CN101227892A - 口腔给药系统 - Google Patents

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Abstract

一种能够以正常的干粉过程混合并使用标准压片机压制的口腔给药系统，所述口腔给药系统包括基质：(a)有效量的一种或多种活性成分；(b)一定量的一种或多种分子量为1000至8000的聚乙二醇或其衍生物，其足以提供所述基质需要的硬度和溶出时间；(c)占总基质重量0.05％－2％的一种或多种悬浮剂；(d)占总基质重量0.05％－2％的一种或多种流化剂；和(e)占总基质重量0.05％－2％的一种或多种甜味剂。

Description

口腔给药系统
技术领域
本发明涉及口腔给药系统，该系统提供了改良的治疗剂的递送。特别地，本发明涉及口腔剂量制剂(buccal dosageformulations)。本发明进一步提供了能够通过口腔膜(bucealmembranes)递送一种或多种活性成分的口腔剂量制剂的更容易、更经济的生产方法。
背景技术
在本说明书引用或讨论有关知识的文件、行为或产品时，该引用或讨论并非承认：所述知识的文件、行为或产品或其任何组合在优先权日是可公开获得的、共知的、共知常识的部分；或者是已知与试图解决本说明书关注的任何问题有关的。
向动物(特别是人类)有效递送治疗剂的能力经常取决于受体的依从性。依从性还经常与用以递送治疗剂的制剂有关。所提供的制剂还取决于易于生产。
另外，制剂本身通常对待递送药物的效力是关键。特别是对于递送疼痛缓解剂(例如对乙酰氨基酚)的情况。向血流递送对乙酰氨基酚的一个限速步骤是胃排空率。已经提出了提供碱性pH对乙酰氨基酚的各种制剂。
存在对开发进一步改良的药物递送制剂的持续需求，所述药物递送制剂有效快速递送治疗剂，且不诱导不希望的副反应。
药物递送的主要目标是在靶作用位点获得具有最小副反应的特异性生物作用。教导的是：如果药物不具有适当的生理化学性质以实现生物活性形式的释放，则该药物将是次佳的。为此，改良的药物递送策略关注调节活性药物的生理化学性质，包括溶解性、溶出度和分散。
锭剂
追溯至十九世纪，药用糖剂被广泛用于治疗口腔和咽喉感染。这些是小正方形的轻度含药的固体块，预期其在口腔中溶解。在标刻度的塑料模中调配最终的锭剂，其含有准确并精确的剂量单位。在英国，它们被称为糖剂(lozenge)，在美国被称为锭剂(troche)，在法国称为压片(tablette)，在德国被称为软锭剂(pastillen)。锭剂在口中慢慢融化，且活性成分主要被内颊的柔软内层(softlining of the inner cheek)所吸收。在这里，血管递送激素至身体其他部分，类似于使用针头注射。
锭剂首次出现于1841年的爱丁堡药典中，然后出现于1864年的英国药典。在十九世纪，锭剂制造是技术方式并需要大量的实践经验。制备锭剂需要的设备是光滑的大理石板(以混合物其)、滚栓(rolling pin)、锭剂切削工具、调色刀、具有长软毛的獾毛刷、亚麻布和锭剂托盘。
当今，计算装置已经取代了大理石板、木制托盘和刷等，所述计算装置具有复杂的电子混合器、聚乙二醇调味基质、准确的电子秤(能够测量毫克剂量)和小型电热板，使最终锭剂为准确并精确的剂量形式。在标刻度的塑料模中调配最终的锭剂。可获得广泛多样风味的锭剂以帮助甚至挑剔患者的依从性。
锭剂提供了以小剂量直接递送常规制备的药物入血流的方式。当今许多天然和合成的药物都可以用于锭剂形式以实现快速产生作用并绕过通常吸收进入血液，从而绕过肝脏。这减轻了肝脏的负荷，并特别有利于肝脏毒性药物。
锭剂目前用于激素代替疗法，主要是因为容易改变各处方成分并且口腔吸收不涉及胃代谢。锭剂还可以被混合，以便各单独锭剂含有小剂量的各种天然激素的组合。例如，可以制备含有任何生物同一性的天然激素的混合物的锭剂，所述激素例如：任何可能剂量的雌激素、黄体酮、睾酮和DHEA。该组合被用来治疗绝经症状。对于男性更年期，最普遍使用睾酮和DHEA的组合。含有单独天然黄体酮的锭剂用于月经前症状，并可以在月经周期后半段服用以缓解抑郁、偏头痛、恶心和基本上所有发生于月经前期的PMT症状。
其还用于麻醉药、抗生素、镇痛药、抗微生物剂、止咳药、润药和其他药物组合。
由于推测其直接被吸收入口腔循环(buccal circulation)，故锭剂作为绕过胃和肝脏首过代谢的给药方法而上市。所主张的是这对肝脏施加较小的压力并因此对患者更有益。事实上，超过50％(不超过70％)的锭剂剂量实际是通过正常的唾液分泌过程被吞咽的，其将遭遇胃酸和首过代谢，而剩余剂量由颊粘膜吸收(Int J PharmComp.4，414-420，2000)。只有30％至50％的剂量通过颊粘膜内层吸收，其与胶囊相比表现为仅最小的肝脏首过代谢的减少。被最终吸收的激素(无论其通过颊粘膜还是胃肠道吸收)无论如何将最终在正常循环的某个阶段到达肝脏，所以，没有实际显著的肝脏节约作用。临床经验表明，锭剂所需剂量与胶囊所需剂量在同一范围内，所以总体上对身体的“总负荷”大致相同，所以还是没有获得实际的肝脏节约益处。相反，乳油需要比锭剂和胶囊更低的剂量，并实际确实绕过了胃和肝脏的首过代谢，所以是实际减少肝脏总体负荷的唯一方法。
