CN104147614A - 一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，纳米颗粒为包裹有目标投递物的磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒，目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物，阿伦膦酸功能化的聚乙二醇覆盖在纳米颗粒表面，阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～50nm。该阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径小，多阿伦膦酸-聚乙二醇能够稳固的覆盖在磷酸盐-基因颗粒表面，从而有效且长时间稳定纳米颗粒，延长体内循环的时间，低成本，低毒，安全有效。本发明还提供了该阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法。

Description

一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及非病毒基因传递系统领域，具体涉及一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒及其制备方法。
背景技术
基因治疗为一些重大疾病提供了一种很有发展前途的治疗方法。自从1990年基因治疗临床试验开始，目前仅有一两个基因治疗药物被批准上市，其主要的原因是因为缺乏稳定的基因表达，和安全、高效的基因投递载体。
磷酸钙是一种优良的非病毒基因载体，具有良好的组织相容性和吸收性。常见的磷酸钙-基因共沉淀方法制得的颗粒粒径大于100nm且难于控制，稳定性差，难于用于体内转染。
公开号为101829330A的中国专利申请公开了一种载有治疗基因的磷酸钙复合纳米粒，其中质粒包裹到磷酸钙纳米粒中，形成包裹质粒DNA的磷酸钙“复合纳米粒”并用于骨髓间质干细胞的传递。但该载有基因的磷酸钙复合纳米粒未经化学修饰，若用于体内转染易与血液中带正电或负电的蛋白质或其它大分子结合而失效，或被内皮质网系统吞噬。
Leaf Huang等利用反相微乳法制备磷酸钙-siRNA纳米颗粒（LCPII），然后再磷酸钙纳米颗粒表面覆盖一层脂质体，并进一步用连接靶向配体的PEG修饰脂质体表面。该系统在体内取得了较好的效果[J.Control.Release142(2010)416-421,Molecular Therapy vol.20no.3,609–615mar.2012]。但该LCPII系统的制备方法中操作步骤多，影响转染效率的因素多，同时使用的阳离子脂质体具有较高的细胞毒性，且磷脂材料价格昂贵，不利于将来的临床应用。
发明内容
为解决上述问题，本发明旨在提供一种适用于体内转染的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒及其制备方法。该阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径小，多阿伦膦酸-聚乙二醇能够稳固的覆盖在磷酸盐-基因颗粒表面，从而有效且长时间稳定纳米颗粒，延长体内循环的时间，低成本，低毒，安全有效。
第一方面，本发明提供了一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒为包裹有目标投递物的磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒，所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇，所述目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～50nm，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇的化学结构式为：
优选地，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～30nm。
第二方面，本发明提供了一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备阿伦膦酸功能化的聚乙二醇
取分子量为600～12000道尔顿的化合物A，溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，得到含有化合物A的溶液；
化合物A：
取pH值为7.0～8.0的谷氨酸溶液，按所述谷氨酸和所述化合物A的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述含有化合物A的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物B1；
化合物B1：
取所述化合物B1溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于-30～0℃温度下搅拌0.5～1h，室温下反应12～24h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C1的溶液，所述化合物B1的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2；
化合物C1：
取pH值为7.0～8.0的阿伦膦酸溶液，按所述阿伦膦酸的氨基和所述化合物B1的羧基的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述含有化合物C1的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物D1，所述化合物D1为阿伦膦酸功能化的聚乙二醇；
化合物D1：
（2）取Igepal CO-520(壬基酚聚氧乙烯醚)、AOT(双(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠)、SDS(十二烷基硫酸钠)和Triton X-100(聚乙二醇辛基苯基醚)中的一种或几种与碳原子数为6-12的烷烃化合物按体积比为25～40:60～75的比例混合形成有机相，取可溶性钙盐溶液与目标投递物溶液涡旋，然后在搅拌下滴加至有机相中，搅拌混匀形成第一微乳液；取磷酸盐溶液或碳酸盐溶液在搅拌下滴加至有机相中，搅拌混匀形成第二微乳液；将所述第二微乳液在搅拌下缓慢滴加至第一微乳液中，持续搅拌20～60min，制得第三微溶液；取所述化合物D1溶解为含有化合物D1的溶液，将所述含有化合物D1的溶液在搅拌下滴加至所述第三微乳液中，持续搅拌20～60min，制得第四微乳液；取无水乙醇加至所述第四微乳液中，离心，无水乙醇洗涤，用水分散，制得阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇，所述目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～50nm。
第三方面，本发明提供了一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备阿伦膦酸功能化的聚乙二醇
