CN101215289A - 具有PPO抑制活性及除草活性的3-取代苯基-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮类化合物 - Google Patents
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Abstract
具有原卟啉原氧化酶(PPO)抑制活性及除草活性的3-取代苯基-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮类化合物,经由含不同取代基的3(5)-氨基-吡唑-4-甲酰氯和取代苯胺反应,然后用亚硝酸钠进一步重氮化成环而制得,其通式为(I)、(IIA)或(IIB),其中:R1为氢,烷基,卤代烷基,烷硫基;R2为烷基,环烷基,烯基,炔基,卤代烯基,苯基,取代苯基等;X1为氢,卤素;X2为卤素,硝基;X3为烷氧基,环烷氧基,烯氧基,炔氧基,卤代烯氧基,烷氧羰基烷氧基等;X2和X3可形成苯并6-元杂环。该化合物可作为除草剂,用于防除单双子叶杂草。
Description
【技术领域】:本发明涉及除草剂及其制备的技术领域,特别涉及一种3-取代苯基-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮类化合物及其制备方法和作为除草剂的应用。
【背景技术】:光合作用是植物维持正常生命运动的重要生理活动之一,它区别于动物,为植物所特有。选择光合作用作为除草剂的靶标往往具有对人、牲畜低毒的特点,这为光合作用除草剂的选择性提供了坚实的基础。原卟啉原氧化酶(PPO)是植物光合作用中的一个主要酶,其作用是将其底物原卟啉原IX氧化成原卟啉IX,后者进一步参与叶绿素的生物合成。当PPO活性受到抑制,将会引起原卟啉原IX过量积累并自动氧化,进而原卟啉IX过量积累,在细胞内引发一系列破坏性氧化而导致植物死亡。已经开发成功的二苯醚类除草剂和四氢邻苯二甲酰亚胺类除草剂就是通过这种作用而达到除草效果的。中国专利CN 1345722A公开了一种具有除草活性的3-(取代苯基)1,2,3-苯并三嗪-4-酮类化合物,作为广谱除草剂,有效剂量为50-1500克/公顷。我们发现吡唑并三嗪酮类化合物是具有很高除草活性和选择性的先导化合物。
【发明内容】:本发明的目的是提供一种具有PPO抑制活性及除草活性的3-取代苯基-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮类化合物以及它们的制备方法和应用。
本发明的化合物对单双子叶杂草有很高的除草活性。
本发明化合物的通式为I、IIA和IIB:
其中,
R1为氢,烷基,卤代烷基,烷硫基;
R2为烷基,环烷基,烯基,炔基,卤代烯基,苯基,任选取代的苯基,苄基,取代苄基,烷氧羰基烷基,烷氧烷氧烷基,烷基氨基羰基烷基,烷硫基羰基烷基,烷氧羰基;
X1为氢或卤素;
X2为卤素或硝基;
X3为烷氧基,环烷氧基,烯氧基,炔氧基,卤代烯氧基,卤代炔氧基,烷氧羰基烷氧基,烷氧烷氧烷氧基,炔氧羰基烷氧基,氰烷氧基,烷氧羰基氧基,烷氧羰基,烷基氨基羰基氧基,烷基氨基羰基烷氧基,烷硫基羰基氧基,烯基羰基氧基,烷氧羰基烯氧基,烷硫基,烯硫基,炔硫基,卤代烯硫基,烷氧羰基烷硫基,苄氧基,取代苄氧基,3-取代苯基-4,5-二氢-5-异噁唑基烷氧基。
R1优选为氢,甲基,三氟甲基;
R2优选为正丙基,叔丁基,烯丙基,炔丙基,苯基,3-三氟甲基的苯基;
X1优选为氢或氟;
X2优选为氯或硝基;
X3优选为甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,戊氧基,异戊氧基,环戊氧基,烯丙氧基,炔丙氧基,1-氯烯丙氧基,2-氯烯丙氧基,乙氧羰基乙氧基,异丙氧羰基乙氧基,丁氧羰基乙氧基,戊氧羰基乙氧基,炔丙氧羰基乙氧基,甲氧乙氧甲氧基,乙氰基,甲基羰基氧基,乙氧羰基氧基,丙基羰基氧基,甲氧羰基,二甲氨基羰基氧基,异丙氨基羰基乙氧基,二异丙氨基羰基乙氧基,丁氨基羰基乙氧基,二乙氨基羰基乙氧基,乙硫基羰基乙氧基,丁硫基羰基乙氧基,2-丙烯基羰基氧基,乙氧羰基丙烯氧基,丁氧羰基丙烯氧基,4-硝基苄氧基,3-取代苯基-4,5-二氢-5-异噁唑基甲氧基。
当X1为氟时,X2和X3可形成如下所示的苯并6-元杂环:
其中,
R3为烷基,烯基,炔基,卤代烯基,卤代炔基,氰烷基,3-取代苯基-4,5-二氢-5-异噁唑基烷氧基,烷氧羰基烷基;
所说的烷基是C1~C6的烷基,烯基是C3~C6的烯基,炔基是C3~C6的炔基。
R3优选为正丙基,烯丙基,炔丙基,3-取代苯基-4,5-二氢-5-异噁唑基烷氧基。
本发明化合物I合成路线如下:
本发明化合物IIA和IIB合成路线如下:
具体制备方法,经过以下步骤完成。
其中,化合物I的制备方法如下:
第一、在四氢呋喃和无水甲醇混合溶剂中,加入1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和2-5mol/L的氢氧化钠水溶液,摩尔比为1∶2-10,加热至50-80℃,保温0.5-10小时,浓缩,1-6mol/L盐酸酸化至pH=1,出现白色固体,过滤得到1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸;
第二、在冰盐浴冷却下,向第一步制得的1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸中滴加二氯亚砜,摩尔比为1∶2-10,滴毕,自然升至室温,搅拌1-5小时,减压抽走二氯亚砜,得到黄色固体即为1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯;
