CN101218240A - 制备双环化合物的方法 - Google Patents

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瑟吉奥·巴奇
莫妮卡·德尔波格托
西蒙娜·古尔菲
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阿里安娜·里比凯
西蒙娜·斯帕达
保罗·斯塔比尔
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Abstract

本发明涉及制备式(IA)化合物的新方法，式(IA)化合物是促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体的有效和特异性拮抗剂，所述方法从式(I)的中间体化合物开始，通过铜催化的偶合反应，其中X为卤素；其它取代基如说明书中所定义。

Description

制备双环化合物的方法
本发明涉及在各种双环化合物的合成中用于制备关键中间体的新的方法和中间体化合物，所述双环化合物是促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)受体的有效和特异性的拮抗剂。
第一个促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)是从羊下丘脑分离得到并证实它是一种41个氨基酸的肽(Vale等，《科学》(Science)，213：1394-1397，1981)。已经发现，CRF能引起内分泌、神经和免疫系统功能的显著变化。据信CRF是由垂体前叶基础性(basal)和应激性释放促肾上腺皮质激素(“ACTH”)、β-内啡肽和其它阿片黑皮质素前体(″POMC″)衍生肽的主要生理调节剂(Vale等人，Science 213：1394-1397，1981)。
除了在刺激ACTH和POMC的生成中具有作用外，CRF表现为关键性的中枢神经系统的神经递质之一，并在整合(integrating)机体对应激的总体反应中起到了决定性作用。直接向大脑给药CRF可以引起与在暴露于应激环境的动物中所观察到的相同的行为、生理和内分泌反应。因此，临床资料表明CRF受体拮抗剂可能代表了一类新颖的抗抑郁症和/或抗焦虑药物，可用于治疗表现为CRF过度分泌的神经精神障碍(neuropsychiatric disorders)。
本发明涉及由通式(I)的关键中间体开始制备WO03/008412所公开的式(IA)的双环CRF拮抗剂的新方法。
Figure S2006800206277D00011
在式(I)化合物中，R和R1如WO03/008412中所定义，即：
R为芳基或杂芳基，它们中的每一个可被选自以下的1-4个基团取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷氧基，-C(O)R5，硝基，-NR6R7，氰基和基团R8；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、NR6R7或氰基；
R5为C1-C4烷基、-OR6或-NR6R7；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7为氢或C1-C6烷基；
R8为5-6元杂环，其可为饱和的或可包含1-3个双键，并且其可被1或多个R11基团取代；
R9为可被选自：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、卤代C1-C6烷基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基；
R11为C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基或C(O)NR6R7；
X为卤素。
在一个方面中，本发明提供一种用于制备如WO03/008412中所公开的式(IA)的化合物的方法：
Figure S2006800206277D00021
其中R”对应于R；
R”1对应于R1；
R2为氢、C3-C7环烷基或基团R9；
R3为C3-C7环烷基或基团R9；或
R2和R3与N一起形成5-14元杂环，该杂环可被1-3个R10基团取代；
R”4为氢；
R”5对应于R5；
R”6对应于R6；
R”7对应于R7；
R”8对应于R8；
R”9对应于R9；
R10为基团R8、C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、C(O)NR6R7、可被1-4个R11基团取代的苯基；
R”11对应于R11。
在另一个方面中，本发明提供用于制备式(IIA)的化合物的方法：
其对应于其中R”2和R”3形成吡唑环并且R”、R”1、R”4、R”8如上面所定义的式(IA)的化合物。
如文中所用的作为基团或者基团的一部分的术语C1-C6烷基是指含有1-6个碳原子的直链或者支链烷基；该基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或者己基。
术语C3-C7环烷基指的是3-7个碳原子的非芳香单环烃环，该基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；并且不饱和的环烷基包括环戊烯基和环己烯基等。
术语卤素指的是氟、氯、溴或碘原子。
术语卤代C1-C6烷基或卤代C1-C2烷基指的是具有一个或多个碳原子且其中至少一个氢原子被卤素代替的烷基，例如三氟甲基等。
术语C1-C6烷硫基可为直链或支链的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基(thioisopropyl)、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等
术语C2-C6链烯基定义为含有一个或多个双键并且具有2-6个碳原子的直链或支链烃基；该基团的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基或3-己烯基等。
术语C1-C6烷氧基可以是直链或支链烷氧基；该基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基等。
术语卤代C1-C6烷氧基可以是被至少一个卤素取代的如上所定义的C1-C6烷氧基；该基团的实例包括OCHF2或OCF3。
术语C2-C6炔基定义为含有一个或多个三键并且具有2-6个碳原子的直链或支链烃基，包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
术语芳基指的是芳香碳环基团，例如苯基、联苯基或者萘基。
术语杂芳基是指5-10元的芳族杂环并且具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，并含有至少一个碳原子，包括单环和二环体系。
代表性杂芳基包括(但不限于)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、唑基、异唑基、苯并唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、三唑基、四唑基、喹唑啉基和苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)。
根据上述定义术语5-6元杂环是指含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化的，饱和的、不饱和的或芳香的5-6元单环杂环。杂环包括如上所定义的杂芳基。该杂环可通过任何的杂原子或碳原子相连。因此，该术语包括(但不限于)吗啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、二唑基、唑基、异唑基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
一方面，本发明提供由式(I)化合物开始通过铜催化的偶合反应来制备式(IA)化合物的方法：
Figure S2006800206277D00041
在本发明的一个实施方案中，类似于Goldberg反应的偶合反应可以根据以下步骤进行。
在选自如上定义的极性非质子溶剂或在甲苯、二烷、1，2-双(甲氧基)乙烷中的合适溶剂中制备选自CuI、CuBr、Cu2Br、Cu(AcO)2、Cu2O的合适的铜催化剂和选自顺-或反-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺、顺-和反-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺的混合物、顺-或反-1，2-环己二胺、顺-和反-1，2-环己二胺的混合物、N，N’-二甲基-1，2-二氨基乙烷、N，N，N’N’-四甲基-1，2-二氨基乙烷、乙醇胺、1，10-菲咯啉(phenantroline)、三苯基膦、BINAP、Acac的合适的配体的溶液。然后加入如上定义的无机或有机碱，接着加入上面残基(式(I)化合物中的基团-NR2R3)的反应性衍生物和合适的中间体化合物(I)。然后将得到的混合物在80℃-150℃的温度范围下保持4-48小时。最后将混合物冷却并且按照惯例操作以得到两层的混合物。有机层由如上所述的合适的有机溶剂组成。可以加入合适的溶剂来改善沉淀作用。
在一个方面中，本发明提供制备以下化合物的方法：
3-甲基-4-[6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]苄腈；
1-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-[6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-3-三氟甲基-苄腈；
6-甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
1-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-吗啉-4-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