取分子量为600～12000道尔顿的化合物A，溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，得到含有化合物A的溶液；
化合物A：
取pH值为7.0～8.0的谷氨酸溶液，按所述谷氨酸和所述化合物A的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述含有化合物A的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物B1；
化合物B1：
取所述化合物B1溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于-30～0℃温度下搅拌0.5～1h，室温下反应12～24h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C1的溶液，所述化合物B1的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2；
化合物C1：
取pH值为7.0～8.0的谷氨酸溶液，按所述谷氨酸和所述化合物B1的羧基的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述含有化合物C1的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物B2；
化合物B2：
取所述化合物B2溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于-30～0℃温度下搅拌0.5～1h，室温下反应12～24h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C2的溶液，所述化合物B2的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2；
化合物C2：
取pH值为7.0～8.0的阿伦膦酸溶液，按所述阿伦膦酸的氨基和所述化合物B1的羧基的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述化合物C2的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物D2，所述化合物D2为阿伦膦酸功能化的聚乙二醇；
化合物D2：
（2）取Igepal CO-520(壬基酚聚氧乙烯醚)、AOT(双(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠)、SDS(十二烷基硫酸钠)和Triton X-100(聚乙二醇辛基苯基醚)中的一种或几种与碳原子数为6-12的烷烃化合物按体积比为25～40:60～75的比例混合形成有机相，取可溶性钙盐溶液与目标投递物溶液涡旋，然后在搅拌下滴加至有机相中，搅拌混匀形成第一微乳液；取磷酸盐溶液或碳酸盐溶液在搅拌下滴加至有机相中，搅拌混匀形成第二微乳液；将所述第二微乳液在搅拌下缓慢滴加至第一微乳液中，持续搅拌20～60min，制得第三微溶液；取所述化合物D2溶解为含有化合物D2的溶液，将所述含有化合物D2的溶液在搅拌下滴加至所述第三微乳液中，持续搅拌20～60min，制得第四微乳液；取无水乙醇加至所述第四微乳液中，离心，无水乙醇洗涤，用水分散，制得阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇，所述目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～50nm。
第四方面，本发明提供了一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备阿伦膦酸功能化的聚乙二醇
取分子量为600～12000道尔顿的化合物A，溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，得到含有化合物A的溶液；
化合物A：
取pH值为7.0～8.0的谷氨酸-5-甲酯溶液，按所述谷氨酸-5-甲酯溶液和所述化合物A的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述含有化合物A的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物B03；
化合物B03：
取所述化合物B03溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于-30～0℃温度下搅拌0.5～1h，室温下反应12～24h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C03的溶液，所述化合物B03的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2；
化合物C03：
取pH值为7.0～8.0的谷氨酸溶液，按所述谷氨酸和所述化合物B03的羧基的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述含有化合物C03的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥，该沉淀溶于四氢呋喃中，在冰浴下加入0～4℃的2～4N的氢氧化锂溶液，在冰浴下搅拌3～6小时后，在0～4℃下调节pH值至1～3，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥，制得化合物B3；
化合物B3：
取所述化合物B3溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于-30～0℃温度下搅拌0.5～1h，室温下反应12～24h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C3的溶液，所述化合物B3的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2；
化合物C3：
取pH值为7.0～8.0的阿伦膦酸溶液，按所述阿伦膦酸的氨基和所述化合物B3的羧基的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述化合物C3的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物D3，所述化合物D3为阿伦膦酸功能化的聚乙二醇；
化合物D3：
（2）取Igepal CO-520(壬基酚聚氧乙烯醚)、AOT(双(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠)、SDS(十二烷基硫酸钠)和Triton X-100(聚乙二醇辛基苯基醚)中的一种或几种与碳原子数为6-12的烷烃化合物按体积比为25～40:60～75的比例混合形成有机相，取可溶性钙盐溶液与目标投递物溶液涡旋，然后在搅拌下滴加至有机相中，搅拌混匀形成第一微乳液；取磷酸盐溶液或碳酸盐溶液在搅拌下滴加至有机相中，搅拌混匀形成第二微乳液；将所述第二微乳液在搅拌下缓慢滴加至第一微乳液中，持续搅拌20～60min，制得第三微溶液；取所述化合物D3溶解为含有化合物D3的溶液，将所述含有化合物D3的溶液在搅拌下滴加至所述第三微乳液中，持续搅拌20～60min，制得第四微乳液；取无水乙醇加至所述第四微乳液中，离心，无水乙醇洗涤，用水分散，制得阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇，所述目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～50nm。
