CN101219141A - 小檗碱在治疗代谢综合征中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种小檗碱在治疗代谢综合征中的新用途。通过大样本多中心和随机双盲的前瞻性试验，揭示了小檗碱对糖脂代谢的影响，明确了小檗碱治疗前后糖脂代谢的相互关系和共同变化。小檗碱作为一种高效低毒的广谱抗菌临床药物为时已久，长期服用无明显副作用。本研究结果揭示小檗碱在2型糖尿病合并血脂异常患者中能同时改善糖代谢及脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、中心性肥胖和血压升高，由此说明小檗碱具有治疗代谢综合征的积极作用。本发明首次提供了小檗碱用于人体内治疗代谢综合征的临床新用途，此结果将为中药治疗代谢综合征的临床新用途确立重要地位并提供新的依据，使祖国传统医学发挥新的光芒。
Description
技术领域
本发明涉及一种小檗碱在治疗代谢综合征中的新用途。
背景技术
小檗碱(Berberine)又称黄连素，它是一种异喹啉生物碱，存在于小檗科等4科10属的许多植物中，其分子式为[C20H18NO4]+(见图1)，分子量371.8。它的化学结构有许多种，包括盐酸小檗碱，硫酸小檗碱，柠檬酸小檗碱及磷酸小檗碱，其中盐酸小檗碱的结构被最多地用于临床。
小檗碱化学结构图：
目前，作为一种高效低毒的广谱抗菌药物，小檗碱在临床上被主要用于治疗急慢性肠炎引起的腹泻。小檗碱治疗糖尿病的记载首见于魏晋时的《名医别录》；早在本世纪初，各国对小檗碱已有深入研究；但小檗碱治疗糖尿病的临床价值真正引起广泛注意始于本世纪八十年代。另外，最近一些研究发现，在血脂异常人群中，小檗碱还具有降低甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用。
代谢综合征(Metabolic Syndrome，MS)是一组以胰岛素抵抗为核心的代谢性疾病的总称，其中主要包括中心性肥胖、糖耐量异常〔2型糖尿病(T2DM)或糖调节受损(IGR)〕、高血压和脂代谢紊乱等。而该类患者的心脑血管疾病发生率显著高于正常人群，主要表现为冠心病、心梗、心力衰竭、心律失常和脑卒中。因此，对代谢综合征进行早期诊断和早期治疗将有助于提高人们的生活质量同时降低心脑血管事件的发生。
虽然小檗碱在人体使用已有两千多年历史，降糖及降脂作用研究也有一定程度，并已发现脂肪细胞和肝细胞均为小檗碱的重要靶细胞，小檗碱在体内所起的降糖和纠正脂质代谢紊乱作用可能是基于对上述细胞的直接作用或间接作用产生的。但目前的国内外研究无论对小檗碱治疗糖脂代谢紊乱的临床疗效还是作用机制研究上仍然停留在零散的、糖脂各自独立的层面上，并且存在着很多的不足，主要表现在：
1)缺乏大样本多中心，随机双盲的前瞻性研究：多中心和随机双盲试验是被公认的对新药或药物新作用评估的最有效和最客观的方法，而我国以往对中药小檗碱的研究由于受到方法学上的限制、并且人力物力等客观条件往往不能满足大规模临床研究需要，再加上对中药研究传统观念的影响等多重因素，使得已有的临床研究均仅停留在单中心，小样本的回顾性临床分析中，没有采用国际公认的新药或药物新用途研究中基本的随机双盲原则，因此很大程度上影响了研究的准确性和可信性。同时，如果能设计多中心试验，将对其结果的普遍性提供更好的基础，增强结论的可靠性。
2)虽然糖脂代谢密不可分，但由于以往的临床及实验研究多只强调了小檗碱对高血糖的积极影响，而只有近期的一篇文献研究了小檗碱的临床降脂作用，但当中只提及了其对血脂的影响，而并没有将糖脂代谢相互联系。因此迄今为止，所有临床试验均只涉及小檗碱对单一高血糖或单一血脂异常患者的作用，而缺乏小檗碱对两者同时存在异常患者的临床研究。这样的研究忽略了小檗碱治疗前后糖脂代谢的相互关系和共同变化。
另一方面，糖脂代谢异常常同时存在于代谢综合征患者中，因此，如果能同时研究小檗碱对糖脂代谢的影响，将首次在世界范围内提供小檗碱在人体内治疗代谢综合征的客观依据。
3)对小檗碱改善胰岛素抵抗的研究多停留在动物试验和体外研究水平，至今缺乏客观、精确和有效的人体内评价。而目前，人体内评价胰岛素抵抗的“金标准”为高胰岛素正葡萄糖钳夹试验，这项技术操作难度大，精确性要求高，而且花费较高，因此在国内只有少数几家医疗机构能有实力开展此项研究。虽然，胰岛素抵抗是代谢综合征的核心，是糖脂代谢性疾病重要的环节和联系，但迄今为止，还没有任何研究对小檗碱改善人体内胰岛素抵抗进行过如此系统精确的评价。因此，迫切需要运用精确胰岛素抵抗检测手段对其进行全面评估。