具有差的口服生物利用度的激素例如黄体酮和睾酮(10％至15％的生物利用度)可能是用于口腔给药的良好候选物。如果成功，则用于口腔给药的剂量应该达到正常生理剂量，例如，如使用乳油发现的，黄体酮为每天20mg至40mg。临床经验表明锭剂中需要的黄体酮剂量通常为每天200mg至400mg，这表明大量的剂量没有被颊粘膜吸收，从而支持了大部分剂量被吞咽的证明。或许口腔贴剂会提供比锭剂更好的吸收特征，但目前是不可获得的。另外，对于那些激素(例如雌激素和DHEA)而言，使用口腔给药没有比口服给药具有实际益处，所述激素具有良好的口服生物利用度(超过90％)。
锭剂还表现出差的药物动力学参数。这表明在进行锭剂给药后激素血浆水平存在非常大的波动。在服用锭剂后不久，血浆激素水平快速升高，有时达到非常高的水平，然后在4小时至5小时内快速下降至低水平。因此，其需要至少两次日给药或为了最佳结果而每天3至4次给药，以更长久地保持足够的水平，然而，在该类型的给药方案中，依从性成为主要的问题。这种激素水平的大幅波动不是理想的情况。乳油和缓释胶囊更渐进地释放激素入血流，获得了更长期较稳定的血药水平，从而通常仅需要每天给药一次。
从两种不同类型的基质制备了锭剂，两者都具有几个缺点：
●聚乙二醇(PEG)-PEG基质导致变态和过敏反应是公知的，并可以导致颊粘膜发炎。另外，PEG基质可以含有小量二氧芑(表明为致癌的工业溶剂)；和
●明胶-是导致疏水(亲脂的)颗粒(例如生物同一性激素)聚集在一起的亲水(亲水的)基质。该颗粒聚集进一步减少了粘膜吸收，从而增加了吞咽量，并且也没有实现激素完全分散于浆中，导致制备的各锭剂间更大的剂量差异。
总结，锭剂目前被广泛用于将生物同一性激素施用至妇女，然而其具有许多缺点并被认为不是最佳选择。许多人认为透皮乳油是首选，因为乳油需要比锭剂和胶囊更低的剂量，并且乳油是实际绕过胃和首过代谢的唯一给药途径。乳油提供了更好的释放参数，提供了稳定的血药水平，且无使用锭剂观察到的波动。乳油只需要每天给药一次，所以是方便的，很容易进行剂量调节，最后，乳油显著便宜，其标准处方花费约$30/月。如果任何乳油在某些情况下不适合，那么第二选择应该是缓释胶囊。这些胶囊提供了比锭剂更好的释放性质，只需要每天给药一次，并且给药快速并无苦味。锭剂被认为适合用于其中乳油不适合以及发生吸收障碍综合征(从而使口服给药不适合)的患者。
因此，需要用于舌下或口腔递送药物至患者的改良制剂。
二膦酸盐
特别有益于一系列病情的一组药物是二膦酸盐。骨质疏松是经常开具二膦酸盐药物、阿伦膦酸盐和利塞膦酸盐处方的一种病情。
骨质疏松和选择性骨再吸收病情是影响世界数百万患者的重大医学疾患。其他的骨再吸收病情的实例包括其他疾病或生理状态，其中所述疾病或生理状态引起骨矿质密度实际降低或者存在降低风险，并且骨质溶解偏离正常的标准范围，所述疾病或生理状态例如绝经、性腺机能减退、成骨不全、佩吉特疾病、骨髓瘤骨疾病、转移至骨的癌、原发性甲状旁腺机能亢进、纤维性结构不良和恶性肿瘤的高钙血综合征。
例如，目前在美国，估计有4400万超过50岁的人具有骨质疏松或低骨量。该数目到2020年将升至6100万(国家骨质疏松基金会美国骨健康(National Osteoporosis Foundation America’s BoneHealth)：骨质疏松和低骨量的情况(The State of Osteoporosis andLow Bone Mass)，2002)。
骨质疏松患者将使用抗再吸收剂的长期药物治疗，以防止进一步的骨损失。如上所述，阿伦膦酸盐和利塞膦酸盐通常作为抗再吸收剂而被开处方。
然而，这两种物质的吸收都差(约1％的摄入剂量)，而且如果该药物没有按指导服用则摄入率更低。目前给药方案没有依从性是普遍的问题，因为二膦酸盐的胃肠刺激经常导致一些患者的恶心、甚至呕吐。
二膦酸盐经常与激素替代疗法(HRT)联合处方以克服绝经期衰退的性激素生成的影响。性激素补充给药法通常使用胃肠给药途径，其中显著量的激素在吸收之前被消化环境所降解。这样，在生产口服激素剂型时必需使用比需要量更多的激素以保证治疗剂量达到循环。
已经设计了许多针对女性绝经期症状的HRT疗法，其已经达到各种临床成功率。这些治疗中大部分是基于使用天然的17-β-雌二醇、结合的马雌激素或其他与合成孕激素类(例如诺塞甾酮、左炔诺孕酮和地屈孕酮)结合的轭合雌激素。尽管这种治疗组合在控制症状中是非常成功的，但患者依从性依然是其整体临床效力的限制性因素。对于许多患者而言，副反应(例如胃肠刺激和胃气胀)是不能接受的。
差的患者依从性是实现处方疗法的显著障碍和次佳临床结果的原因。因此，需要开发降低影响患者依从性的副反应的药物递送制剂。
发明内容
本发明提供了口腔给药系统，该系统提供了具有改善的生物利用度的活性物质。因为绕过肝脏“首过代谢”作用，本发明的口腔给药系统能够递送达到且有时超过85％的活性成分。在本说明书中，术语“口腔”以其最广泛的含义用来指作为整体的口并包括舌下。
因为本发明的口腔给药系统提供了提高的生物利用度，所以可能利用本发明在剂型生产中使用较少的活性成分。