第三、将取代苯胺溶解在溶剂中,加入碱性物质和第二步制得的1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯,三者的比例为1∶1-2∶0.5-5,温度为-10℃到沸点下反应0.5-48小时,即制得1-甲基-5-氨基-N-取代苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺,溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、己烷、苯、或N,N-二甲基甲酰胺,碱性物质为吡啶、三乙胺、或碳酸钾;
第四、将第三步制得的1-甲基-5-氨基-N-取代苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺加入到甲醇和4-10mol/L的盐酸的混合溶剂中,甲醇和盐酸的体积比为1∶5-20,搅拌直至1-甲基-5-氨基-N-取代苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺完全成盐,然后冰盐冷却下滴加亚硝酸钠溶液,加入量为1-甲基-5-氨基-N-取代苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺摩尔数的3~6倍量,控温-15℃-5℃,TLC检测反应,待反应完毕后,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压脱去溶剂得到固体,以乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到最终产物I:3-取代苯基-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮;
化合物IIA和IIB的制备方法经过下述步骤完成:
第一、将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶解在溶剂中,加入碱性物质和卤代烃,三者的比例为1∶1-2∶1-5,温度为-10℃到60℃下反应0.5-48小时,制得一对异构体1-烃基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-烃基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯,溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、或四氢呋喃,碱性物质为氢化钠、碳酸钾、氢氧化钠、或氢化锂;
第二、在体积比为1∶0.5-5的四氢呋喃和无水甲醇混合溶剂中,加入第一步制得的异构体和1-6mol/L的氢氧化钠水溶液,摩尔比为1∶1-10,加热至50-70℃,保温4-10小时,浓缩,1-6mol/L盐酸酸化至pH=1,析出沉淀,过滤得到白色固体,母液用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压脱去溶剂得到固体,与过滤得到的固体合并,即得到异构体1-烃基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸和1-烃基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸;
第三、在冰盐浴冷却下,向第二步制得的异构体中滴加二氯亚砜,摩尔比为1∶2-10,滴毕,自然升至室温,搅拌3小时,减压抽掉二氯亚砜,即得到异构体1-烃基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯和1-烃基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯;
第四、将取代苯胺溶解在溶剂中,加入碱性物质和第三步制得的异构体1-烃基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯和1-烃基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯,三者的比例为1∶1-2∶0.5-5,温度为-10℃到沸点下反应0.5-48小时,即制得异构体1-烃基-N-取代苯基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺和1-烃基-3-氨基-N-取代苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺,溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、己烷、苯、或N,N-二甲基甲酰胺,碱性物质为吡啶、三乙胺、或碳酸钾;
第五、将第四步制得的异构体加入到甲醇和4-10mol/L的盐酸的混合溶剂中,甲醇和盐酸的体积比为1∶5-20,搅拌直至完全成盐,然后冰盐冷却下滴加亚硝酸钠溶液,加入量为上述异构体摩尔数的3-6倍量,控温-15℃-5℃,TLC检测反应,待反应完毕后,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压脱去溶剂得到固体,以乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到最终产物II:异构体3-取代苯基-7-烃基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮和3-取代苯基-6-烃基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(6H)-酮,通过二维谱确定其结构。