4)已如前述，代谢综合征是一组以胰岛素抵抗为核心的代谢性疾病的总称，并且常伴随有高血糖、高血脂、中心性肥胖和高血压等。虽然，目前对小檗碱分别治疗高血糖、高血脂及胰岛素抵抗等已有报道，但是对于小檗碱治疗人体内代谢综合征，并且全面观察后者每一组分治疗前后的变化，到目前为止，国内外还没有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种小檗碱在治疗代谢综合征中的新用途。通过大样本多中心和随机双盲的前瞻性试验，揭示了小檗碱同时对糖脂代谢的影响，明确了小檗碱治疗前后糖脂代谢的相互关系和共同变化。
本发明首次提供了小檗碱用于人体内治疗代谢综合征的临床新用途。本发明通过多中心、前瞻性和随机双盲的安慰剂对照临床试验证实，在2型糖尿病合并血脂异常患者中，运用小檗碱治疗后糖脂代谢紊乱得到显著改善，血压和体重指数均显著下降，并且运用高胰岛素正葡萄糖钳夹技术对患者治疗前后胰岛素抵抗改善程度进行精确评估发现治疗组胰岛素抵抗程度亦有显著下降。
本发明的一些重要结果显示：1)与治疗前相比，经3月随访，治疗组空腹血糖、糖负荷后2h血糖及糖化血红蛋白(HbA1C)水平较对照组均有显著下降；2)经3月随访，治疗组甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平均有显著下降，而对照组治疗前后无显著差异；3)通过胰岛素抵抗评估“金标准”——高胰岛素正葡萄糖钳夹技术的应用显示，与治疗前相比，治疗后，葡萄糖利用率(GDR)在用药组显著增加，但对照组治疗前后变化无统计学差异；4)经3月随访，治疗组体重指数(BMI)下降显著低于对照组，同时收缩压和舒张压在治疗组亦显著下降，且治疗后收缩压在两组间比较差异显著，由此提示小檗碱对改善患者体重及血压方面也起到了积极有效的作用。
本发明的实验结果表明，小檗碱在2型糖尿病合并血脂异常患者中能同时改善糖代谢及脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、中心性肥胖和血压升高，由此说明小檗碱具有治疗代谢综合征的积极作用。
附图说明
图1是两组治疗前后空腹血糖变化比较图；
图2是两组治疗前后总胆固醇(TC)变化比较图；
图3是两组治疗前后甘油三酯(TG)变化比较图；
图4是两组治疗前后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)变化比较图；
图5是两组治疗前后钳夹稳态期葡萄糖利用率(GDR)比较图。
其中：
□为小檗碱组
为对照组
*P＜0.0001，#P＜0.01，§P＜0.05为治疗后第1、2、3月分别与治疗前比较的各组内比较结果。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，详细描述本发明。应理解，这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
1.本发明实验方案：
运用多中心，分层随机，双盲和安慰剂对照方法，共收集初发2型糖尿病合并一项(或以上)血脂升高患者116例，所有受试者未经任何降糖或降脂药物治疗。收集相关临床资料〔包括受试者的年龄、性别、身高、体重、血压、体重指数(BMI)(BMI＝体重/身高2，单位kg/m2)、腰臀围比(WHR)和既往史等〕，在严格饮食控制和合理运动的基础上，按双盲随机入组原则分为小檗碱治疗组[给予小檗碱0.5bid p.o.即一天两次口服，每次五片(0.1g每片)]和安慰剂(同等片数和用法)对照组，服药期三个月，在此期间比较两组用药前后受试者的空腹和餐后两小时(OGTT 2h)血糖值和胰岛素浓度值，HOMA-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)值，HbA1c值，空腹血脂〔包括甘油三酯(TG)，总胆固醇(TC)，高、低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C、LDL-C)，载脂蛋白A、B(ApoA，ApoB)〕，肝肾功能等生化指标的差异，同时，在所有受试者中，随机选择半数受试者完成用药前后高胰岛素正葡萄糖钳夹(hyperinsulinemic euglycemic clamp)试验，并计算胰岛素抵抗相关指标〔稳态期平均葡萄糖输注率(GDR)〕，以深入评价用药前后的体内胰岛素敏感性的变化情况。