另外，本发明的口腔给药系统可以降低特定物质的胃肠刺激副反应的严重度，所述副反应例如消化不良、疼痛、恶心、呕吐、便秘、痉挛、腹泻和胃肠气胀。
本发明还提供了能够更容易和更经济生产的口腔给药系统，因为其可以使用干燥生产过程制备，且所有活性物质以正常的干粉过程混合并使用标准压片机压制。这种干燥制剂可以商品化数量生产并以方便的起泡包装提供。活性成分和赋形剂类似于现有技术锭剂中使用的那些，但所述赋形剂被改性以便不需要使用现有技术锭剂(软胶囊产品)所需要的高成本和时间的特定湿润制剂车间和设备以及人工处理。
根据本发明的第一个方面，提供了能够以正常干粉过程混合并使用标准压片机压制的口腔给药系统，所述口腔给药系统包括基质：
(a)有效量的一种或多种活性成分；
(b)一定量的一种或多种分子量为1000至8000的聚乙二醇或其衍生物，其足以提供所述基质需要的硬度和溶出时间；
(c)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种悬浮剂；
(d)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种流化剂(flowingagent)；和
(e)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种甜味剂。
有效量的活性成分的量通常达到总基质重量的约60％。
根据期望的释放曲线，所述基质可以在应用数秒至数小时内释放所述活性成分。通常，所述活性成分可以在应用至口腔的一个或多个膜后至少2小时内从基质释放，优选在应用1小时内释放，更优选在应用40分钟内释放。最优选地溶出发生在12至15分钟内。对于快速治疗，所述基质优选应该在应用5分钟内溶解。
本文使用的术语“口腔给药系统”指提供活性成分以跨口中一个或多个膜吸收的给药系统，所述膜包括颊粘膜、颊侧龈、舌粘膜、舌下膜和软腭。该系统包括所有能够使用正常干粉过程生产并使用标准压片机压制的适当剂型。
引用的“活性成分”包括治疗或预防的物质、药物、前药、药物复合物、药物中间体、诊断剂、酶、药品、植物提取物、草本制品、植物化学物质、蛋白质、抗体、纳米抗体(nanobody)、抗体片段、抗体定向酶前药治疗(ADEPT)、生物活性化合物、营养制品或食品添加物。
本文使用的术语“基质”指固体或半固体的整体材料，该材料含有一种或多种与外围速率控制异源材料紧密结合的溶解或分散的活性成分，其中当所述基质与湿润的扩散膜直接接触时释放所述活性成分。所述固体或半固体的整体材料可以包括一系列药学给药领域已知的材料，以乳化、溶解、复合或递送任何生物活性亲脂或亲水化合物。
本领域技术人员会了解哪种聚乙二醇(PEG)适合于为所述给药系统提供想要的药物动力学。例如，PEG的选择与希望零级还是一级释放有关。在特别优选的实施方案中，所述基质为PEG1450。
聚乙二醇可以具有表面活性剂性质的PEG脂肪酸酯形式使用。适当的PEG脂肪酸酯的实例包括PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG 20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6葵酸/辛酸甘油酯、PEG-8葵酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨聚糖油酸酯、PEG-80山梨聚糖月桂酸酯、PEG-1450、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基酯、POE-23月桂基酯、POE-10油基酯、POE-20油基酯、POE-20硬脂酰酯、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬基酚系列、PEG15-100辛基酚系列、泊洛沙姆及其混合物。
本领域技术人员将理解，悬浮剂的量足以提高给药系统的质地和粘度。这类悬浮剂的适当例子为那些在产树胶植物群中的悬浮剂，所述植物例如tetragonolobus、Acacia glaucophylla、Acaciaabyssinica、Acacia nilotica、Acacia gummifera和Acaciaarabica。其他适当的悬浮剂包括硅胶和悬浮聚合物，例如聚乙烯吡咯酮(kollidon)、cremaphor、kollicoat、solutol和ludipress。
本领域技术人员将理解：特别是在生产过程中，流化剂(还已知为润滑剂)以足以预防粘连的量存在。适当的流化剂的例子为硬脂酸镁。
口腔给药系统包括足量的甜味剂以改良剂型的感官特征。适当的甜味剂的例子包括：蔗糖、三氯蔗糖(sucralose)；葡萄糖酸锌；乙基麦芽糖醇；甘氨酸；乙酰舒泛钾；阿司帕坦；糖精；果糖；木糖醇；蜂蜜；玉米糖浆、转化糖浆(golden syrup)、misri、喷雾干燥的甘草；glycerrhizine；葡萄糖；葡萄糖酸钠；甜叶菊粉(steviapowder)；葡萄糖酸-δ-内酯(glucono delta-lactone)；乙基香草醛；香草醛；正常和高效价的甜味剂或糖浆或其盐。优选地，使用选自阿司帕坦、三氯蔗糖和乙酰舒泛钾的高强度甜味剂。