1-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-[1，3’]联吡唑基(bipyrazolyl)-1’-基-1-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
在一个方面中，本发明提供6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1-H-吡唑-1-基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备，其记载在说明本发明的过程目的的实验部分中。
可根据为6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶描述的过程容易地制备上述其它化合物。
在另一方面中，本发明提供式(IX)的CRF拮抗剂化合物，6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其为大规模制备6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶过程中形成的副产物。
化合物(IX)为新的化合物，其为本发明的另一个实施方案。使用闪烁迫近分析法(SPA)的同种技术测试化合物(IX)。配体结合到表达CRF受体的重组膜制品上，其又结合到涂有麦胚凝集素的SPA珠上。在实验部分中将公开实验细节。化合物具有小于0.1μm的Ki。
可按WO04/094420、WO03/008412和WO04/062665中所公开的制备式(I)化合物。或者，它们可由式(VII)的化合物制备。
式(VII)的化合物为按照下面的图解1制备式(I)化合物过程中的中间体：
Figure S2006800206277D00062
其中R、R1和X如上面所定义，且Lg为选自烷基磺酸的反应性衍生物的离去基团，并且
步骤f代表化合物(VII)的羟基吡啶的反应性衍生物的形成；
步骤g代表亲核取代(nucleophilic displacement)化合物(VIII)的反应性衍生物以得到卤化的化合物(I)。
步骤f代表羟基吡啶的反应性衍生物(即离去基团Lg)的形成。离去基团可为烷基磺酸的反应性衍生物，其包括但不限于甲磺酸酯(mesylate)、甲苯磺酸酯(tosylate)、三氟甲磺酸酯(triflate)。
向中间体化合物(VII)在合适溶剂中的悬浮液中加入无机碱的水溶液以得到相应的盐，所述合适溶剂包括但不限于氯化溶剂(例如二氯甲烷)。合适的无机碱可以选自：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
可将这样形成的盐分离，然后在室温、N2条件下加入有机胺。在本发明的一个实施方案中，有机胺可以是吡啶或三乙胺。
然后将混合物冷却至低温(-10℃以下)并小心地加入三氟甲磺酸酐或甲磺酸酐或甲磺酰氯。然后将反应混合物按常规处理(work-up)。
在本发明的另一个实施方案中，可向溶液中加入预先制备的所需中间体化合物(VIII)的纯晶种。
步骤g代表亲核取代化合物(VIII)的离去基团以得到式(I)化合物。
在本发明的一个实施方案中，X可以是碘。
在另一实施方案中，X可以是溴。
向中间体化合物(VIII)在合适溶剂中的溶液中，加入选自甲磺酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、富马酸的有机酸，所述合适溶剂包括但不限于选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈的极性非质子溶剂、直链或支链的C1-C6醇溶剂或非极性溶剂，接着加入具有碱性离子的卤盐，包括LiCl、LiBr、LiI、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr或KI。
通常将得到的混合物在50-120℃的温度范围下保持2-24小时。最后，按常规处理所述反应混合物以得到两层混合物。有机层通常由如上定义的合适的有机溶剂(如醚类(etheral)或酯类溶剂)组成。
粗产物可直接用于下一步骤，用于将在下文中定义的双环CRF拮抗剂的生成。
可按照WO04/062665和WO04/094420中所公开的制备式(VI)的化合物。
式(VI)的化合物可以以互变异构形式存在。
化合物(IV)的制备方法是本发明的一个具体实施方案，所述方法从式(II)化合物开始并包括根据图解2的下列步骤：
图解2
其中R如上所定义，Rg为选自卤素、烷基磺酸的反应性衍生物中的反应基团，和
步骤a代表在碱存在下通过加热，式(II)的合适的芳基或杂芳基胺与丁腈(butyrronitrile)的反应性衍生物的烷基化反应；
步骤b代表化合物(IV)的吡咯烷酮部分的形成，该部分将形成存在于最终化合物(I)中的环B，经酸催化并通过加热环化化合物(III)以得到所需的化合物(IV)。
起始R-NH2可为文献中通常已知的化合物。如果不是，可使用技术人员已知的典型方法来制备。
步骤a代表在碱存在下通过加热，式(II)的合适的芳基或杂芳基胺与丁腈的反应性衍生物的烷基化反应；
将合适的芳基或杂芳基胺溶解在合适溶剂中，溶剂包括但不限于叔C1-C6二烷基胺。
在本发明的一个实施方案中，叔C1-C6二烷基胺可为三乙胺或二异丙胺，必要时，连同选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈中的极性非质子溶剂。
通常在100-150℃范围内的温度下进行该反应。
在本发明的一个实施方案中，丁腈的反应性衍生物为卤素衍生物。在又一实施方案中，卤素可为Cl或Br。
在N2下滴加反应性衍生物。然后搅拌反应混合物2-6小时。然后冷却混合物到室温并用合适的溶剂包括但不限于直链、支链或环状的C1-C6二烷基醚稀释。
在本发明的一个实施方案中，溶剂可选自：甲基叔丁基醚，二乙醚，四氢呋喃或二烷。
然后按常规处理反应混合物并在最后加入合适的共溶剂。合适的共溶剂可以选自C1-C10环状烷烃(alcanes)。
在本发明的一个具体实施方案中，所述共溶剂可以是环己烷。粗产物可以直接用于下一步骤。
步骤b代表通过化合物(III)的环化作用形成化合物(I)的吡咯烷酮部分，该部分将形成存在于最终化合物(I)中的环B。
中间体化合物(III)在合适溶剂中的悬浮液，所述合适溶剂包括但不限于直链或支链的C1-C6醇溶剂或C1-C10芳族溶剂或直链、支链或环状的C1-C6二烷基醚。
在本发明的一个具体实施方案中，所述醇溶剂可以是异丙醇；芳族溶剂可以是甲苯以及醚类溶剂可以是四氢呋喃(THF)。
然后在室温、N2条件下加入1.5当量的酸。
最合适的酸可选自技术人员公知的有机酸或无机酸。
有机酸包括但不限于：乙酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、葡糖酸、琥珀酸、丙酮酸(piruvic acid)、草酸、草酰乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和羟乙磺酸。
无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢磷酸(hydrogen phosphoric acid)。
在本发明的一个具体实施方案中，有机酸可以是对甲苯磺酸或甲磺酸，而无机酸可以是盐酸(HCl)。然后通常将所述混合物加热回流4-8小时，最后按常规处理以得到两层混合物。有机层通常由合适的有机溶剂组成，合适的有机溶剂包括但不限于氯化溶剂或有机酸的酯。
在本发明的一个具体实施方案中，氯化溶剂可以是二氯甲烷，有机酸的酯可以是乙酸乙酯。
粗产物可以直接用于下一步骤。
在本发明的一方面中，根据下面的图解3，步骤a和步骤b可以连续地进行，而不需要分离中间体(III)，以生成式(IVB)化合物，其在碱性条件下处理后可以用作化合物(IV)。
图解3
Figure S2006800206277D00091
根据用于步骤b)的反应性丁腈的类型，可将化合物(IV)以合适的盐的形式分离，例如氢溴酸盐。然后溴代丁腈会被用于获得氢溴酸盐形式的化合物(IVB)。
包括在实验部分中的1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡咯烷亚胺(pyrrolidinimine)氢溴酸盐的制备是进行本发明方法的这种替代方式的说明。
化合物(VII)的制备方法是本发明的另一个具体实施方案，所述方法从式(IV)化合物开始并包括以下步骤：
图解4
Figure S2006800206277D00101
其中R和R1如上面所定义，和
步骤c代表在加热条件下的化合物(IV)与丁炔酸酯衍生物的迈克尔加成；
步骤d代表在碱性条件下环化以得到芳族化合物(VI)；
步骤e代表通过合适的酸与化合物(VI)的加成来形成盐。
在图解4中，化合物(IV)可以被化合物(IVB)代替，如在下面的图解5中说明的，提供了在合适的碱中进行碱性处理的起始步骤c’。
图解5
Figure S2006800206277D00102
步骤c代表中间体化合物(IV)与丁炔酸酯衍生物的迈克尔加成。
在室温、N2条件下，向中间体化合物(IV)在合适溶剂中的溶液中加入1.0-1.5当量的2-丁炔酸酯的酯衍生物，所述合适溶剂包括但不限于如上定义的醚类溶剂、极性非质子溶剂或醇类溶剂。
在本发明的一个具体实施方案中，2-丁炔酸酯的酯衍生物可以是2-丁炔酸乙酯。
将混合物加热至回流并在冷却至室温之前保存2-20小时。然后将反应混合物蒸发至干。粗制的油可以直接用于下一步骤。
步骤d代表中间体化合物(V)在碱性条件下进行环化作用以得到芳族化合物(VI)。在室温、N2条件下，向中间体化合物(V)在合适溶剂中的溶液中加入合适的碱，所述合适溶剂选自如上定义的醚类溶剂、醇类溶剂或极性非质子溶剂，合适的碱选自叔丁醇钾、六甲基二硅氮烷基锂(lithiumhexamethyldisilazane)、二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢化钠。
然后通常将反应混合物加热至回流并搅拌2-14小时，最后按常规处理以得到两层混合物。有机层通常由合适的有机溶剂组成，合适的有机溶剂包括但不限于氯化溶剂。