上述的化合物可作为除草剂,用于防除单双子叶杂草。
本发明的优点及效果:本发明中涉及的3-取代苯基-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮类化合物具有很高的除草活性和选择性。本发明的某些化合物在93.8克/公顷的剂量下对双子叶杂草有很高的除草活性,并且在该剂量下对禾本科作物表现出优良的选择性。同时通过改进的PPO抑制活性离体测定方法,测得化合物的pI50。
【具体实施方式】:
实施例1:1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
在500mL的圆底烧瓶中,加入8.45g(0.05mol)1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、50mL四氢呋喃、50mL无水甲醇和50mL 2.5mol/L的氢氧化钠水溶液,加热至60℃,控温4小时,减压脱去大部分溶剂,残留液用6mol/L盐酸酸化至pH=1,出现乳白色沉淀,过滤,用水洗涤,然后用二氯甲烷洗涤,干燥得到白色固体1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸5.55g,收率78.7%。
实施例2:1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯的合成
在50mL的圆底烧瓶中,加入0.71g(5mmol)上例得到的1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸,冰盐冷却,滴加10mL二氯亚砜,滴毕,自然升至室温,搅拌3小时,减压抽掉二氯亚砜,得黄色固体1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯0.98g,定量完成反应。
实施例3:1-甲基-5氨基-N-(2-氯-4-氟-5-乙氧羰氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
在50mL圆底烧瓶中,加入0.51g(2.2mmol)2-氯-4-氟-5-氨基苯基碳酸乙酯、10mL二氯甲烷和1.2mL吡啶,冰盐冷却至0℃以下,加入0.39g(2mmol)1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯,自然升至室温,TLC检测反应,待反应完毕后,减压脱去溶剂,残留液用30mL 1mol/L盐酸洗涤,过滤,固体再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,过滤,干燥得到灰白色固体1-甲基-5氨基-N-(2-氯-4-氟-5-乙氧羰氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺0.52g,收率为73.0%。
实施例4:3-(2-氟-4-氯-5-乙氧羰氧基苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮的合成
在装有机械搅拌的四口瓶中,加入0.35g(1mmol)1-甲基-5氨基-N-(2-氯-4-氟-5-乙氧羰氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、1.2mL甲醇和10mL 6mol/L的盐酸,搅拌10小时,冰盐冷却至0℃以下,滴加0.22g(3mmol)亚硝酸钠水溶液,控温在0℃以下,搅拌1.5小时,反应液用乙酸乙酯(15mL*3)萃取,再用饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压脱去溶剂后,经柱层析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1]分离得到白色固体3-(2-氟-4-氯-5-乙氧羰氧基苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮0.32g,收率为87.2%。
实施例5:3-(2-氟-4-氯-5-羟基苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮的合成
在50mL圆底烧瓶中,加入0.25g(0.68mmol)3-(2-氟-4-氯-5-碳酸乙酯基苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮和10mLN,N-二甲基甲酰胺,冰盐冷却,滴加0.06g(1.4mmol)氢氧化钠水溶液,自然升至室温,搅拌两小时,将反应液倒入100mL冰水中,稀盐酸中和至pH=6左右,乙酸乙酯萃取(15mL*3),无水硫酸钠干燥,过滤,减压脱去溶剂后,经柱层析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1]分离得到淡黄色固体3-(2-氟-4-氯-5-羟基苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮0.19g,收率为94.5%。
实施例6:(E)-3-(2-氟-4-氯-5-(3-氯烯丙氧基)苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮的合成