另一方面，本发明提供了能够在口腔内跨膜递送一种或多种活性成分的剂量制剂的生产方法，所述方法包括如下步骤：
(a)通过混合下述物质来制备基质：
(i)有效量的一种或多种活性成分；
(ii)一定量的一种或多种分子量为1000至8000的聚乙二醇或其衍生物，其足以提供所述基质需要的硬度和溶出时间；
(iii)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种悬浮剂；
(iv)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种流化剂(flowingagent)；和
(v)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种甜味剂。
(b)将所述基质压制成用于施用至口腔中的一个或多个膜的适当片形式；
其中活性成分与赋形剂的比例能够使所述活性成分在期望的时段内溶出和吸收。
适当的活性成分的例子包括但不限于：抗感染剂(抗生素)；眼、耳、鼻和喉制剂；抗肿瘤剂，包括抗体、纳米抗体、抗体片段、抗体定向酶前药治疗(ADEPT)；胃肠药；呼吸药；关节炎约；造血和血凝药；诊断剂；感光剂(例如卟啉和刺激天然卟啉生成的物质)；他汀类药物；萘普生(naproxyn)；吲哚-3-乙酸；激素及合成替代物；心血管药物；皮肤和粘膜制剂；NSAID；镇痛药；肌肉痉挛药物；抗炎药；中枢神经系统药物；食品添加剂；糖尿病药物；和电解质和水平衡剂；其混合物；和其前药、药物复合物、药物中间体、酶、维生素及蛋白质复合物。
其他活性成分包括例如天然或合成来源的激素，其选自下述激素组：胰岛素、氟羟脱氢皮质甾醇、睾酮、左炔诺孕酮、雌二醇、植物雌激素、雌酮、地塞米松、炔诺醇、泼尼松、去氧孕烯、环丙孕酮、炔诺酮、甲地孕酮、氢化可的松、达那唑、醋酸可的松、aviane、诺龙、氟甲睾酮、氟氢可的松、氟甲睾酮地塞米松左炔诺孕酮-炔雌醇(levora)氟氢可的松low-ogestrel甲泼尼龙、necon、左炔诺孕酮、哌嗪雌酮硫酯、左甲状腺素、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶去氨加压素、泼尼松龙orgestrel炔诺酮氟羟脱氢皮质甾醇trivora zovia孕二烯酮、阿法骨化醇、1，25-二羟胆钙化醇D3、氯米芬、非那雄胺和替勃龙或者其任何生物相关中间体或组合。
在一个优选实施方案中，所述活性成分是用于治疗骨再吸收情况的二膦酸或二膦酸盐。引用的“二膦酸”包括一种或多种酸以及其药学可接受的盐和衍生物。该术语可用以指盐形式，例如“二膦酸盐”。优选的二膦酸及其盐包括阿伦膦酸盐、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸(etidronate)、氨羟二磷酸二钠(pamidronate)、替鲁膦酸盐和利塞膦酸盐化合物。甚至更优选地，二膦酸盐为选自无水阿伦膦酸盐或水合阿伦膦酸盐的阿伦膦酸盐，例如阿伦膦酸钠。
本发明的口腔给药系统可以含有两种或多种活性物质。活性成分可以在相同时间(即同时)或者差速释放。优选的组合为具有一种或多种二膦酸(或其盐)与一种或多种用于激素替代疗法的激素的组合，所述激素例如雌二醇、黄体酮、睾酮和/或脱氢表雄酮(DHEA)。
有效的给药技术还需要药物同时溶于含水生物培养基和适当形式的培养基，以允许单个药物分子或非常小的药物分子聚集物的运送。口腔给药系统可以进一步包括一种或多种其他药学可接受的载体和/或赋形剂，例如但不限于结合剂、调味剂、着色剂、增溶剂、崩解剂、充填剂、蛋白质、辅因子、乳化剂和增溶或络合剂。在优选的实施方案中，这些赋形剂将促进活性成分的跨膜递送。适当的赋形剂是本领域技术人员已知的。适当的乳化剂的一个典型例子为生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。络合剂的例子为含有胺基或其他氮官能团的化合物，例如氨基酸、蛋白质、胺官能醇和含有胺官能团的磷脂。适当的表面活性剂可以是两性的、两性离子的或阳离子的。该类型的优选络合剂包括水溶性阳离子聚合物(在聚合物骨架上具有季铵官能团)和水溶性阳离子瓜尔胶(jaguar胶)
在优选实施方案中，口腔给药系统包括结合和胶凝剂，例如羟丙基甲基纤维素。
在另一实施方案中，口腔给药系统进一步包括可以为染料或颜料的着色剂。适当的着色剂是现有技术公知的并包括酸性黄、类胡萝卜素、日落黄、柠檬黄、靛青染料、喹诺-酞染料(quino-phthalenedyes)和三苯基甲烷染料。