本发明第二方面、第三方面和第四方面分别为制备化合物D1、化合物D2和化合物D3的方法。
本发明第二方面、第三方面和第四方面中，优选地，所述可溶性钙盐溶液选自氯化钙溶液、硝酸钙溶液和溴化钙溶液中的一种或几种。
本发明第二方面、第三方面和第四方面中，优选地，所述磷酸盐溶液选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二氨中的一种或几种，所述碳酸盐溶液选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种。
本发明第二方面、第三方面和第四方面中，优选地，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～30nm。
本发明第二方面、第三方面和第四方面中，所述有机相为表面活性剂与有机溶剂混合形成。优选地，所述有机相为壬基酚聚氧乙烯醚与环己烷按体积比为29:71的比例混合形成。
本发明提供了一种适用于体内转染的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒及其制备方法。该阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径小，多阿伦膦酸-聚乙二醇能够稳固的覆盖在磷酸盐-基因颗粒表面，从而有效且长时间稳定纳米颗粒，延长体内循环的时间，低成本，低毒，安全有效。
附图说明
图1为本发明实施例一制得的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的透射电镜图；
图2为本发明实施例一制得的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的粒径数量分布图；
图3为本发明实施例一制得的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的Zeta电位分布图。
具体实施方式
以下所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
本发明提供了一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒为包裹有目标投递物的磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒。
所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇。多阿伦膦酸-聚乙二醇能够稳固的覆盖在磷酸盐-基因颗粒表面，从而有效且长时间稳定纳米颗粒，延长体内循环的时间。
所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇的化学结构式为：
所述目标投递物选自功能基因（包括DNA和siRNA等）、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物（例如核苷类似物药物gemcitabine triphosphate等）。
与直接沉淀法制备的产品相比，本发明提供的所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒能够有效的控制为20～50nm，优选地，粒径为20～30nm。
本发明提供的所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒不含磷脂，因此克服了现有技术中使用磷脂带来的价格昂贵的问题。
本发明还提供了阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，具体如说明书部分所述。
本发明所述化合物D1的制备过程的化学反应方程式例举如下：
本发明所述化合物D2的制备过程的化学反应方程式例举如下：
本发明所述化合物D3的制备过程的化学反应方程式例举如下：
优选地，可溶性钙盐溶液选自氯化钙溶液、硝酸钙溶液和溴化钙溶液中的一种或几种。
优选地，所述磷酸盐溶液选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二氨中的一种或几种，所述碳酸盐溶液选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种。
优选地，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～30nm。
本发明提供了一种适用于体内转染的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒及其制备方法。该阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径小，多阿伦膦酸-聚乙二醇能够稳固的覆盖在磷酸盐-基因颗粒表面，从而有效且长时间稳定纳米颗粒，延长体内循环的时间，低成本，低毒，安全有效。
实施例一
一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备阿伦膦酸功能化的聚乙二醇
取聚乙二醇分子量为2000道尔顿的化合物A，溶解于有机溶剂四氢呋喃（THF）中制得含有化合物A的溶液；
化合物A：
取pH值为7.5的谷氨酸溶液，按所述谷氨酸和所述化合物A的摩尔比为1.5:1的比例加入所述含有化合物A的溶液中，室温反应10h，然后用0.2N盐酸调节混合溶液pH值至4.5，用氯仿萃取6次，取有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物B1；
化合物B1：
取所述化合物B1溶解于有机溶剂四氢呋喃中，加入N-羟基丁二酰亚胺（NHS）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI），于0℃温度下搅拌0.5h，室温下反应16h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C1的溶液，所述化合物B1的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05:1.05;
化合物C1：
取pH值为7.5的阿伦膦酸溶液，按所述阿伦膦酸的氨基和所述化合物B1的羧基的摩尔比为3:1的比例加入所述含有化合物C1的溶液中，室温反应10h，然后用0.2N的盐酸调节混合溶液pH值至2.5，用氯仿萃取6次，取有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物D1，所述化合物D1为阿伦膦酸功能化的聚乙二醇；
化合物D1：