在本发明的一个具体实施方案中，所述氯化溶剂可以是二氯甲烷。
粗产物可以直接用于下一步骤。
步骤e代表通过合适的酸与中间体化合物(VI)的加成来形成化合物(VII)。
将化合物(VI)溶于合适的溶剂中，所述合适的溶剂包括但不限于直链、支链或环状的C1-C6二烷基醚、直链或支链的脂肪族C1-C6酮类溶剂。然后用合适的无机酸处理所述溶液。
在本发明的一个具体实施方案中，所述酮类溶剂可以是丙酮或2-丁酮，醚类溶剂可以是四氢呋喃(THF)以及酸可以是磺酸。在进一步的实施方案中，所述磺酸可以是对甲苯磺酸或甲磺酸。
在另一个实施方案中，可向溶液中加入预先制备的所需中间体化合物(VII)的纯晶种。
2-10小时后过滤悬浮液并用另外的溶剂洗涤滤饼。
然后用常规方法干燥收集的固体。
化合物(VII)的生成改进了涉及纯化步骤的工艺处理。事实上，通过引入这些盐的形成现在可以具有适当净化的中间体，而不需要使用色谱分离过程。而且这种中间体的分离可以更好地控制下一步骤中的杂质分布。
本发明的化合物能用于治疗涉及CRF受体的中枢神经系统疾病，尤其是用于治疗或预防严重的抑郁症，包括双相性抑郁症(bipolar depression)、单相性抑郁症、具有或不具有精神病特征、紧张性精神症特征(catatonicfeatures)、忧郁症特征、非典型特征或产后发作的一次性或复发性严重抑郁发作，以及治疗焦虑症和治疗惊恐性障碍。其它的情绪疾病包括在术语严重的抑郁症中，包括具有早发或迟发且有或没有非典型特征的心境恶劣障碍(dysthymic disorder)、官能性抑郁症(neurotic depression)、创伤后应激障碍(post traumatic stress disorders)、手术后精神紧张(post operative stress)和社会恐怖症(social phobia)；具有情感低落(depressed mood)的早发或迟发Alzheimer型痴呆；具有情感低落的血管性痴呆(vascular dementia)；由酒精、苯丙胺、可卡因、致幻剂、吸入剂(inhalants)、类罂粟碱(opioids)、苯环利定、镇静药、催眠药、抗焦虑药和其它物质所引起的心境障碍(mood disorders)；抑郁型的情感分裂性精神障碍(schizoaffective disorder ofthe depressed type)；以及具有情感低落的适应性障碍(adjustment disorder)。严重的抑郁症还可能由一般的疾病引起，所述疾病包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产(miscarriage)或早产(abortion)等。
本发明化合物还可用于治疗或预防精神分裂性障碍包括偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症(disorganised schizophrenia)、紧张型精神分裂症、混合型精神分裂症(undifferentiated schizophrenia)、残留型精神分裂症(residual schizophrenia)。
本发明的化合物可用作镇痛药。特别地，它们可用于治疗外伤疼痛如术后疼痛；撕裂性外伤疼痛(traumatic avulsion pain)如臂神经丛；慢性疼痛例如发生在骨中的关节炎、类风湿性关节炎、或牛皮癣性关节炎的关节炎疼痛；神经性疼痛如疱疹后神经痛、三叉神经痛、节段性或肋间神经痛(segmental orintercostal neuralgia)、纤维肌痛、灼痛、外周神经病、糖尿病性神经病(diabeticneuropathy)、化疗引起的神经病、与AIDS相关的神经病、枕神经痛(occipitalneuralgia)、膝状节神经痛(geniculate neuralgia)、舌咽神经痛(glossopharyngealneuralgia)、交感反射性营养不良(reflex sympathetic dystrophy)、幻肢痛(phantom limb pain)；各种头痛如偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、颞下颌疼痛(temporomandibular pain)、上颌窦疼痛(maxillary sinus pain)、丛集性头痛(cluster headache)；牙痛；癌症疼痛；源于内脏的疼痛；胃肠痛；神经诱发痛(nerve entrapment pain)；运动伤痛(sport′s injury pain)；痛经；月经痛；脑膜炎；蛛网膜炎；肌肉骨骼痛；腰(背)痛，如椎管狭窄；子宫脱垂(prolapsed disc)；坐骨神经痛；咽峡炎(angina)；强直性脊柱炎(ankylosing spondyolitis)；痛风；烧伤(burns)；伤疤痛(scar pain)；骚痒；以及丘脑痛如中风后丘脑痛。
本发明的化合物还被用于治疗食欲和摄食机能障碍，如食欲缺乏、神经性厌食和食欲过盛情况。
本发明的化合物还被用于治疗睡眠障碍，包括dysomnia、失眠症、睡眠性呼吸暂停、发作性睡病(narcolepsy)和生理节律紊乱(circadian ritmic disorders)。
本发明的化合物也用于治疗或预防认知障碍。认知障碍包括痴呆、遗忘症以及其它没有特别具体说明的认知障碍。
此外，本发明的化合物还用作那些没有认知和/或记忆缺失的健康人的记忆和/或认知增强剂。
本发明的化合物还被用于治疗对许多物质的耐受性和依赖性。例如，它们可用于对烟碱、酒精、咖啡因、苯环利定(苯环利定类似化合物)的依赖性的治疗；或者用于治疗对阿片制剂(opiates)(如大麻、海洛因、吗啡)或者苯并二氮杂(benzodiazepines)的耐受性和依赖性治疗；也可用于古柯碱、镇静剂(sedative ipnotic)、苯丙胺或苯丙胺相关的药物(如右旋苯丙胺、甲基苯丙胺)或其组合的成瘾性疾病治疗。
本发明的化合物还用作抗炎药物，特别地，它们用于治疗哮喘、流行性感冒、慢性支气管炎和类风湿性关节炎的炎症；用于治疗胃肠道的炎症疾病如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、手术后的胃肠梗阻(POI)(postoperativegastric ileus)、炎性肠病(IBD)以及非甾体抗炎药物引起的损伤；皮肤的炎性疾病如疱疹和湿疹；膀胱的炎性疾病如膀胱炎和欲望性尿失禁(urgeincontinence)；以及眼部和牙部炎症的治疗。
本发明的化合物用于变态反应性疾病的治疗，特别地用于皮肤的变态反应性疾病如荨麻疹和气道的变态反应性疾病如鼻炎。
本发明的化合物还用于治疗呕吐，即反胃、干呕和呕吐。呕吐包括急性呕吐、延迟性呕吐(delayed emesis)和先期发生的呕吐(anticipatory emesis)。本发明的化合物可用于治疗由任何原因所引起的呕吐。例如，呕吐可以是由于药物引起的，例如癌症化学治疗药物，例如烷基化试剂如环磷酰胺(cyclophosphamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)；细胞毒素抗生素(cytotoxic antibiotics)如放线菌素D(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)和博来霉素(bleomycin)；抗代谢物如阿糖胞苷(cytarabine)、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶；长春花生物碱如依托泊苷，长春碱和长春新碱；及其它诸如顺铂、达卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine)和羟基脲(hydroxyurea)；及其组合；放射病；放射治疗如胸腔或腹部的放射治疗，如癌症的治疗；中毒；毒素如由代谢紊乱(metabolic disorder)或者感染引起的毒素，例如胃炎引起的或在细菌或病毒胃肠感染中释放的毒素；怀孕；前庭病症(vestibular disorder)如运动病(motion sickness)、眩晕、头晕和梅尼尔(氏)病(Meniere’s disease)；术后疾病；胃肠阻塞；胃肠蠕动减少(reduced gastrointestinal motility)；内脏疼痛如心肌梗塞或者腹膜炎；偏头痛；颅间压力增加(increased intercranial pressure)；颅间压力降低(decreased intercranial pressure)(如高空病)；麻醉性镇痛剂如吗啡；和胃-食管反流性疾病(gastro-oesophageal reflux disease)，酸消化不良(acidindigestion)、进食或饮酒过度、胃酸过多、酸性胃(sour stomach)、反酸(waterbrash)/反胃、胃灼热(heartburn)如发作性胃灼热(episodic heartburn)、夜发性胃灼热(nocturnal heartburn)，以及进餐导致的胃灼热和消化不良的治疗。
本发明的化合物特别用于胃肠疾病如过敏性肠综合征(IBS)；皮肤疾病如牛皮癣，骚痒症和晒斑；血管痉挛疾病如咽峡炎(angina)、血管性头痛以及雷诺(氏)病(Reynaud′s disease)；脑缺血(cerebral ischeamia)如蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛(cerebral vasospasm following subarachnoid haemorrhage)；纤维性和胶原疾病(fibrosing and collagen diseases)如硬皮病和嗜酸性片吸虫病(eosinophilic fascioliasis)；与免疫系统增强或抑制相关的疾病例如系统性红斑狼疮和风湿性疾病如纤维组织炎；和咳嗽的治疗。
本发明的化合物用于治疗脑中风(cerebral stroke)、血栓栓塞中风(thromboembolic stroke)、出血性中风(hemorrhagic stroke)、脑缺血、脑血管痉挛(cerebral vasospam)、低血糖症、低氧症(hypoxia)、缺氧症(anoxia)、围产期窒息心脏停搏(perinatal asphyxia cardiac arrest)后的神经中毒性损伤(neurotoxic injury)。