在50mL圆底烧瓶中,加入0.15g(0.51mmol)3-(2-氟-4-氯-5-羟基苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮、10mL N,N-二甲基甲酰胺和0.08g(0.6mmol)无水碳酸钾,搅拌30分钟,冰盐冷却,滴加0.07g(0.63mmol)(E)-1,3-二氯丙烯,自然升至室温,TLC检测反应,待反应完毕后,将反应液倒入70mL冰水中,乙酸乙酯萃取(15mL*3),无水硫酸钠干燥,过滤,减压脱去溶剂后,经柱层析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1]分离得到白色固体(E)-3-(2-氟-4-氯-5-(3-氯烯丙氧基)苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮0.18g,收率为95.4%。
实施例7:3-(2-氟-4-氯-5-(2-乙硫基-2-氧-乙氧基)苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮的合成
在50mL圆底烧瓶中,加入0.10g(0.34mmol)3-(2-氟-4-氯-5-羟基苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮、10mL N,N-二甲基甲酰胺和0.06g(0.43mmol)无水碳酸钾,搅拌30分钟,冰盐冷却,滴加0.05g(0.37mmol)S-2-氯-硫代乙酸乙酯,自然升至室温,然后加热至40℃,反应3小时后,将反应液倒入70mL冰水中,乙酸乙酯萃取(15mL*3),无水硫酸钠干燥,过滤,减压脱去溶剂后,经柱层析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1]分离得到白色固体3-(2-氟-4-氯-5-(2-乙硫基-2-氧-乙氧基)苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮0.13g,收率为96.7%。
实施例8:3-(2-氟-4-氯-5-(2-丁氨基-2-氧-乙氧基)苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮的合成
在50mL圆底烧瓶中,加入0.10g(0.34mmol)3-(2-氟-4-氯-5-羟基苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮、10mL N,N-二甲基甲酰胺和0.06g(0.43mmol)无水碳酸钾,搅拌30分钟,冰盐冷却,滴加0.06g(0.40mmol)N-丁基-2-氯-乙酰胺,自然升至室温,然后加热至60℃,反应3小时,将反应液倒入70mL冰水中,乙酸乙酯萃取(15mL*3),无水硫酸钠干燥,过滤,减压脱去溶剂后,经柱层析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/1]分离得到白色固体3-(2-氟-4-氯-5-(2-丁氨基-2-氧-乙氧基)苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮0.12g,收率为87.0%。
实施例9:3-(2-氟-4-氯-5-乙酰氧基苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮的合成
在50mL圆底烧瓶中,加入0.10g(0.34mmol)3-(2-氟-4-氯-5-羟基苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮、10mL N,N-二甲基甲酰胺和0.06g(0.43mmol)无水碳酸钾,搅拌30分钟,冰盐冷却,滴加0.06g(0.76mmol)乙酰氯,自然升至室温,TLC检测反应,待反应完毕后,将反应液倒入70mL冰水中,乙酸乙酯萃取(15mL*3),无水硫酸钠干燥,过滤,减压脱去溶剂后,经柱层析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1]分离得到白色固体3-(2-氟-4-氯-5-乙酰氧基苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮0.12g,收率为96.4%。
实施例10:1-甲基-3-三氟甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
在50mL圆底烧瓶中加入0.22g(1mmol)3-三氟甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、10mL丙酮和0.17g(1.1mmol)无水碳酸钾粉末,搅拌10分钟后,滴加0.28g(2mmol)碘甲烷的2mL丙酮溶液,室温搅拌至TLC显示无原料点。减压脱去溶剂,残余物用水洗涤除去无机盐,得到白色固体。乙醇重结晶后,得白色固体1-甲基-3-三氟甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯0.21g,收率88.6%。
实施例11:1-甲基-3-三氟甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