（2）取600μL氯化钙溶液（2.5M，pH7.0）与25μg DNA溶液涡旋，然后在搅拌下滴加至20mL有机相（环己烷/lgepal CO520,71/29V/V）中，搅拌1h混匀形成第一微乳液；取600ul磷酸氢二钠溶液（25mM,pH9.0）在搅拌下滴加到20ml有机相（环己烷/lgepal CO520,71/29V/V）中,搅拌1h形成第二微乳液；将第二微乳液在搅拌下以2ml/min的速度滴加到第一微乳液中，搅拌20分钟后得到第三微溶液；取所述化合物D1溶解为含有化合物D1的溶液，将400ul，10mM含有化合物D1的溶液在搅拌下滴加至所述第三微乳液中，持续搅拌20min，制得第四微乳液；取40ml无水乙醇加至所述第四微乳液中，在12000g下离心15min，无水乙醇洗涤3次，用水分散，制得阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，所述磷酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇。
参数测定：
将本实施例一制得的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒用1mL双蒸水溶解后，超声30s后，采用透射电镜观察颗粒，以及用马尔文动态光散射粒径仪上测定颗粒粒径与zeta电位。
图1为本发明实施例一制得的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的透射电镜图。从图1中可以看出，本发明实施例一制得的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的粒径为20～30nm。
图2为本发明实施例一制得的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的粒径数量分布图。从图2中可以看出，本发明实施例一制得的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的平均粒径为22.22±1.38nm。
图3为本发明实施例一制得的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的Zeta电位分布图。从图3中可以看出，本发明实施例一制得的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的平均zeta电位为-7.28±0.728mV。
实施例二
（1）制备四个阿伦膦酸功能化的单甲醚聚乙二醇
按实施例一中的方法制备得到化合物B1和C1。
取pH值为7.5的谷氨酸溶液，按所述谷氨酸和所述化合物B1的羧基的摩尔比为3:1的比例加入所述含有化合物C1的溶液中，室温反应8h，然后调节混合溶液pH值至2.5，然后用氯仿萃取6次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后在搅拌下滴加到冷乙醚里，静置，收集沉淀，干燥得化合物B2；
化合物B2：
取所述化合物B2溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于-30℃温度下搅拌1h，室温下反应12h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C2的溶液，所述化合物B2的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2:1.2；
化合物C2：
取pH值为7.0的阿伦膦酸溶液，按所述阿伦膦酸的氨基和所述化合物B1的羧基的摩尔比为4.0:1的比例加入所述化合物C2的溶液中，室温反应8h，然后调节混合溶液pH值至2.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物D2，所述化合物D2为阿伦膦酸功能化的聚乙二醇；
化合物D2：
（2）取600μL氯化钙溶液（2.5M，pH7.0）与25μg DNA溶液涡旋，然后在搅拌下滴加至20mL有机相（环己烷/lgepal CO520,71/29V/V）中，搅拌1h混匀形成第一微乳液；取600ul磷酸氢二钠溶液（25mM,pH9.0）在搅拌下滴加到20ml有机相（环己烷/lgepal CO520,71/29V/V）中,搅拌1h形成第二微乳液；将第二微乳液在搅拌下以2ml/min的速度滴加到第一微乳液中，搅拌20分钟后得到第三微溶液；取所述化合物D2溶解为含有化合物D2的溶液，将400ul，10mM含有化合物D2的溶液在搅拌下滴加至所述第三微乳液中，持续搅拌20min，制得第四微乳液；取40ml无水乙醇加至所述第四微乳液中，在12000g下离心15min，无水乙醇洗涤3次，用水分散，制得阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，所述磷酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇。
实施例三
一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备三个阿伦膦酸功能化的单甲醚聚乙二醇
取聚乙二醇分子量为2000道尔顿的化合物A，溶解于有机溶剂四氢呋喃（THF）中，制得含有化合物A的溶液；
化合物A：
取pH值为7.5的谷氨酸-5-甲酯溶液，按所述谷氨酸-5-甲酯和所述化合物A的摩尔比为1.5:1的比例加入所述含有化合物A的溶液中，室温反应10h，然后用0.2N盐酸调节混合溶液pH值至4.5，用氯仿萃取6次，取有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物B03；
化合物B03：
取所述化合物B03溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于-30～0℃温度下搅拌0.5～1h，室温下反应12～24h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C03的溶液，所述化合物B03的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2；
化合物C03：
取pH值为7.5的谷氨酸溶液，按所述谷氨酸和所述化合物B03的羧基的摩尔比为1.5:1的比例加入所述含有化合物C03的溶液中，室温反应10h，然后用0.2N盐酸调节混合溶液pH值至4.5，用氯仿萃取6次，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥，该沉淀溶于四氢呋喃中，在冰浴下加入0℃的4N氢氧化锂溶液，在冰浴下搅拌3小时后，在0℃下调节pH值至2，用氯仿萃取萃取6次，取有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥，制得化合物B3；
化合物B3：
取所述化合物B3溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于0℃温度下搅拌0.5h，室温下反应16h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C3的溶液，所述化合物B3的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2:1.2；