因此，本发明提供了用于治疗，尤其是人用药物的式(IX)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明还提供了通式(IX)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗由CRF介导的病症的药物中的用途。
本发明另外的或其它方面提供了用于治疗哺乳动物包括人，特别是用于治疗由CRF介导的病症的方法，所述方法包括给药有效量的式(IX)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
尽管是可能的，用于治疗的本发明化合物可以以原料化学物质的形式给药，但优选作为药物制剂中的活性成分存在，例如该药剂可与合适的考虑到给药途径和标准的药学实践所选择的药用赋形剂、稀释剂或载体混合。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。该载体和/或赋形剂必须在与制剂的其它成分相容且对其接受者没有毒性的意义上是“可接受的”。
因此，本发明进一步提供了包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物制剂。该载体和/或赋形剂必须在与制剂的其它成分相容且对其接受者没有毒性的意义上是“可接受的”。
本发明进一步提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种本发明化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的载体和/或赋形剂一起混合。
该药物组合物可供人或动物使用，用于人药和兽药，并将典型地包括任何一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂是药学领域众所周知的，并且描述在例如Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中。药用载体、赋形剂或稀释剂的选择可考虑到预定的给药途径和标准的药学实践来选择。该药物组合物可包括除了载体、赋形剂或稀释剂外的任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、增溶剂。
防腐剂、稳定剂、染料以及甚至是增香剂可提供在该药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。还可使用抗氧化剂和助悬剂。
根据不同的递药系统，有不同的组合物/制剂要求。例如，可将本发明的药物组合物配制为使用微泵或通过粘膜途径来递药，例如作为鼻腔喷雾或吸入用气雾剂或可摄入(ingestible)溶液、或该组合物被配制成在肠胃外通过注射形式来递药，例如静脉内、肌肉内或皮下途径。或者，可将该制剂设计为通过两种途径递药。
若该制剂是通过胃肠粘膜进行粘膜递药，则它在通过胃肠道传输过程中应当能保持稳定；例如它应当可抵抗蛋白水解的降解作用，在酸性pH下是稳定的并且可抵抗胆汁的洗涤剂作用。
若合适，可将该药物组合物通过吸入法给药，以栓剂或阴道栓剂形式给药，以洗剂、溶液、乳剂、软膏剂或撒粉的形式局部给药，通过使用皮肤贴剂给药，以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或单独的或与赋形剂混合的胶囊或胚珠形式，或以含有增香剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液的形式口服给药，或它们可经肠胃外例如通过由静脉内、肌内或皮下注射给药。对于肠胃外给药，该组合物可最佳以无菌水溶液的形式使用，该无菌水溶液中可含有其它物质，例如足够的盐或单糖以使该溶液与血等渗。对于含剂(buccal)或舌下给药(sublingual administration)，该组合物可以片剂或锭剂的形式给药，其可以常规的方法配制。
对于一些实施方案，本发明药剂还可与环糊精组合(combination)使用。已知环糊精可与药物分子形成内含物(inclusion)和非-内含物络合物。药物-环糊精络合物的形成可改变药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性。通常该药物-环糊精络合物可用于大多数剂型和给药途径。作为与药物直接络合的替代，该环糊精可用作辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。最通常使用α-、β和γ-环糊精，并且合适的实例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
在一个优选的实施方案中，本发明的药剂可经全身(如口服、含服、舌下)递药，更优选口服递药。
本发明化合物可使用已知的研磨过程如湿磨进行碾磨以获得适于片剂形成和其它制剂类型的粒度。本发明化合物的细分(毫微型颗粒(nanoparticulate))制剂可通过本领域已知的方法制备得到，例如参见国际专利申请号WO02/00196(SmithKline Beecham)。
对于口服给药，药物组合物可采取例如利用药学上可接受的赋形剂如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖、微晶纤维素或者磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或者湿润剂(如十二烷基硫酸钠)通过常规手段制备的片剂或胶囊的形式。可通过本领域中众所周知的方法对片剂包衣。口服给药的液体制剂可以是例如溶液、糖浆剂或悬浮液的形式，或者它们也可以干产物的形式存在，在使用前与水或者其它合适的载体混合。这些液体制剂可以通过常规方法与药学上可接受的添加剂制备得到，所述添加剂如助悬剂(如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或者氢化食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(如杏仁油、油脂(oily esters)、乙醇或者分馏植物油(fractionated vegetable oils))；以及防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。在合适情况下制剂中也可含有缓冲盐、增香剂、着色剂和甜味剂。
口服给药的制剂可以制成合适的形式以控制活性化合物的释放。
对于口腔含化给药的组合物可以制成片剂或按照常规方法配制。
本发明化合物可以配制成通过快速浓注(bolus injection)或者连续输注的肠胃外给药的形式。注射用制剂可以单位剂量形式存在如在安瓿或者在多剂量容器中存在，并具有添加的防腐剂。该组合物可为在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可能含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末状形式，在使用前和适宜的载体如无菌无热原的水混合。
本发明的化合物也可以配制成软膏剂、乳剂、凝胶剂、洗剂、阴道栓剂、气雾剂或滴剂(例如眼、耳或鼻滴剂)的局部给药形式。例如，软膏剂和乳剂可以在水性或油性基质中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂制成。对眼部给药的软膏剂可以是以无菌方式使用无菌成分制成。
洗剂可用水性或油性基质配制，洗剂一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。滴剂可以用水性或非水性基质配制，还包含一种或多种分散剂、稳定剂、增溶剂或助悬剂。它们还可含有防腐剂。
本发明的化合物还可以制成直肠组合物的形式，如栓剂或者保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
本发明的化合物还可被配制成长效(depot)制剂。这些长效制剂可以通过植入(implantation)方式(例如皮下或者肌内)或者通过肌肉注射方式给药。因此，例如本发明的化合物可以与合适的聚合物或者疏水性材料(例如作为在可接受油中的乳液)或离子交换树脂，或以微溶性衍生物例如微溶性盐一起制成制剂。
对于鼻内给药，本发明的化合物可以制成通过合适计量的单一剂量设备给药的溶液，或者配制成用合适的递药装置给药的与合适载体的粉末混合物。
本发明化合物的建议剂量为1至约1000mg/天。应当理解必须根据患者的年龄和状况对剂量作出常规改变，并且精确的剂量将最终遵照主治医生或兽医的判断。该剂量还应根据给药途径和所选的特定化合物来确定。
因此，对于肠胃外给药的日剂量通常在1至约100mg，优选1至80mg每天。对于口服给药的日剂量通常在1至300mg范围内，如1至100mg。
通过本发明的方法制备的CRF拮抗剂化合物可为药学上可接受的盐的形式。对于合适盐的综述，参见Berge等，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
典型地，药学上可接受的盐若合适可通过使用所需的酸或碱容易地制备得到。该盐可由溶液中沉淀出来，并可通过过滤收集，或可通过蒸发溶剂回收。
由形成无毒盐的酸形成合适的加成盐，并且该盐的实例为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐(piruvate)、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟醋酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸基(methanesulphonic)、乙磺酸基(ethanesulphonic)、对甲苯磺酸基(p-toluenesulphonic)和羟乙基磺酸盐。
药学上可接受的碱性盐包括铵盐、碱金属盐如那些钠盐和钾盐，碱土金属盐如那些钙盐和镁盐，以及与有机碱形成的盐，包括伯、仲和叔胺如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺和N-甲基-D-葡萄糖胺的盐。
