1.14克/粒)、每日3次口服给药，用药60天；对照药物为风湿圣胶囊(吉林省辉南天泰药业公司，批号040201)，按每次4粒、每日3次口服给药，用药60天。疗效判断标准：
显效：主要症状、体征整体改善率≥75％，血沉及C反应蛋白正常或明显改善或接近正常；
进步：主要症状、体征整体改善率≥50％，血沉及C反应蛋白有改善；
有效：主要症状、体征整体改善率≥30％，血沉及C反应蛋白有改善或无改善；
无效：主要症状、体征整体改善率＜30％，血沉及C反应蛋白无改善。
试验结果图表9所示。试验结果显示，对中医学的痹证的治疗，本发明药物能产生更为理想的治疗效果。
表9临床疗效试验结果
| 例数 | 显效 | 进步 | 有效 | 无效 | 总有效％ | |||||
| 例数 | ％ | 例数 | ％ | 例数 | ％ | 例数 | ％ | |||
| 本发明药物 | 120 | 10 | 8.3 | 46 | 38.3 | 46 | 38.3 | 18 | 15.0 | 84.9 |
| 对照药物 | 119 | 8 | 6.7 | 33 | 27.7 | 51 | 42.9 | 27 | 22.7 | 77.3 |
10.毒性试验
(1)急性毒性试验
A.口服给药试验：
以体重为18-22克雌雄兼用的昆明种小鼠为试验动物，饥饿12小时后，以用蒸馏水配制成的以生药计为300％(w/v)的混悬液为试验药物，按0.4ml/10g的量口服给药，连续7天。结果动物无任何异样反应，饮食、活动均正常。口服最大给药量为120g(生药)/kg，相当于临床成人日用量的516倍，未测得口服的LD50。
B.腹腔注射测定LD50
以同样的小鼠随机分组，按0.2ml/10g体重和剂距1∶0.8的方式腹腔注射给药，正常饲养，连续观察7天。给药后，小鼠蜷缩，毛竖直，行动迟缓，死前无兴奋现象，死亡时间绝大部分在1小时内。死亡小鼠尸解，肉眼未见脏器有明显病变。由Bliss法计算得到LD50为31.30g(生药)/kg，其95％可信限为27.90～35.10g(生药)/kg。
上述试验结果说明本发明试验药物的口服毒性低，临床应用较安全。
(2)长期毒性试验
将体重80-120克雌雄各半的Wistar大鼠为试验动物随机分为4组，除给以蒸馏水的对照组外，其余三组按2.33g(生药)/kg、7.35g(生药)/kg和23.25g(生药)/kg的给药剂量分为低、中、高剂量组(分别相当于成人临床日用药量的10、32和100倍)，按1ml/100g的量灌胃给药，连续12周。末次给药后停药12小时后，每组随机取等数量的动物，用20％乌拉坦麻醉，从腹主动脉取血，进行有关项目检查，包括动物的行动、毛色、大小便、摄食等一般指标；血常规；包括血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血浆总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TCH)、血糖(Glu)等在内的血生化指标检查；并取心、肝、脾、肺、肾等脏器称重后送病理检查，包括尸解肉眼观察各脏器的变化及将有关脏器进行病理切片的光镜检查。剩余动物停药2周观察停药反应，2周后进行上述同样检查。
试验结果显示，用药其间和停药后各组动物的一般指标均无异常表现，并且无明显差异。用药12周及停药2周后的血常规指标，给药组与蒸馏水组比较也五显著性差异；血生化指标检查中，除大剂量组中的ALB、Glu，小剂量组的Cr、ALP和ALB外，对动物的肝、肾、血糖及血脂等均无明显影响。对连续用药12周及停药2周后从腹主动脉取血，用玻片法测凝血时间显示，用药12周后大鼠的凝血时间明显延长，与蒸馏水组比较，中、大剂量组有明显差异(P＜0.01)，但停药2周后，各组凝血时间变化不明显，与蒸馏水组比较，即无明显差异。连续用药12周及停药2周后，对处死大鼠后摘取的心、肝、脾、肺、肾等脏器称重并计算其指数，除大、中剂量组大鼠的肺外(P＜0.01和P＜0.05)，各组大鼠的脏器重量无明显差异。对处死大鼠的尸解肉眼观察各脏器未见有任何变化；对实质性脏器(心、肝、肾等)镜下组织学检查未见有毒性损害。
毒性试验结果表明，在用药量相当于临床成人日用量10、32和100倍的情况下，长期应用也毒性小和安全。
Claims (8)
1.治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物，以下述的药用原料的提取物为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分共同组成，以药用原料重量份计的有效药物成分组成为：
薏苡仁150-300，川芎150-300，苍术100-200，当归100-200，
党参100-200， 细辛20-60， 黄芪100-200，威灵仙40-120。
2.如权利要求1所述的治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物，其特征是所说的有效药物成分为所说药用原料的提取物成分，为包括除薏苡仁外其它药用原料的挥发油成分、及全部药用原料的水提取物成分在内的混合物。
3.如权利要求2所述的治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物，其特征是所说有效药物成分中的挥发油成分为包合物形式。
4.如权利要求1所述的治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物，其特征是所说的有效药物成分为所说药用原料的提取物成分，为包括除薏苡仁外其它药用原料的挥发油成分及其水提取物成分、以及薏苡仁的乙醇提取物成分在内的混合物。
5.如权利要求4所述的治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物，其特征是所说有效药物成分中的挥发油成分为包合物形式。
6.如权利要求2所述的治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物，其特征是由所说的有效药物成分与药学中可以接受的辅助成分共同制成的胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液药物。
7.如权利要求4所述的治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物，其特征是由所说的有效药物成分与药学中可以接受的辅助成分共同制成的胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液药物。
8.如权利要求1至7之一所述的治疗风湿性、类风湿性关节炎的药物，其特征是所说的以药用原料重量份计的有效药物成分组成为：
薏苡仁225，川芎225， 苍术150，当归150，
党参150， 细辛37.5，黄芪150，威灵仙75。
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