化合物C3：
取pH值为8.0的阿伦膦酸溶液，按所述阿伦膦酸的氨基和所述化合物B3的羧基的摩尔比为4.0:1的比例加入所述化合物C3的溶液中，室温反应12h，然后调节混合溶液pH值至3，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物D3，所述化合物D3为阿伦膦酸功能化的聚乙二醇；
化合物D3：
（2）取600μL氯化钙溶液（2.5M，pH7.0）与25μg DNA溶液涡旋，然后在搅拌下滴加至20mL有机相（环己烷/lgepal CO520,71/29V/V）中，搅拌1h混匀形成第一微乳液；取600ul磷酸氢二钠溶液（25mM,pH9.0）在搅拌下滴加到20ml有机相（环己烷/lgepal CO520,71/29V/V）中,搅拌1h形成第二微乳液；将第二微乳液在搅拌下以2ml/min的速度滴加到第一微乳液中，搅拌20分钟后得到第三微溶液；取所述化合物D3溶解为含有化合物D3的溶液，将400ul，10mM含有化合物的溶液在搅拌下滴加至所述第三微乳液中，持续搅拌20min，制得第四微乳液；取40ml无水乙醇加至所述第四微乳液中，在12000g下离心15min，无水乙醇洗涤3次，用水分散，制得阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，所述磷酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇。

Claims (9)

1.一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，其特征在于，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒为包裹有目标投递物的磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒，所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇，所述目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～50nm，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇的化学结构式为：
2.如权利要求1所述的一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，其特征在于，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～30nm。
3.一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备阿伦膦酸功能化的聚乙二醇
取分子量为600～12000道尔顿的化合物A，溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，得到含有化合物A的溶液；
化合物A：
取pH值为7.0～8.0的谷氨酸溶液，按所述谷氨酸和所述化合物A的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述含有化合物A的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物B1；
化合物B1：
取所述化合物B1溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于-30～0℃温度下搅拌0.5～1h，室温下反应12～24h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C1的溶液，所述化合物B1的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2；
化合物C1：
取pH值为7.0～8.0的阿伦膦酸溶液，按所述阿伦膦酸的氨基和所述化合物B1的羧基的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述含有化合物C1的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物D1，所述化合物D1为阿伦膦酸功能化的聚乙二醇；
化合物D1：
（2）取壬基酚聚氧乙烯醚、双(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇辛基苯基醚中的一种或几种与碳原子数为6-12的烷烃化合物按体积比为25～40:60～75的比例混合形成有机相，取可溶性钙盐溶液与目标投递物溶液涡旋，然后在搅拌下滴加至有机相中搅拌混匀形成第一微乳液；取磷酸盐溶液或碳酸盐溶液在搅拌下滴加至有机相中，搅拌混匀形成第二微乳液；将所述第二微乳液在搅拌下缓慢滴加至第一微乳液中，持续搅拌20～60min，制得第三微溶液；取所述化合物D1溶解为含有化合物D1的溶液，将所述含有化合物D1的溶液在搅拌下滴加至所述第三微乳液中，持续搅拌20～60min，制得第四微乳液；取无水乙醇加至所述第四微乳液中，离心，无水乙醇洗涤，用水分散，制得阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇，所述目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～50nm。
4.一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备阿伦膦酸功能化的聚乙二醇
取分子量为600～12000道尔顿的化合物A，溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，得到含有化合物A的溶液；
化合物A：
取pH值为7.0～8.0的谷氨酸溶液，按所述谷氨酸和所述化合物A的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述含有化合物A的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物B1；
化合物B1：
取所述化合物B1溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于-30～0℃温度下搅拌0.5～1h，室温下反应12～24h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C1的溶液，所述化合物B1的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2；
化合物C1：
取pH值为7.0～8.0的谷氨酸溶液，按所述谷氨酸和所述化合物B1的羧基的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述含有化合物C1的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物B2；
化合物B2：