在50mL圆底烧瓶中加入1.18g(5mmol)1-甲基-3-三氟甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和含0.22g(5.5mmol)氢氧化钠的5mL水溶液,加热至70℃,控温10小时,待溶液冷却后,用甲苯洗涤,水相用浓盐酸中和,至pH=1,出来白色固体,过滤,得到0.96g白色粉末状固体1-甲基-3-三氟甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸,收率为91.9%。
实施例12:1-甲基-3-三氟甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯的合成
在50mL的圆底烧瓶中,加入0.42g(2mmol)1-甲基-3-三氟甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸,冰盐冷却,缓慢滴加5mL二氯亚砜,滴毕,自然升至室温,搅拌3小时,减压抽掉二氯亚砜,得黄色液体0.46g,即为1-甲基-3-三氟甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯。
实施例13:1-甲基-3-三氟甲基-N-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
在50mL圆底烧瓶中,加入0.22g(1.1mmol)2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯胺、10mL二氯甲烷和1.2L吡啶,冰盐冷却至0℃以下,加入上步反应制得的1-甲基-3-三氟甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯0.23g(1mmol),自然升至室温,TLC检测反应,待反应完毕后,减压脱去溶剂,残留液用30mL 1mol/L盐酸洗涤,过滤,固体再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,过滤,干燥得到灰白色固体1-甲基-3-三氟甲基-N-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺0.28g,两步总收率为71.8%。
实施例14:3-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-三氟甲基-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮的合成
在装有机械搅拌的四口瓶中,加入0.16g(0.4 mmol)上步反应制得的粗品、1.2mL甲醇和10mL 6mol/L的盐酸,加热至90℃,搅拌两小时,待成盐完毕后,冰盐冷却至0℃以下,滴加0.09g(1.2mmol)亚硝酸钠水溶液,控温-5℃-0℃,搅拌2小时,反应液用乙酸乙酯(15mL*3)萃取,再用饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压脱去溶剂后,经柱层析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=4/1]分离得到白色固体3-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-5-三氟甲基-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮0.15g,收率为93.3%。
实施例15:异构体1-烯丙基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-烯丙基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
在250mL的圆底烧瓶中,加入1.55g(0.01mol)5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和50mLN,N-二甲基甲酰胺,待固体全部溶解后,加入0.44g(0.011mol)氢化钠(60%),搅拌30分钟,滴加1.4g 3-溴丙烯,室温搅拌,TLC检测反应,待反应完毕后,将反应液倒入200mL冰水中,乙酸乙酯萃取(25mL*4),无水硫酸钠干燥,过滤,减压脱去溶剂得到一对异构体1-烯丙基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-烯丙基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的粗品1.75g,收率为89.7%,可直接用于下一步反应。
实施例16:异构体1-烯丙基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸和1-烯丙基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
将上例反应的粗品1.95g(0.01mol)溶解在25mL的四氢呋喃和25mL甲醇混合液中,加入20mL 3mol/L的氢氧化钠水溶液,加热到60℃,控温8小时,减压脱去大部分溶剂,冰浴冷却下,用6mol/L的盐酸中和至pH=1,析出沉淀,过滤得到白色固体,母液用乙酸乙酯萃取(25mL*3),无水硫酸钠干燥,过滤,减压脱去溶剂得到固体,与过滤得到的固体合并,共得到1-烯丙基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸和1-烯丙基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸粗品1.51g,收率为90.4%,可直接用于下一步反应。