2.本发明实验结果分析
1)治疗前后血糖及糖化血红蛋白(HbA1C)的变化比较：
本研究通过为期3月的多中心前瞻性和随机双盲临床研究结果显示，与治疗前相比，经3月随访，治疗组及对照组空腹血糖、OGTT 2h血糖及糖化血红蛋白(HbA1C)水平均有显著改善。治疗组空腹血糖在治疗后1月已发生显著下降(p＜0.0001)，而对照组因饮食及运动干预在治疗后2月亦开始出现空腹血糖的显著下降(p＜0.05)，治疗组在治疗后空腹血糖下降1.4mmol/L(20.0％)(P＜0.0001)，OGTT 2h血糖水平下降3.1mmol/L(25.8％)(p＜0.0001)，HbA1c水平下降0.9％p＜0.0001)，均显著低于对照组(p＜0.0001)。由于本试验过程中受试者空腹血糖水平普遍较低(入组时，空腹血糖＜8mmol/L，HbA1C均值为7.5％)，因此，这一降糖效能已十分类似于目前常用的各类降糖药物。
2)治疗前后血脂各指标的变化比较：
同样，与治疗前相比，经3月随访，治疗组甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平均有显著下降，具体为TG下降35.1％(P＜0.0001)，TC下降18.6％(P＜0.0001)，LDL-C下降21.7％(P＜0.0001)，而对照组治疗前后无显著差异。HDL-C值两组治疗前后均无显著差异(分别为p＝0.564，p＝0.863)。ANCOVA分析显示，治疗后，治疗组TC，TG和LDL-C水平均显著低于对照组(分别为p＜0.0001，p＝0.002和p＜0.0001)。且治疗组血清TC，TG和LDL-C水平自用药后1月起即已出现显著降低(p＜0.0001)。
3)治疗前后钳夹所得葡萄糖利用率(GDR)(反应胰岛素抵抗程度)的变化比较：
通过胰岛素抵抗评估“金标准”——高胰岛素正葡萄糖钳夹技术的应用显示，与治疗前相比，治疗后，葡萄糖利用率(GDR)在用药组显著增加：(6.56±2.42 vs.7.42±2.37mg/kg/min，p＝0.037)；但对照组治疗前后变化无统计学差异(5.98±2.46vs.6.06±2.21mg/kg/min，p＝0.86)。该结果与由空腹血糖及胰岛素所得HOMAIR指数结果相似。这一结论充分提示，小檗碱在人体中，发挥了改善胰岛素抵抗的重要作用。
4)治疗前后体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)及血压的变化比较：
对次要疗效指标的研究显示，经3月随访，治疗组和对照组体重指数(BMI)及腰臀比(WHR)均显著下降，治疗组分别为p＜0.0001和p＝0.019，对照组分别为p＜0.0001和p＝0.026。ANCOVA分析显示，治疗组BMI下降值显著低于对照组(p＝0.016)，而WHR变化，两组无显著差异(p＝0.256)。而收缩压和舒张压在治疗组均显著下降(分别为p＝0.001 and p＝0.002)，而对照组收缩压未见明显降低而舒张压显著下降(分别为p＝0.063andp＝0.043)。ANCOVA分析显示，两组治疗后收缩压变化有显著差异(p＝0.041)。由此可见，小檗碱对改善患者体重及血压方面也起到了积极有效的作用。
5)其他结果
生化检查结果显示，治疗后用药组谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)与治疗前相比均有显著改善，结合小檗碱具有显著的降低血脂作用，可以推测，其对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有一定的治疗作用。
综上所述，在2型糖尿病合并血脂异常人群中，小檗碱具有显著的改善受试者空腹及餐后血糖、血脂及胰岛素抵抗的作用，同时它还能有效降低受试者体重及血压水平。上述治疗作用充分提示小檗碱在治疗代谢综合征中具有积极的作用。
两组治疗前后生化及临床资料比较见表1
其中：ΔP值表示由配对t-检验所得治疗前后各组内比较结果