在优选实施方案中，口腔给药系统进一步包括用于改良感官特征的调味剂。适当的调味剂是现有技术公知的并包括：杏仁油；巴巴苏油；琉璃苣油；黑醋栗籽油；芸苔油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉子油；报春花油；葡萄籽油；落花生油；芥菜籽油；橄榄油；棕榈油；棕榈仁油；花生油；葡萄籽油；红花油；麻油；鲨鱼肝油；豆油；向日葵油；氢化蓖麻油；氢化椰子油；氢化棕榈油；氢化豆油；氢化植物油；氢化棉籽和蓖麻油；部分氢化的豆油；大豆油；甘油三己酸酯；甘油三辛酸酯；甘油三葵酸酯；甘油三十一酸酯；甘油三月桂酸酯；甘油三油酸酯；甘油三亚油酸酯；甘油三亚麻酸酯；甘油三辛酸/葵酸酯；甘油三辛酸/葵酸/月桂酸酯；甘油三辛酸/葵酸/亚油酸酯；甘油三辛酸/葵酸/硬脂酸酯；饱和的polyglycolized甘油酯；亚油酸甘油酯；辛酸/葵酸甘油酯；改性的甘油三酯；精馏的甘油三酯；黄樟油精、香草醛、柠檬酸、苹果酸和膦酸或其盐和/或混合物。
在可选实施方案中，口腔剂型用作缓释组合物。术语“缓释”(还称为“延长释放”)以其常规含义用于指在延长的时段内逐渐释放药物并(优选但不必须)导致在延长的时段内基本恒定的血药水平的药物制剂。
本发明进一步包括通过使用根据本发明的给药系统给药来治疗和/或预防哺乳动物(特别是人类)的医学病情的方法。
附图简述
现在将参考下述附图描述本发明的各种实施方案/方面，其中：
图1图解显示了使用实施例3中根据本发明的口腔给药系统获得的有关雌二醇的结果。
图2图解显示了使用实施例3中根据本发明的口腔给药系统获得的有关黄体酮的结果。
图3图解显示了使用实施例3中根据本发明的口腔给药系统获得的有关睾酮的结果。
图4图解显示了使用实施例3中根据本发明的口腔给药系统获得的有关硫酸脱氢表雄酮的结果。
图5图解显示了使用实施例3中根据本发明的口腔给药系统获得的有关所有测试激素的结果。
图6列表显示了使用实施例3中根据本发明的口腔给药系统获得的有关所有测试激素的结果。
具体实施方式
现在将参考下述非限制性实施例描述本发明的各种实施方案/方面。
实施例1-对比实施例
该实施例显示了按照现有技术制备锭剂的方法
用于28个锭剂的成分显示于表1。
表1：成分
药物 量
甜叶菊粉 130mg
Methocel E4M 1.45g
基质A PEG1450 适量至30g
香料 60uL-800uL
组分的制备
●计算活性成分的需要量(例如200mg黄体酮用于30糖剂，需要6.0g黄体酮)。
●称量需要的组分并置于干净的标记的称量盘(例如0.01g)。
PEG基质的制备
●在4升大烧杯中，计算日需基质(见表2)并置于平底锅上于水浴中融化。水浴设为600℃。
●基质A一经溶解，即添加其他成分并使用铲搅拌。
表2
  约1锭剂(29mls)   约25锭剂(725mls)   约50锭剂(1450mls)   约75锭剂(2175mls)   约100锭剂(2900mls)
基质A   28.10g   702.5g   1405g   2107.5g   2810.0g
甜叶菊   0.605g   15.125g   30.25g   45.375g   60.50g
阿拉伯胶   0.483g   12.075g   24.15g   36.225g   48.3g
Methocel   1.450g   36.25g   72.50g   108.57g   145.0g
制备锭剂
●400mL烧瓶置于称上并去皮重。加入活性成分。然后添加上述制备的PEG基质，直至总重量为30.0g。
●将所述烧瓶置于平底锅上，旋转搅拌棒。添加需要的香料，使混合物旋转，直至所有活性成分溶解。
●然后将锭剂混合物倒入模具并使用铲使之平坦，并使之干燥。
●使用头发干燥器缓慢加热锭剂上部，直至其开始融化。
●最终使用模具网格作为指导，用干净的弯曲铲刮掉任何过量物。该过量物被用于填充任何缺口并平坦各锭剂为相等的剂型。这需要重复2-3次。
●一经平坦，稍微加热表面以完成。然后用湿布清洁模具外表。
讨论
可以看到，该方法对于商品化规模生产不是理想的。优选的是能够使用标准的干燥压片过程用于商品化规模生产。
实施例2
该实施例说明了根据本发明的口腔锭(LINGUET)片的生产。
将含有等量的5mg、10mg和40mg活性成分阿伦膦酸钠的释放粉末与下述赋形剂混合在一起：
●PEG 1000-8000分子量，根据需要的片硬度和溶出时间而变化
●硬脂酸镁：0.05％重量-2％重量
●Kollidon：0.05％重量-2％％重量
●甜叶菊：0.05％重量-2％％重量
●活性成分：不超过60％％重量
在水平的低能量实验室混合器中进行标准干燥混合物60分钟。随后将粉末混合物与PEG混合物5分钟，通过TabletPress IncBenchtop单压片冲头(single press tablet punch)直接压制。
这些口腔锭片的溶出时间范围从10分钟至20分钟，而在口腔给药后完全溶出需要稍长的时间15-20分钟。
实施例3
该实施例考察了激素替代疗法活性成分使用本发明的口腔给药系统在医院临床中的生物利用度。该实验经医院伦理委员会批准进行。
生成的口腔锭片含有17-β-雌二醇(0.5mg)、黄体酮(200mg)、睾酮(2.0mg)和DHEA(10.0mg)。口腔锭片中的赋形剂由硅胶、硬脂酸镁、阿拉伯胶、甜叶菊和聚乙二醇组成，具有野草莓风味。该实验中使用的口腔锭片使用根据如上实施例2中描述本发明方法单批配制用于研究。口腔锭片由Richard Stenlake CompoundingPharmacist(Bondi Junction，Australia)提供。