有机化学领域的一般技术人员应当理解许多有机化合物可与溶剂形成络合物，其中它们在该溶剂中反应或它们由溶剂中沉淀或结晶。这些络合物称为“溶剂化物”。例如，与水形成的络合物称为“水合物”。本发明化合物的溶剂化物在本发明的范围内。
可通过结晶或适当溶剂的蒸发容易地分离结合溶剂分子的式(I)化合物以得到相应的溶剂化物。
当需要通式(I)化合物的特定对映异构体时，例如可通过使用常规方法拆分式(I)化合物的相应对映异构体的混合物得到。因此，所需的对映异构体可通过使用手性HPLC方法，由式(I)的外消旋化合物获得。
实施例
除非另有说明，在中间体和实施例中：
所有温度均为℃。红外光谱在FT-IR仪器上测定。化合物通过将溶于乙腈中的样品直接注入到正电喷雾(positive electro spray)(ES+)电离模式操作的质谱中进行分析。质子核磁共振(1H-NMR)波谱是400MHz下记录，化学位移是以ppm为单位并记录自用作内标的Me4Si的低磁场(d)位移，并且峰形表示如下：单峰(s)、宽单峰(bs)、双峰(d)、双二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。已应用包括NOE(核欧沃豪斯效应)相关和/或1H，15N远程标量相关(long range scalar correlations)测量的方案，以阐明本发明化合物可能的区域异构体的结构。通过测定关键氢(key hydrogens)的空间邻近来验证建议的结构(Proposed structures)，因此使用1D核欧沃豪斯示差谱(NuclearOverhauser difference spectra)来测定1H，1H-偶极-偶极相关。
在NOE测量不确定(conclusive)的时候，通过1H，15N-HMBC实验测量1H，15N远程标量相关。将对应于6Hz的平均远程标量偶合(average long rangescalar coupling)2，3J(1H，15N)的延迟设定为最佳结果。
柱色谱法是在硅胶(Merck AG Darmstaadt，Germany)上进行的。文中使用下列缩写：EtOAc＝乙酸乙酯，cHex＝环己烷，CH2Cl2＝DCM、二氯甲烷，Et2O＝乙醚，DMF＝N，N’-二甲基甲酰胺，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，DME＝乙二醇二甲醚，MeOH＝甲醇，Et3N＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，KOtBu＝叔丁醇钾，NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮，MTBE＝甲基-叔丁基醚，IPA＝异丙醇，DABCO＝二氮杂双环[2.2.2]辛烷，DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，BINAP＝2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘基，Acae＝2，4-戊二酮，MEK＝甲基乙基酮。
用于纯度测定的HPLC方法如下：
柱          Phenomenex Luna 3μC18(2)-50×2.0mm
波长        220nm
流量        1mL
注射体积    5μL(2μL)
温度        40℃
持续时间    10min
样品浓度    约0.5mg/mL(约1mg/mL)
流动相      溶液A：0.05％TFA的水溶液
溶液B：     0.05％TFA的ACN溶液
梯度        FAST梯度：
            0.00-8.00min：...................从100％A降至5％
            8.01-8.10min：...................从5％A升至100％
            8.11-10.00min：..................100％A
实施例1
中间体(III)的制备
将叔胺(例如TEA，DIPEA；1当量)和RNH2(1当量)在极性非质子溶剂(例如DMF，NMP)中的溶液加热到100-150℃。在N2下滴加4-X-丁腈(其中X＝Cl或Br；1当量)。加热反应混合物2-6小时。冷却混合物到室温并用醚(例如MTBE，Et2O)稀释。加入水并分离各相。进一步用水洗涤有机层并蒸发至低体积。加入新鲜的醚，再次蒸发混合物至低体积。用环烷烃(alcane)(例如环己烷)处理混合物20分钟，在室温下老化得到的悬浮液1-5小时。过滤悬浮液，并用混合物醚/烷烃混合物洗涤滤饼。收集标题化合物，为固体。
4-{[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]氨基}丁腈
产率：65-70％th
4-{[2-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]氨基}丁腈
产率：80％
所有分析数据都列在下面的表1-1中。
表1-1
    化合物编号 R 分析数据
    1-1 2-甲基-4-甲氧基-苯基 NMR(1H，CDCl3)：NMR(1H，DMSO-d6)：δ6.65(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.47(d，1H)，4.49(bt，1H)，3.64(s，3H)，3.10(q，2H)，2.59(t，2H)，2.09(s，3H)，1.86(m，2H).M/S(m/z)：205[MH]+HPLC％a/a＞99
    1-2 2-甲基-4-甲氧基-3-吡啶基(piridynyl) NMR(1H，DMSO-d6)：δ6.94(d，1H)，6.53(d，1H)，3.85(s，3H)，3.28(t，2H)，3.14(bs，1H)，2.50(t，2H)，2.33(s，3H)，1.97(m，2H)M/S(m/z)：206[MH]+HPLC％a/a 81％
实施例2
中间体(IV)的制备
Figure S2006800206277D00202
在N2中在室温下向中间体(III)在醇溶剂(例如IPA)、芳族溶剂(例如甲苯)或醚溶剂(例如THF)中的悬浮液中加入有机酸(例如对甲苯磺酸；甲磺酸)或无机酸(例如HCl5-6N，在IPA中)(1.5当量)。将混合物加热回流4-8小时，冷却到室温并蒸发至低体积。加入水，再次蒸发透明溶液至低体积，并用NaOH水溶液处理。用有机溶剂(DCM，乙酸乙酯)萃取混合物，并用NaCl水溶液进一步洗涤有机层。蒸发有机层至干。粗产物可直接用于下面的步骤。
1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2-吡咯烷亚胺
用在水(2.34L)中的10％HCl处理4-{[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]氨基}丁腈(0.78kg；1当量)，并加热溶液到85℃。4小时后，冷却混合物到20℃，用10％NaOH稀释，并用DCM萃取。进一步用DCM萃取水层。用15％NaCl洗涤合并的有机层。用THF稀释收集的有机相，蒸馏到约1L体积(50℃夹套(jacket)，250mbar)。加入THF，再次蒸馏混合物到约1L。加入新鲜的THF一次以上，并再次蒸馏混合物到约4L。产物直接用于下面的步骤。
产率：95-99％th
1-[2-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-吡咯烷亚胺
产率：78％th
所有分析数据列在下面的表2-1中。
表2-1
    化合物编号 R 分析数据
    2-1 2-甲基-4-甲氧基-苯基 NMR(1H，DMSO-d6)：δ7.09(d，1H)，6.87(d，1H)，6.80(dd，1H)，5.8-5.4(b，1H)，3.75(s，1H)，3.54(t，2H)，2.51(t，2H)，2.11(s，3H)，2.01(m，2H).M/S(m/z)：205[MH]+HPLC％a/a＞98
    2-2 2-甲基-4-甲氧基-3-吡啶基 NMR(1H，DMSO-d6)：δ7.53(d，1H)，6.68(d，1H)，6.1-5.8(b，1H)，3.84(s，3H)，3.55(t，2H)，2.50(m，2H)，2.26(s，3H)，2.02(m，2H)M/S(m/z)：205[MH]+HPLC％a/a 86％
    2-3 2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基 NMR(1H，CDCl3)：δ7.84(d，1H)，7.30(d，1H)，7.12(s，1H)，7.09(d，1H)，6.98(d，1H)，6.63(s，1H)，4.68(s，1H)，4.10(t，2H)，3.91(t，2H)，3.63(t，2H)，3.50(t，2H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H).MS(m/z)：459[MH]+
实施例3
化合物(IVB)的制备
1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡咯烷亚胺氢溴酸盐
将2-甲基-4-三氟甲氧基苯胺(30g)溶解在NMP(90ml)中。加热得到的溶液直到100℃。然后加入纯溴代丁腈(1.1当量；17.2mL)，在115-118℃下加热得到的溶液2-4小时。
然后使反应物在30分钟内冷却到45℃。加入所需化合物的晶种(0.03g)。在45℃下在30-40分钟内加入MTBE(270ml)。在20分钟内冷却得到的悬浮液到20℃，搅拌2小时然后过滤。用3∶1 MTBE/NMP的混合物(3×60mL)洗涤滤饼，并在70℃下干燥固体6小时过夜。
产率：88％th，由2-甲基-4-三氟甲氧基苯胺计算
NMR(1H，DMSO-d6)：9.83(s，1H)，8.62(s，1H)，7.58(d，1H)，7.48(d，1H)，7.41(dd，1H)，3.92(t，2H)，3.08(m，2H)，2.24(m，2H)，2.24(s，3H).