＊P值表示由ANCOVA分析所得小檗碱组与对照组治疗后结果比较
表1.两组治疗前后生化及临床资料比较
| Berberine | Placebo | *Pvalue | |||||
| before | after | ΔPvalue | before | after | ΔPvalue | ||
| No.(男/女) | 57(30/27) | 49(30/19) | |||||
| 年龄(yr) | 51±9 | 51±10 | |||||
| 现正吸烟史 | 14 | 19 | |||||
| 饮酒史 | 4 | 14 | |||||
| 体重指数BMI(kg/m2) | 25.1±3.1 | 24.3±3.2 | 0.000 | 26.0±3.8 | 25.5±3.7 | 0.000 | 0.016 |
| 腰臀比 | 0.91±0.06 | 0.89±0.06 | 0.019 | 0.90±0.05 | 0.90±0.05 | 0.026 | 0.257 |
| 收缩压(mmHg) | 124±14 | 117±15 | 0.001 | 127±14 | 124±14 | 0.063 | 0.041 |
| 舒张压(mmHg) | 81±9 | 76±10 | 0.002 | 83±9 | 81±9 | 0.043 | 0.058 |
| 空腹血浆糖(mmol/L) | 7.0±0.8 | 5.6±0.9 | 0.000 | 6.8±0.9 | 6.3±1.1 | 0.002 | 0.000 |
| OGTT2h血浆糖(mol/L) | 12.0±2.7 | 8.9±2.8 | 0.000 | 12.0±2.3 | 10.8±2.6 | 0.008 | 0.000 |
| 糖化血红蛋白HbA1C(％) | 7.5±1.0 | 6.6±0.7 | 0.000 | 7.5±1.2 | 7.2±1.0 | 0.088 | 0.000 |
| 甘油三酯(mmol/L) | 2.48±2.05 | 1.61±1.11 | 0.000 | 1.96±0.95 | 2.04±1.29 | 0.545 | 0.002 |
| 总胆固醇(mmol/L) | 5.28±0.97 | 4.30±0.89 | 0.000 | 5.36±0.94 | 5.28±0.78 | 0.590 | 0.000 |
| HDL胆固醇(mmol/L) | 1.31±0.48 | 1.38±0.80 | 0.564 | 1.30±0.28 | 1.27±0.24 | 0.863 | 0.400 |
| LDL胆固醇(mmol/L) | 3.22±0.81 | 2.52±0.74 | 0.000 | 3.36±0.74 | 3.23±0.74 | 0.056 | 0.000 |
| 空腹血清胰岛素(μIU/ml) | 12.2±10.0 | 9.2±5.3 | 0.128 | 10.8±5.9 | 11.2±7.7 | 0.621 | 0.196 |
| OGTT2h血清胰岛素(μIU/ml) | 79.6±77.9 | 57.7±46.8 | 0.217 | 63.4±44.9 | 69.4±41.1 | 0.588 | 0.171 |
| HOMA-IR(μIU·mol/L2) | 3.82±3.18 | 2.29±1.53 | 0.011 | 3.30±1.98 | 3.23±2.84 | 0.980 | 0.070 |
小檗碱作为一种高效低毒的广谱抗菌临床药物为时已久，长期服用无明显副作用。小檗碱在2型糖尿病合并血脂异常患者中能同时改善糖代谢及脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、中心性肥胖和血压升高，由此说明小檗碱具有治疗代谢综合征的积极作用。
本发明首次提供了小檗碱用于人体内治疗代谢综合征的临床新用途，此结果将为中药治疗代谢综合征的临床新用途确立重要地位并提供新的依据，使祖国传统医学发挥新的光芒。
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1.一种小檗碱在治疗代谢综合征中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080716 |