研究记录
本研究是在6名绝经后妇女中的标签公开考察。在开始实验之前，患者提供了试服志愿书，并进行医学和生物化学检查。患者总体健康良好，并处于绝经后至少1年。患者年龄范围从45岁至60岁(平均56岁)，平均体重为69kg(范围64-76kg)，平均身高为166cm(范围157-178cm)，且平均体重指数为25.2(范围23.4-27.6)。
患者没有乳腺或子宫癌、血栓症、栓塞、高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖症或者是吸烟者的历史。她们在常规生物化学和血液病学检查中也没有任何临床显著异常情况。
患者在首个研究日之前不少于3天中断其规定的HRT治疗以及任何草药或替代药物。患者在空腹过夜后每个研究日的早上到临床实验中心报到。将内插管插入前臂血管并收集基线血液样品。
在第一天，半片口腔锭片置于口腔中(颊与牙龈之间)，并使之溶解。告知患者不吞咽该制剂。制剂在口腔中的溶解进行至第40分钟。患者在第45分钟漱口。在24小时内按时间间隔通过插管收集血液样品。患者离开，但继续服用半片口腔锭片，每天两次，持续接下来的2周。患者再次来到临床实验中心，服用早晨剂量并进一步在12小时的剂量间隔内按时间间隔收集血液样品。
单次剂量后在下述时间收集血液样品：给药前(0)、单次给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、20.0和24.0小时，以及给药前(0)、两周给药间隔(稳定状态)后0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0和12小时。记录实际时间，这些用于药物代谢动力学计算。
根据实验室(Australian Reference Laboratories(Melbourne))提供的标准化指导收集唾液，并在送往激素分析之前冷冻保存(-200℃)。简言之，患者用水完全漱口，并在吞咽口中任何唾液之前等待5-10分钟。然后患者将唾液直接吐入收集管。
在下述时间获得唾液样品用于单剂量评价：前剂量(0)和给药后1.0、4.0、8.0、12.0、16.0和24小时。在口腔锭片给药前(0)和给药后1.0、4.0、8.0和12.0小时收集唾液用于稳定状态分析。
分析方法
在医院实验室(Sydpath，St Vincent’s Hospital，Sydney)使用常规炎症的放射免疫测定技术测定了血浆激素浓度。该实验室是可信的病理学提供单位，其参加了有关激素分析的国家质量保证计划。
Analytical Reference Laboratories(Melbourne)使用经验证的商品化放射免疫分析测定法测定了唾液中的激素浓度。该实验室同样是可信的病理学提供单位。
DHEA被监测为硫酸盐代谢物(DHEAS)而非给入的激素。
雌二醇：单和多剂量给药的口腔锭片产生非常相似的血浆中雌二醇平均浓度-时间曲线。患者之间浓度上的实质差异是明显的(表3和4)。
睾酮：单和多剂量给药的口腔锭片也产生实际上高度重叠的血浆中睾酮平均浓度-时间曲线，且显著增加的浓度持续达4小时，并在约8小时内回到治疗前的值。该激素的吸收比其他激素更快，且在0.6小时的平均值出现峰浓度(表3和4)。
黄体酮：黄体酮表现出至稳定状态最大的剂量累积(表3)。该激素的清除表现为双相性的，且单和多剂量给药后都在约4小时出现明显的二级峰。浓度在5小时内降低至通常与子宫内膜中生物活性相关的那些浓度之下。
脱氢表雄酮(DHEA)：一片半的口腔锭片(5mg DHEA)的单剂量给药导致DHEAS血药浓度在5-10小时内倍增，且随后在24小时内回到治疗前浓度。个体之间的差异很大(表3和4)。
结果与讨论
唾液中激素的浓度曲线：在单独应用口腔锭片之前，所有四种激素的唾液浓度表现出比血药浓度高。在使用口腔锭片之后，雌二醇和黄体酮在唾液的浓度比血液中提高许多倍。该提高保持随后的8-12小时，表明该大量提高不仅仅是由于口腔中残留的激素(表5参见图6)。
在稳定状态，发现唾液激素的浓度被提高至意想不到的高浓度。唾液与血浆的比例是差异巨大的(表5-参见图6)。
血浆激素：四种激素(雌二醇、黄体酮、睾酮和脱氢表雄酮(后者监测为活性硫酸盐代谢物))的每一种都被从口腔锭片快速吸收，并达到正常的年轻月经妇女具有的浓度。非常快速地达到峰浓度，并在单剂量后4小时和8小时之间回到基线。雌二醇和睾酮在稳定状态的曲线是非常相似的，反应了其就给药间隔而言短的半衰期。相反，稳定状态的黄体酮保持在通常年轻正常妇女的生理和生物活性浓度。如果显示该保持的黄体酮浓度产生对子宫内膜有丝分裂的抑制或者导致分泌作用改变，则该黄体酮给药途径可用于治疗绝经后症状。
口腔给药途径的优点为，其实现了激素的快速吸收并达到生理浓度。该制剂避免口服给药相关的首过代谢，同时又消除了通常与透皮应用相关的困难，即不稳定和差的吸收。
表3：6名绝经后妇女在锭剂给药之前和给药两周(每日两次)后的基线激素浓度
  激素     给药前     稳定状态下的谷浓度