HPLC％a/a 99％
实施例4
中间体(V)的制备
Figure S2006800206277D00222
在N2中在室温下向中间体(IV)在醚溶剂(例如THF)、极性非质子溶剂(例如乙腈)或醇溶剂(例如IPA)中的溶液中加入2-丁炔酸乙酯(1.0-1.5当量)。将混合物加热回流并老化2-20小时，然后冷却到室温。蒸发反应混合物至干。粗制的油直接用于下面的步骤。
3-({(2E)-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2-亚吡咯烷基(pyrrolidinylidene)}氨 基)-2-丁烯酸乙酯
用2-丁炔酸乙酯(1.1当量，0.49L)处理包含前面制备的1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2-吡咯烷亚胺的溶液。将混合物加热回流12-14小时。使混合物冷却到室温。产物直接用于下面的步骤。
产率80-90％th
3-({(2E)-1-[2-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-亚吡咯烷基}氨基)-2-丁烯酸 乙酯
产率89％th
3-({(2E)-1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-亚吡咯烷基}氨基)-2-丁烯酸 乙酯
用10％NaOH水溶液(4.2L)处理1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡咯烷亚胺氢溴酸盐(1.4kg)，并用DCM(4.2L)萃取。进一步用DCM(2.8L)萃取水层。用氯化钠水溶液15％w/v(5.6L)洗涤合并的有机层。用甲苯(7L)稀释收集的有机相，蒸馏至2.8L，用甲苯(14L)稀释，并蒸馏至2.8L。用2-丁炔酸乙酯(1.1当量，0.53L)处理所述溶液。将混合物加热回流约9小时。使混合物冷却到室温。产物直接用于下面的步骤。
所有分析数据列在下面的表3-1中。
表3-1
    化合物编号     R     分析数据
    3-1     2-甲基-4-甲氧基-苯基     M/S(m/z)：317[MH]+HPLC％a/a＞90
    3-2     2-甲基-4-甲氧基-3-吡啶基     M/S(m/z)：318[MH]+HPLC％a/a 79％
实施例5
中间体(VI)的制备
Figure S2006800206277D00231
在N2中在室温下向中间体(V)在醚溶剂(例如THF)、醇溶剂(例如IPA)、极性非质子溶剂(例如乙腈，DMF)中的溶液中加入碱(例如t-BuOK、LiHMDS、DABCO、DBU、NaH)。加热反应混合物至回流并搅拌2-14小时。使溶液冷却到室温，蒸发至低体积，并用氯化溶剂(例如DCM)稀释。用饱和NH4Cl水溶液然后是NaCl水溶液洗涤有机层。蒸发有机层至干，粗产物直接用于下面的步骤。
6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4- 酮
用在THF中的1M t-BuOK(7.8L；通过将2当量的固体tBuOK溶解在THF中制备的)处理前面步骤的包含3-({(2E)-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2-亚吡咯烷基}氨基)-2-丁烯酸乙酯的溶液。在30分钟内加入第一部分20％的t-BuOK溶液，然后在40-50分钟内加入其余部分。使混合物回流6小时。然后冷却到20℃，浓缩(50℃夹套，300-250mbar)，用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用DCM萃取。用DCM反萃水层。用15％NaCl洗涤合并的有机相。蒸馏有机层至约1L，用MEK稀释并蒸发至约4L。加入新鲜的MEK，并浓缩混合物至约4L。产物直接用于下面的步骤。
产率75-85％th
6-甲基-1-[2-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]-1，2，3，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-酮
产率：15-20％th
6-甲基-1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-酮
用在THF中的1M t-BuOK(8.26L；通过将2当量的固体tBuOK溶解在THF中制备的)处理前面步骤的包含3-({(2E)-1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-亚吡咯烷基}氨基)-2-丁烯酸乙酯的溶液。在30分钟内加入t-BuOK溶液。使混合物回流3小时。然后冷却到20℃，浓缩至4.2L(50℃夹套，300-250mbar)，用饱和NH4Cl水溶液(7L)稀释，并用DCM(11.2L)萃取。用DCM(4.2L)反萃水层。用15％NaCl(2.8L)洗涤合并的有机相。蒸馏有机层至2.8L(50℃夹套，300mbar)，用THF(11.2L)稀释并蒸发至2.8L。加入新鲜的THF(7L)。用CH3SO3H(0.28L)以滴加的方式在1小时内处理所述溶液。在酸加入过程中出现沉淀。老化悬浮液4-6小时，然后过滤并用THF(5.6L)洗涤滤饼。将收集的固体放在减压条件下的70℃的烘箱中至少5-6小时。
总产率：50-65％
所有分析数据列在下面的表4-1中。
表4-1
    化合物编号  R 分析数据
    4-1  2-甲基-4-甲氧基-苯基 NMR(1H，DMSO-d6)：δ9.8(b，1H)，7.08(d，1H)，6.80(d，1 H)，6.75(dd，1H)，5.92(s，1H)，3.72(s，3H)，3.68(t，2H)，2.89(t，2H)，2.12(s，3H)，2.02(s，3H).M/S(m/z)：271[MH]+HPLC％a/a 75-80
    4-2  2-甲基-4-甲氧基-3-吡啶基 NMR(1H，DMSO-d6)：δ9.93(bs，1H)，7.55(d，1H)，6.67(d，1H)，5.99(s，1H)，3.84(s，3H)，3.73(t，2H)，2.94(t，2H)，2.28-2.07(2s，6H).M/S(m/z)：272[MH]+HPLC％a/a 35-40
实施例6
中间体(VII)的制备
Figure S2006800206277D00251
将中间体(VI)溶解在醚溶剂(例如THF)、酮溶剂(例如丙酮，2-丁酮)中，用磺酸(例如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸酐)处理，并用中间体(VII)引晶。2-10小时后，过滤悬浮液，用其它溶剂洗涤滤饼。将收集的固体放在减压条件下的40℃的烘箱中10-24小时。
6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4- 酮甲磺酸酯
用CH3SO3H(0.187L)以滴加的方式在20-25分钟内(内部温度从20℃升高到30℃)处理包含前面制备的6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-酮的溶液，并用标题化合物引晶。引晶后不久出现沉淀。老化悬浮液6小时，然后过滤，并用2-丁酮洗涤滤饼。将收集的固体放在减压条件下的40℃的烘箱中10-12小时。产率：90-95％th
6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4- 酮4-甲基苯磺酸盐
产率：54％th
6-甲基-1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-酮三氟甲磺酸盐
在室温下向6-甲基-1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-酮(1kg)在二氯甲烷(10L)中的悬浮液中加入饱和NaHCO3水溶液(6L)。在室温下搅拌得到的混合物20分钟。用15％(w/v)的NaCl水溶液(3L)洗涤分离的有机相，然后用CH2Cl2(10L)稀释。蒸馏得到的溶液至10L。加入新鲜的CH2Cl2(5L)，并再次浓缩溶液到10L。溶液直接用于下面的步骤。
所有分析数据列在下面的表5-1中。
表5-1
    化合物编号  R 分析数据
    5-1  2-甲基-4-甲氧基-苯基 NMR(1H，DMSO-d6)：δ12.36-12.70(2bs，2H)，7.33(d，1H)，7.00(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.26(s，1H)，4.02(bm，2H)，3.81(s，3H)，3.11(m，2H)，2.34(s，3H)，2.25-2.20(2s，6H).HPLC a/a＞98
    5-2  2-甲基-4-甲氧基-3-吡啶基 NMR(1H，DMSO-d6)：δ12.34-12.00(2bs，2H)，7.50(d，2H)，7.32(d，1H)，7.13(d，2H)，7.00(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.26(s，1H)，4.02(m，2H)，3.80(s，3H)，3.11(m，2H)，2.30(s，3H)，2.24-2.19(2s，6H).HPLC a/a＞98
实施例7
中间体(VIII)的制备
Figure S2006800206277D00261
向中间体(VII)在氯化溶剂(例如DCM)中的悬浮液中加入无机碱水溶液。相分离后，用NaCl水溶液洗涤有机相并干燥。在N2中在室温下在有机溶液中加入胺(例如吡啶、TEA)。冷却混合物到低温(低于-10℃)，并以滴加的方式加入三氟甲磺酸酐或甲磺酸酐或甲磺酰氯。使反应混合物在30分钟内升温到5℃，并用饱和NaHCO3水溶液处理。分离各相，进一步用水洗涤有机相并浓缩成油。将该油溶解在醇溶剂(PEA)中并用中间体(VIII)引晶。搅拌悬浮液1-4小时，然后在30分钟内加入水并再老化混合物1-5小时。过滤悬浮液，用1/1的醇/水混合物洗涤滤饼，收集并在35-40℃的烘箱中在高真空下干燥12-14小时。得到固体的标题化合物。
6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基 三氟甲磺酸酯
将如前述制备的6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-酮甲磺酸盐(0.4Kg；1当量)悬浮在DCM(4L)中，并用饱和NaHCO3水溶液(2.4L)处理。分离各相并用15％NaCl洗涤有机相。用DCM稀释有机层，蒸馏溶液至4L。再次加入新鲜的DCM，并将混合物蒸馏至剩余4升。用吡啶(0.097L，1.1当量)处理溶液并冷却到-15℃。在60分钟内加入三氟甲磺酸酐(0.193L，1.05当量)，保持温度低于-10℃。使混合物在20分钟内升温到5℃，并保持温度在5℃下，在20分钟内用饱和的NaHCO3终止。使两相混合物升温到室温，同时再搅拌20分钟以使CO2完全放出；然后分离。进一步用水洗涤有机相，蒸馏至1.6L(50℃夹套，250mbar)，用IPA稀释。蒸馏溶液至约2L(50℃夹套，100-150mbar)，用新鲜的IPA稀释，并再次蒸馏至约2L(50℃夹套，100-150mbar)。将溶液降至室温并用标题化合物引晶。老化浆液60分钟。在30分钟内加入水，老化得到的悬浮液90分钟，然后过滤。用1∶1的IPA∶水洗涤滤饼，收集并放在减压条件下的35℃的烘箱中过夜。
产率：80-85％th
6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基 甲磺酸酯
产率：82％th
6-甲基-1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡啶 -4-基三氟甲磺酸酯
向包含6-甲基-1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-酮三氟甲磺酸盐的溶液中加入吡啶(1.1当量，0.21L)，冷却得到的混合物至-15℃。然后在保持温度低于-10℃时滴加纯的三氟甲磺酸酐(1.05当量，0.41L)，然后在40分钟内加热溶液到5℃。然后保持温度低于5℃，在30分钟内滴加饱和NaHCO3水溶液(5L)。最后在30分钟内将溶液加热到20℃。然后用水(5L)洗涤分离的有机层，并浓缩至4L。然后加入新鲜的IPA(8L)，蒸馏得到的溶液至8L。加入新鲜的IPA(8L)，蒸馏溶液至8L。冷却溶液至室温。在室温下沉淀出黄色固体。在室温下搅拌得到的悬浮液0.5小时，然后加入水(8L)，并搅拌悬浮液过夜，过滤，并用1∶1的IPA/水的混合物(2×2L)洗涤固体，在高真空中在40℃下干燥过夜。