取所述化合物B2溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于-30～0℃温度下搅拌0.5～1h，室温下反应12～24h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C2的溶液，所述化合物B2的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2；
化合物C2：
取pH值为7.0～8.0的阿伦膦酸溶液，按所述阿伦膦酸的氨基和所述化合物B1的羧基的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述化合物C2的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物D2，所述化合物D2为阿伦膦酸功能化的聚乙二醇；
化合物D2：
（2）取壬基酚聚氧乙烯醚、双(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇辛基苯基醚中的一种或几种与碳原子数为6-12的烷烃化合物按体积比为25～40:60～75的比例混合形成有机相，取可溶性钙盐溶液与目标投递物溶液涡旋，然后在搅拌下滴加至有机相中，搅拌混匀形成第一微乳液；取磷酸盐溶液或碳酸盐溶液在搅拌下滴加至有机相中，搅拌混匀形成第二微乳液；将所述第二微乳液在搅拌下缓慢滴加至第一微乳液中，持续搅拌20～60min，制得第三微溶液；取所述化合物D2溶解为含有化合物D2的溶液，将所述含有化合物D2的溶液在搅拌下滴加至所述第三微乳液中，持续搅拌20～60min，制得第四微乳液；取无水乙醇加至所述第四微乳液中，离心，无水乙醇洗涤，用水分散，制得阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇，所述目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～50nm。
5.一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备阿伦膦酸功能化的聚乙二醇
取分子量为600～12000道尔顿的化合物A，溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，得到含有化合物A的溶液；
化合物A：
取pH值为7.0～8.0的谷氨酸-5-甲酯溶液，按所述谷氨酸-5-甲酯溶液和所述化合物A的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述含有化合物A的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物B03；
化合物B03：
取所述化合物B03溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于-30～0℃温度下搅拌0.5～1h，室温下反应12～24h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C03的溶液，所述化合物B03的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2；
化合物C03：
取pH值为7.0～8.0的谷氨酸溶液，按所述谷氨酸和所述化合物B03的羧基的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述含有化合物C03的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥，该沉淀溶于四氢呋喃中，在冰浴下加入0～4℃的2～4N氢氧化锂溶液，在冰浴下搅拌3～6小时后，在0～4℃下调节pH值至1～3，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥，制得化合物B3；
化合物B3：
取所述化合物B3溶解于有机溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，于-30～0℃温度下搅拌0.5～1h，室温下反应12～24h，过滤，弃沉淀，制得含有化合物C3的溶液，所述化合物B3的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2；
化合物C3：
取pH值为7.0～8.0的阿伦膦酸溶液，按所述阿伦膦酸的氨基和所述化合物B3的羧基的摩尔比为4.0：1～1.5:1的比例加入所述化合物C3的溶液中，室温反应8～12h，然后调节混合溶液pH值至2.5～4.5，萃取，取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中，静置，收集沉淀，干燥得化合物D3，所述化合物D3为阿伦膦酸功能化的聚乙二醇；
化合物D3：
（2）取壬基酚聚氧乙烯醚、双(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇辛基苯基醚中的一种或几种与碳原子数为6-12的烷烃化合物按体积比为25～40:60～75的比例混合形成有机相，取可溶性钙盐溶液与目标投递物溶液涡旋，然后在搅拌下滴加至有机相中，搅拌混匀形成第一微乳液；取磷酸盐溶液或碳酸盐溶液在搅拌下滴加至有机相中，搅拌混匀形成第二微乳液；将所述第二微乳液在搅拌下缓慢滴加至第一微乳液中，持续搅拌20～60min，制得第三微溶液；取所述化合物D3溶解为含有化合物D3的溶液，将所述含有化合物D3的溶液在搅拌下滴加至所述第三微乳液中，持续搅拌20～60min，制得第四微乳液；取无水乙醇加至所述第四微乳液中，离心，无水乙醇洗涤，用水分散，制得阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒，所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇，所述目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～50nm。
6.如权利要求3～5中任一权利要求所述的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，可溶性钙盐溶液选自氯化钙溶液、硝酸钙溶液和溴化钙溶液中的一种或几种。
7.如权利要求3～5中任一权利要求所述的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐溶液选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二氨中的一种或几种，所述碳酸盐溶液选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种。
8.如权利要求3～5中任一权利要求所述的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20～30nm。
9.如权利要求3～5中任一权利要求所述的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述有机相为壬基酚聚氧乙烯醚与环己烷按体积比为29:71的比例混合形成。
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