  雌二醇(pmol/L)     71.5±114.2     96.0±33.8
  睾酮(pmol/L)     0.38±0.08     0.67±0.28
  黄体酮(pmol/L)     1.35±0.73     6.35±2.82
  DHEA-硫酸盐(pmol/L)     1.29±0.80     2.56±1.99
表4：首次给药(第1天)后和治疗2周后(稳定状态)的最大激素浓度(Cmax)及其出现的时间(Tmax)。
第1天 稳定状态
  激素 Cmax Tmax Cmax Tmax
雌二醇(pmol/L) 1685±1071 1.1h 1821±581 1.0h
  睾酮(pmol/L) 31.6±10.9 0.6h 31.6±5.0 0.6h
  黄体酮(pmol/L) 22.9±6.9 1.5h 26.1±7.6 1.0h
DHEA-硫酸盐(pmol/L) 2.2±1.1 6.0h 4.0±2.0 1.5h
表5显示了单剂量口腔锭片在第1天测试血液和唾液中的平均激素浓度的结果。
结论
含有根据本发明的口腔给药系统的口腔锭片通过口腔递送激素至血液中。所得到的结果与那些公开的现有技术锭剂(Wren等，“Pharmacokinetics of estradiol，progesterone，testosteroneand dehydroepiandrosterone after transbuccal administrationto postmenopausal women(雌二醇、黄体酮、睾酮和脱氢表雄酮在透皮给药至绝经后妇女后的药物代谢动力学)”Climacteric 2003，6：104-111)相当。
术语“包括”以及本说明书和权利要求书中使用的术语“包括”的形式不限制要求保护的本发明排除任何改变或增加。
对本发明的调整和改进对于本领域技术人员而言是显而易见的。这样的调整和改进预期在本发明的范围内。

Claims (27)

1.一种能够以正常干粉过程混合并使用标准压片机压制的口腔给药系统，所述口腔给药系统包括基质：
(a)有效量的一种或多种活性成分；
(b)一定量的一种或多种分子量为1000至8000的聚乙二醇或其衍生物，其足以提供所述基质需要的硬度和溶出时间；
(c)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种悬浮剂；
(d)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种流化剂；和
(e)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种甜味剂。
2.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其中所述活性成分的有效量达所述基质总重量的约60％。
3.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其中所述基质的溶出时间为给药至患者后至少2个小时内。
4.根据权利要求3所述的口腔给药系统，其中所述基质的溶出时间为40分钟内。
5.根据权利要求4所述的口腔给药系统，其中所述基质的溶出时间为12分钟至15分钟内。
6.根据权利要求5所述的口腔给药系统，其中所述基质的溶出时间为5分钟内。
7.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其中所述口腔给药系统适合舌下给药。
8.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其中所述口腔给药系统适合缓释给药。
9.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其中所述聚乙二醇(PEG)为PEG 1450。
10.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其中所述聚乙二醇(PEG)衍生物为具有表面活性剂性质的PEG脂肪酸酯。
11.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其中所述悬浮剂选自：tetragonolobus、Acacia glaucophylla、Acacia abyssinica、Acacia nilotica、Acacia gummifera、Acacia Arabica、硅胶、kollidon、cremaphor、kollicoat、solutol、ludipress及其混合物。
12.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其中所述甜味剂选自：蔗糖、三氯蔗糖；葡萄糖酸锌；乙基麦芽糖醇；甘氨酸；乙酰舒泛钾；阿司帕坦；糖精；果糖；木糖醇；蜂蜜；玉米糖浆、转化糖浆、misri、喷雾干燥的甘草；glycerrhizine；葡萄糖；葡萄糖酸钠；甜叶菊粉；葡萄糖酸-δ-内酯；乙基香草醛；香草醛；正常和高效价的甜味剂或糖浆或其盐。