总产率：80-95％
所有分析数据都列在下面的表6-1中。
表6-1
    化合物编号  R 分析数据
    6-1  2-甲基-4-甲氧基-苯基 NMR(1H，DMSO-d6)：δ7.17(d，1H)，6.85(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.40(s，1H)，3.89(t，2H)，3.73(s，3H)，3.16(t，2H)，2.17-2.11(2s，6H)M/S(m/z)：403[MH]+HPLC％a/a＞99
    6-2  2-甲基-4-甲氧基-3-吡啶基 NMR(1H，DMSO-d6)：δ7.22(d，1H)，6.89(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.49(s，1H)，3.91(t，2H)，3.76(s，3H)，3.52(s，3H)，3.18(t，2H)，2.20(s，3H)，2.15(s，3H)M/S(m/z)：349[MH]+HPLC％a/a＞99
实施例8
式(I)化合物的一般性制备
Figure S2006800206277D00281
向中间体(VIII)在极性非质子溶剂(例如DMF、NMP、乙腈)、醇溶剂(例如IPA)或非极性溶剂(例如甲苯)中的溶液中加入有机酸(例如甲磺酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、富马酸)，然后加入卤盐(例如LiX、NaX、KX；X＝Cl、Br、I)，在50-120℃下加热得到的混合物2-24小时。
使混合物冷却到室温并用醚或酯溶剂(例如MTBE，AcOEt)稀释和用1NNaOH洗涤；用水洗涤有机相两次，然后经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂得到中间体(VIII)，其能直接用在下面的步骤中。
3-氯-6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
产率：85-95％th
3-溴-6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在N2气氛中向前面制备的6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(1.2Kg，1.0当量)在DMF(4.2L)中的溶液中加入CH3SO3H(232.25ml)，然后加入溴化钠(460.33g)。在85℃下加热得到的混合物2.5小时。
用MTBE稀释混合物，并用1N NaOH洗涤；再次用MTBE萃取水相，用水洗涤合并的有机相两次。蒸馏有机层至3.0L(50℃夹套，500mbar)，用新鲜的DMF稀释，再次蒸馏到3.0L(50℃夹套，100-150mbar)。将DMF溶液直接用于下面的步骤。
产率85-95％th
3-碘-6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在N2气氛中向6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(300g，1.0当量)在NMP(1.05L)中的溶液中加入CH3SO3H(58.06ml)，然后加入碘化钾(185.7g)。在85℃下加热得到的混合物7小时。
用AcOEt稀释混合物，并用1N NaOH洗涤；用水洗涤有机相两次。蒸馏有机层至约1L(50℃夹套，500mbar)，用新鲜的NMP稀释，再次蒸馏到约1L(50℃夹套，100-150mbar)。将NMP溶液直接用于下面的步骤。HPLC纯度大于92％a/a。
产率85-95％th
4-碘-6-甲基-1-[2-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶
可按照上述过程制备标题化合物。
3-碘-6-甲基-1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶
在N2气氛中向6-甲基-1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(0.4kg)在NMP(1.6L)中的溶液中加入CH3SO3H(0.068L，1.2当量)，然后加入碘化钾(2.0当量，0.291kg)。将得到的混合物于90℃加热2小时。
冷却混合物到25℃，用AcOEt(4L)稀释混合物，并用1N NaOH(2L)洗涤以达到pH＝8-9，然后用水(1.6L)洗涤有机层2次。蒸馏有机层至1.2L，加入另外的乙酸乙酯(2L)稀释，蒸馏混合物到1.2L。加入NMP(0.8L)并再次蒸馏到1.2L。 NMP溶液可直接用于下面的步骤。HPLC纯度大于95％a/a。
所有分析数据列在下面的表7-1中。
表7-1
    化合物编号   X   R   分析数据
    7-1   Cl   2-甲基-4-甲氧基-苯基   NMR(1H，DMSO-d6)：δ7.17(d，1H)，6.87(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.43(s，1H)，3.86(t，2H)，3.76(s，3H)，3.11(t，2H)，2.14(2s，6H)M/S(m/z)：289/291[MH]+HPLC％a/a＞92％
    7-2   Br   2-甲基-4-甲氧基-苯基   NMR(1H，DMSO-d6)：δ7.17(d，1H)，6.87(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.56(s，1H)，3.86(t，2H)，3.76(s，3H)，3.06(t，2H)，2.15-2.14(2s，6H)M/S(m/z)：333/335[MH]+HPLC％a/a＞90％
    7-3   I   2-甲基-4-甲氧基-苯基   NMR(1H，DMSO-d6)：δ7.17(d，1H)，6.87(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.56(s，1H)，3.86(t，2H)，3.76(s，3H)，3.06(t，2H)，2.15-2.14(2s，6H)M/S(m/z)：381[MH]+HPLC％a/a＞90％
实施例9
式(IA)化合物的一般性制备
在合适的溶剂(例如DMF、NMP、DMSO、乙腈、二烷、甲苯)中制备铜催化剂(例如CuI、CuBr、Cu2Br、Cu(AcO)2、Cu2O)和配体(例如顺-或反-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺、顺-和反-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺的混合物、顺-或反-1，2-环己二胺、顺-和反-1，2-环己二胺的混合物、N，N’-二甲基-1，2-二氨基乙烷、NN，N’N’-四甲基-1，2-二氨基乙烷、乙醇胺、1，10-菲咯啉、PPh3、BINAP、Acac)的溶液。
然后加入无机或有机碱(例如碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、t-BuOK、DBU、TEA、DIPEA)，随后加入Z-W-反应性衍生物和中间体(VIII)。在80-150℃下加热得到的混合物4-48小时。
将混合物在60℃冷却，并滴加水。在室温下搅拌悬浮液1小时，然后过滤白色沉淀物，并用DMF/水的1/2混合物洗涤过滤器(filter)一次，然后用水洗涤两次。在80℃下干燥固体24小时以得到标题化合物，为粗产物。
在室温下将粗产物溶解在合适的混合物如9/1的DCM/MeOH中。将溶液通过活性碳垫(carbon pad)过滤，用9/1的DCM/MeOH混合物洗涤过滤器。混合物经过溶剂交换进入到合适的溶剂如醇(例如甲醇)或芳香醚(例如苯甲醚)中。老化得到的悬浮液2小时，过滤，并用MeOH洗涤过滤器。在80℃下干燥收集的固体24小时以得到标题化合物。
6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1-H-吡唑-1- 基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
2-(1H-吡唑-3-基)-1，3-噻唑
在2升烧瓶中用2-乙酰基噻唑(0.7当量，0.57L)以滴加方式处理甲酰胺二甲基缩醛(1当量，1.027L)。小心加热混合物到75℃，其为一种开始发生强烈放热现象的温度。将混合物加热回流5小时，然后冷却到0-5℃并老化30分钟。过滤得到的悬浮液，并用叔丁基甲醚洗涤滤饼。母液再次被冷却到0-5℃，并过滤得到的悬浮液。用叔丁基甲醚洗涤滤饼，将收集的固体与前面的固体合并得到704g(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-2-丙烯-1-酮。
将上述化合物悬浮在乙醇(2.1L)中并冷却到10-15℃。在15分钟内加入80％水合肼的溶液(0.85L)。在室温下搅拌得到的溶液7小时，然后在60℃下再加热4小时并最终再次冷却到室温。用水处理混合物，老化1小时，然后静置16小时。过滤得到的悬浮液，并用水洗涤固体。用乙酸乙酯萃取母液，将事先经Na2SO4干燥的有机层蒸发成固体。在乙醇(0.65L)和二氯甲烷(0.25L)的混合物中浆化合并的固体，过滤得到430g的2-(1H-吡唑-3-基)-1，3-噻唑。
产率52％th
分析数据符合WO03/008412中报道的那些。
6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-1- 基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在N2气氛下向CuI(2.84g)在NMP(0.71L)中的悬浮液中加入反-N，N’-二甲基-1，2-二氨基环己烷(31.82g)，在室温下搅拌绿色溶液2-12小时(颜色变为绿-蓝色)。然后加入325目碳酸钾(309.13g)和2-(1H-吡唑-3-基)-1，3-噻唑(124.01g)，然后加入3-碘-6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在NMP(0.71L)中的溶液。在125℃下加热得到的混合物12-18小时。然后冷却混合物到室温，并加入2L的DCM，然后加入约3L水。用水洗涤合并的有机相两次。蒸馏有机层至约1L(50℃夹套，650mbar)，用新鲜的DCM(1.5L)稀释，再次蒸馏到0.85L(50℃夹套，650mbar)，并用MeOH(6L)稀释。在80℃下加热甲醇溶液直到观察到完全溶解，然后蒸馏至2.4L(80℃夹套，300mbar)。使溶液回到室温，并老化得到的悬浮液2小时。过滤标题化合物，在过滤器上用MeOH洗涤并在80℃下干燥24小时。
产率70％th
HPLC大于99％a/a
分析数据符合WO03/008412中报道的那些。
6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-1- 基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
通过制备性HPLC(柱：ABZ plus，10cm×21.2mm，5μm；用H2O/甲酸0.1％、CH3CN/甲酸0.1％从0/5％到0/100％的梯度洗脱，流量20mL/min，DAD和MS+检测；保留时间3.78min)纯化一部分粗物质得到标题化合物，为浅黄色固体。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.87(d，1H)，7.77(d，1H)，7.40(d，1H)，7.18(d，1H)，6.93(d，1H)，6.82(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.34(s，1H)，3.81(s，3H)，3.77(t，2H)，2.85(t，2H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H).