实施例17:异构体1-烯丙基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯和1-烯丙基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯的合成
在50mL的圆底烧瓶中,加入上步反应制得的粗品0.84g(5mmol),冰盐冷却,滴加10mL二氯亚砜,滴毕,自然升至室温,搅拌3小时,减压抽掉二氯亚砜,得黄色液体0.93g,即为异构体1-烯丙基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯和1-烯丙基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯的粗品,定量完成反应。
实施例18:异构体1-烯丙基-N(2-氟-4-氯-5-(炔丙氧基)苯基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺和1-烯丙基-3-氨基-N(2-氟-4-氯-5-(炔丙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
在50mL圆底烧瓶中,加入0.44g(2.2mmol)2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯胺、10mL二氯甲烷和1.2mL吡啶,冰盐冷却至0℃以下,加入上步反应制得的粗品0.37g(2mmol)和二氯甲烷2mL,自然升至室温,TLC检测反应,待反应完毕后,减压脱去溶剂,残留液用30mL 1mol/L盐酸洗涤,过滤,固体再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,过滤,干燥得到灰白色固体0.50g,即为异构体1-烯丙基-N(2-氟-4-氯-5-(炔丙氧基)苯基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺和1-烯丙基-3-氨基-N(2-氟-4-氯-5-(炔丙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的粗品,收率为71.7%。
实施例19:异构体3-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-7-烯丙基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮和3-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-6-烯丙基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(6H)-酮的合成
在装有机械搅拌的四口瓶中,加入0.35g(1mmol)上步反应制得的粗品、1.2mL甲醇和10mL 6mol/L的盐酸,搅拌5小时,冰盐冷却至0℃以下,滴加0.22g(3mmol)亚硝酸钠水溶液,控温-5℃-0℃,搅拌2小时,反应液用乙酸乙酯(15mL*3)萃取,再用饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压脱去溶剂后,经柱层析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1]分离得到0.10g白色固体A和0.21g白色固体B,通过HNMR、元素分析以及二维谱HSQC和HMBC确认A为3-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-7-烯丙基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮,B为3-(2-氟-4-氯-5-炔丙氧基苯基)-6-烯丙基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(6H)-酮,总收率为86.1%。
按照类似的方法合成了系列化合物I、IIA和IIB,所有化合物经核磁、红外、元素分析确证。部分化合物的物理参数和图谱数据结果见表1、2、3和4。
表1 化合物I的物理性质表征
No. | R1 | X1 | X2 | X3 | 外观 | 熔点/℃ |
I-1 | H | H | Cl | H | 灰白色固体 | 219-220 |
I-2 | H | F | NO2 | H | 灰白色固体 | 250-252 |
I-3 | H | F | Cl | OH | 淡黄色固体 | 235-237 |
I-4 | H | F | Cl | OCH2C≡CH | 白色固体 | 215-216 |
I-5 | H | F | Cl | OCH2CH=CH2 | 灰白色固体 | 191-193 |
I-6 | H | F | Cl | OCH(CH3)2 | 白色固体 | 188-189 |
I-7 | H | F | Cl | OCH3 | 白色固体 | 220-222 |
I-8 | H | F | Cl | OC2H5 | 白色固体 | 204-205 |
I-9 | H | F | Cl | OCH2CH2CH3 | 白色固体 | 189-190 |
I-10 | H | F | Cl | OC5H11 | 白色固体 | 144-145 |
I-11 | H | F | Cl | OCH2CH2CH(CH3)2 | 灰白色固体 | 160-162 |