13.根据权利要求12所述的口腔给药系统，其中所述甜味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖和乙酰舒泛钾的高强度甜味剂。
14.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其中所述活性成分选自：抗感染剂(抗生素)；眼、耳、鼻和喉制剂；抗肿瘤剂，包括抗体、纳米抗体、抗体片段、抗体定向酶前药治疗(ADEPT)；胃肠药；呼吸药；关节炎药；造血和血凝药；诊断剂；感光剂；他汀类药物；萘普生；吲哚-3-乙酸；激素及合成替代物；心血管药物；皮肤和粘膜制剂；NSAID；镇痛药；肌肉痉挛药物；抗炎药；中枢神经系统药物；食品添加剂；糖尿病药物；和电解质及水平衡剂；其混合物；和其前药、药物复合物、药物中间体、酶、维生素及蛋白质复合物。
15.根据权利要求14所述的口腔给药系统，其中所述活性成分为天然或合成来源的激素，所述激素选自：胰岛素、氟羟脱氢皮质甾醇、睾酮、左炔诺孕酮、雌二醇、植物雌激素、雌酮、地塞米松、炔诺醇、泼尼松、去氧孕烯、环丙孕酮、炔诺酮、甲地孕酮、氢化可的松、达那唑、醋酸可的松、aviane、诺龙、氟甲睾酮、氟氢可的松、氟甲睾酮地塞米松左炔诺孕酮-炔雌醇(levora)氟氢可的松low-ogestrel甲泼尼龙、necon、左炔诺孕酮、哌嗪雌酮硫酯、左甲状腺素、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶去氨加压素、泼尼松龙orgestrel炔诺酮氟羟脱氢皮质甾醇trivora zovia孕二烯酮、阿法骨化醇、1，25-二羟胆钙化醇D3、氯米芬、非那雄胺和替勃龙或者其任何生物相关中间体或组合以及其混合物。
16.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其中所述活性成分为二膦酸或二膦酸盐，所述二磷酸盐选自阿伦膦酸盐、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸、氨羟二磷酸二钠、替鲁膦酸盐和利塞膦酸盐化合物及其混合物。
17.根据权利要求16所述的口腔给药系统，其中所述二磷酸盐为阿伦膦酸盐，所述阿伦膦酸盐选自无水阿伦膦酸盐、水合阿伦膦酸盐及其混合物。
18.根据权利要求17所述的口腔给药系统，其中所述二磷酸盐为阿伦膦酸钠。
19.根据权利要求16所述的口腔给药系统，其进一步包括用于激素替代疗法的一种或多种激素。
20.根据权利要求19所述的口腔给药系统，其中所述激素选自雌二醇、黄体酮、睾酮、脱氢表雄酮(DHEA)及其混合物。
21.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其进一步包括一种或多种其他药学可接受的载体和/或赋形剂。
22.根据权利要求21所述的口腔给药系统，其中所述药学可接受的载体和/或赋形剂选自：结合剂、调味剂、润滑剂、着色剂、增溶剂、崩解剂、充填剂、蛋白质、辅因子、乳化剂和增溶剂、络合剂及其混合物。
23.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其中所述流化剂为硬脂酸镁。
24.根据权利要求1所述的口腔给药系统，其进一步包括结合与胶凝剂。
25.根据权利要求24所述的口腔给药系统，其中所述结合与胶凝剂为羟丙基甲基纤维素。
26.一种干燥过程制备的口腔制剂，该制剂包括基质：
(a)有效量的一种或多种活性成分；
(b)一定量的一种或多种分子量为1000至8000的聚乙二醇或其衍生物，其足以提供所述基质需要的硬度和溶出时间；
(c)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种悬浮剂；
(d)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种流化剂；和
(e)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种甜味剂。
27.一种生产能够在口腔内跨膜递送一种或多种活性成分的剂量制剂的方法，所述方法包括步骤：
(a)通过混合下述物质来制备基质：
(i)有效量的一种或多种活性成分；
(ii)一定量的一种或多种分子量为1000至8000的聚乙二醇或其衍生物，其足以提供需要的所述基质的硬度和溶出时间；
(iii)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种悬浮剂；
(iv)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种流化剂；和
(v)占总基质重量0.05％-2％的一种或多种甜味剂。
(b)将所述基质压制成用于施用至口腔中的一个或多个膜的适当片形式；
其中活性成分与赋形剂的比例能够使所述活性成分在期望的时段内溶出和吸收。
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