MS(m/z)：404[MH]+。
6-甲基-1-[2-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]-4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-1- 基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
可按照上面刚刚描述的过程制备标题化合物。
实施例10
CRF结合活性
通过化合物分别将125I-oCRF和125I-蛙皮降压肽(Sauvagine)替换成CRF1和CRF2 SPA的能力在体外测定CRF结合亲和性，CRF1和CRF2 SPA来自在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜中表达的重组人CRF受体。对于膜制备，将CHO细胞从汇合的(confluent)T-形瓶收集到50mL离心管中的SPA缓冲液(HEPES/KOH 50mM，EDTA 2mM，MgCl2 10mM，pH7.4)中，用Polytron均浆，并离心(4℃下50’000g，5min：具有JA20转子的Beckman离心机)。将颗粒(pellet)重悬浮，象前面一样均浆和离心。
通过加入100μL试剂混合物到每个孔的1μL化合物稀释液(100％DMSO溶液)中以在Optiplate中进行SPA实验。通过混合SPA缓冲液、WGA SPA珠(2.5mg/mL)、BSA(1mg/mL)和膜(对于CRF1和CRF2分别为50和5μg蛋白质/mL)和50pM放射性配体来制备试验混合物。
将板在室温培养过夜(＞18小时)，用具有WGA-SPA 125I计数程序的Packard Topcount读数。
实施例11
CRF功能试验
在用于测定其抑制效力的功能试验中表征本发明的化合物。用CRF刺激人CRF-CHO细胞，通过测量cAMP的蓄积来评价受体激活。将由汇合的T-形瓶中得到的CHO细胞再次悬浮在不含有G418的培养基中，并分配在96-孔板中，25’000c/孔，100μL/孔，并培养过夜。培养后，用在37℃下温热的100μL cAMP IBMX缓冲液(5mM KCl，5mM NaHCO3，154mM NaCl，5mMHEPES，2.3mM CaCl2，1mM MgCl2，1g/L葡萄糖，pH7.4，添加有1mg/mLBSA和1mM IBMX)和1μL在纯DMSO中的拮抗剂稀释液替代培养基。在没有CO2的板培养箱中在37℃下再培养10分钟后，加入1μL在纯DMSO中的激动剂稀释液。如前所述，将板培养10分钟，然后通过使用AmershamRPA538试剂盒测量cAMP细胞含量。
本说明书中所引的所有出版物包括但不限于专利和专利申请引入本文作为参考，就象每个单独的出版物具体地和单独地全文引入作为参考。
应理解，本发明包括上文所述的具体和优选的种类的所有组合。
本申请的说明书和权利要求书可以作为任何后续申请的优先权基础。所述后续申请的权利要求可以涉及本发明中描述的任一特征或特征的组合。它们可以是产品、组合物、方法或用途权利要求，并可以包括下述权利要求(仅仅是作为举例，而不仅限于此)。

Claims (20)

1.由式(I)化合物开始通过式(I)化合物和上面残基-NR”2R”3的反应性衍生物之间的铜催化的偶合反应来制备式(IA)的化合物的方法，
Figure S2006800206277C00011
其中：
R为芳基或杂芳基，它们中的每一个可被选自以下的1-4个基团取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷氧基，-C(O)R5，硝基，-NR6R7，氰基和基团R8；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、NR6R7或氰基；
R5为C1-C4烷基、-OR6或-NR6R7；
R6为氢或C1-C6烷基；
R7为氢或C1-C6烷基；
R8为5-6元杂环，其可为饱和的或可包含1-3个双键，并且其可被1或多个R11基团取代；
R9为可被选自：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、卤代C1-C6烷基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基；
R11为C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基或C(O)NR6R7；
X为卤素；和
R”对应于R；
R”1对应于R1；
R2为氢、C3-C7环烷基或基团R9；
R3为C3-C7环烷基或基团R9；或
R2和R3与N一起形成5-14元杂环，该杂环可被1-3个R10基团取代；
R”4为氢；
R”5对应于R5；
R”6对应于R6；
R”7对应于R7；
R”8对应于R8；
R”9对应于R9；
R10为基团R8、C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、C(O)NR6R7、可被1-4个R11基团取代的苯基；
R”11对应于R11。
2.根据权利要求1的方法，所述方法用于制备式(IIA)的以下化合物：
3-甲基-4-[6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]苄腈；
1-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-[6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-3-三氟甲基-苄腈；
6-甲基-1-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
1-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-吗啉-4-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
1-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-6-甲基-4-(3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-[1，3’]联吡唑基-1’-基-1-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
3.根据下面图解1的制备式(I)化合物的方法：
图解1
其中R、R1和X如权利要求1中所定义，且Lg为选自烷基磺酸的反应性衍生物的离去基团；
步骤f代表化合物(VII)的羟基吡啶的反应性衍生物的形成；
步骤g代表亲核取代化合物(VIII)的反应性衍生物以得到卤化的化合物(I)。
4.如权利要求2中限定的式(VII)的中间体化合物，其中R和R1如权利要求1中所定义。
5.由式(II)化合物开始并包括根据图解2的以下步骤的制备化合物(IV)的方法：
图解2
Figure S2006800206277C00032
其中R如权利要求1中所定义，Rg为选自卤素、烷基磺酸的反应性衍生物中的反应基团，和
步骤a代表在碱存在下通过加热，式(II)的合适的芳基或杂芳基胺与丁腈的反应性衍生物的烷基化反应；
步骤b代表化合物(IV)的吡咯烷酮部分的形成，该部分将形成存在于最终化合物(I)中的环B，经酸催化并通过加热环化化合物(III)以得到所需的化合物(IV)。
6.根据权利要求3的制备式(IVB)化合物的方法，其中按照下面的图解3，步骤a和步骤b是连续进行的，不分离中间体(III)，
图解3
Figure S2006800206277C00033
7.在式(I)化合物的制备中如权利要求5中限定的式(IVB)的中间体化合物，其中R如权利要求1中所定义，Rg如权利要求4中所定义。
8.由式(IV)化合物开始并包括以下步骤的制备化合物(VII)的方法：
图解4
其中R和R1如权利要求1中所定义，和
步骤c代表在加热条件下的化合物(IV)与丁炔酸酯衍生物的迈克尔加成；
步骤d代表在碱性条件下环化以得到芳族化合物(VI)；
步骤e代表通过合适的酸与化合物(VI)的加成来形成盐。
9.根据权利要求7的由式(IV)化合物开始的制备化合物(VII)的方法，其中根据以下的图解5，化合物(IV)被化合物(IVB)代替：
图解5
Figure S2006800206277C00042
和
步骤c’代表用合适的碱对化合物(IVB)进行碱性处理。
10.式(IX)的化合物，6-甲基-1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，或其药学上可接受的盐，
Figure S2006800206277C00043
11.化合物(IX)在制备用于治疗由CRF(促肾上腺皮质激素-释放因子)介导的病症的药物中的用途。
12.根据权利要求10的化合物(IX)在制备用于治疗抑郁症和焦虑症的药物中的用途。
13.根据权利要求10的化合物(IX)在制备用于治疗IBS(过敏性肠综合征)和IBD(炎性肠病)的药物中的用途。
14.用于治疗由CRF(促肾上腺皮质激素-释放因子)介导的病症的化合物(IX)。
15.用于治疗抑郁症和焦虑症的根据权利要求13的化合物(IX)。
16.用于治疗IBS(过敏性肠综合征)和IBD(炎性肠病)的根据权利要求13的化合物(IX)。
17.药物组合物，包括化合物(IX)和一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂。
18.用于治疗哺乳动物包括人，特别是用于治疗由CRF(促肾上腺皮质激素-释放因子)介导的病症的方法，所述方法包括给药有效量的化合物(IX)。
19.根据权利要求17的用于治疗抑郁症和焦虑症的方法，所述方法包括给药有效量的化合物(IX)。
20.根据权利要求17的用于治疗IBS(过敏性肠综合征)和IBD(炎性肠病)的方法，所述方法包括给药有效量的化合物(IX)。
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