I-12 | H | F | Cl | OCH2CH=CHCl | 淡粉色固体 | 182-184 |
I-13 | H | F | Cl | OCH2C(Cl)=CH2 | 白色固体 | 155-157 |
I-14 | H | F | Cl | OCH2CN | 白色固体 | 137-139 |
I-15 | H | F | Cl | OCO2CH2CH3 | 白色固体 | 182-184 |
I-16 | H | F | Cl | OCH2OC2H4OCH3 | 灰白色固体 | 115-117 |
I-17 | H | F | Cl | OC(O)N(CH3)2 | 灰白色固体 | 137-139 |
I-18 | H | F | Cl | OCH2C(O)NHC4H9 | 白色固体 | 213-215 |
I-19 | H | F | Cl | OCH2C(O)N(CH(CH3)2)2 | 白色固体 | 167-168 |
I-20 | H | F | Cl | OCH2C(O)NHCH(CH3)2 | 白色固体 | 211-212 |
I-21 | H | F | Cl | OCH2C(O)SC2H5 | 白色固体 | 207-209 |
I-22 | H | F | Cl | OCH2C(O)SC4H9 | 白色固体 | 177-179 |
I-23 | H | F | Cl | COOCH3 | 白色固体 | 166-167 |
I-24 | H | F | Cl | OC(O)C2H5 | 白色固体 | 183-185 |
I-25 | H | F | Cl | OC(O)CH=CHCH3 | 白色固体 | 187-189 |
I-26 | H | F | Cl | OC(O)CH3 | 白色固体 | 172-174 |
I-27 | H | F | Cl | OCH2CH=CHCOOC2H5 | 淡黄色固体 | 206-207 |
I-28 | H | F | Cl | OCH2CH=CHCOOC4H9 | 白色固体 | 160-161 |
I-29 | H | F | Cl | OCH2COOCH3 | 白色固体 | 205-207 |
I-30 | H | F | Cl | OCH2COOCH2CH3 | 白色固体 | 178-179 |
I-31 | H | F | Cl | OCH2COOCH2C≡CH | 白色固体 | 127-129 |
I-32 | H | F | Cl | OCH2COOC4H9 | 白色固体 | 147-179 |
I-33 | H | F | Cl | OCH2COOCH(CH3)2 | 白色固体 | 138-139 |
I-34 | CF3 | F | Cl | OCH2C≡CH | 白色固体 | 144-145 |
I-35 | H | F | X2和X3形成III,R3为CH2C≡CH | 灰白色固体 | 245-246 | |
I-36 | H | F | X2和X3形成III,R3为CH2CH2CH3 | 灰白色固体 | 235-237 | |
I-37 | CF3 | F | X2和X3形成III,R3为CH2C≡CH | 白色固体 | 261-263 | |
I-38 | CF3 | F | X2和X3形成III,R3为CH2CH=CH2 | 白色固体 | 238-239 |
表2 化合物IIA和IIB的物理性质表征
No. | R1 | R2 | X1 | X2 | X3 | 外观 | 熔点/℃ |
II-1 | A | H | CH2CH=CH2 | F | Cl | OCH2C≡CH | 灰白色固体 | 147-179 |
B | 白色固体 | 169-170 | ||||||
II-2 | A | H | CH2CH=CH2 | F | Cl | OCH2CH=CH2 | 白色固体 | 149-151 |
B | 淡粉色固体 | 132-134 | ||||||
II-3 | A | H | CH2CH=CH2 | F | X2和X3形成III,R3为CH2C≡CH | 白色固体 | 193-195 | |
B | 白色固体 | 189-191 | ||||||
II-4 | A | H | CH2CH=CH2 | F | X2和X3形成III,R3为CH2CH=CH2 | 灰白色固体 | 136-137 | |
B | 白色固体 | 162-163 | ||||||
II-5 | A | H | CH2CH2CH3 | F | X2和X3形成III,R3为CH2C≡CH | 白色固体 | 173-175 | |
B | 灰白色固体 | 215-217 | ||||||
II-6 | A | H | CH2CH2CH3 | F | X2和X3形成III,R3为CH2CH=CH2 | 灰白色固体 | 124-126 | |
B | 灰白色固体 | 196-198 |
表3化合物I的1HNMR谱数据
No.(CDCl3) | 1HNMR(δ,ppm) |
I-1 | 4.29(s,3H,CH3),7.52(s,4H,Ar),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-2 | 4.32(s,3H,CH3),7.83-8.85(d,JH=8.8Hz,2H,ArH),8.40-8.43(d,JH=8.7Hz,2H,ArH) |
I-3* | 4.31(s,3H,CH3),5.60(s,1H,OH),7.15-7.17(d,JH=6.5Hz,1H,ArH),7.32-7.35(d,JH=8.8Hz,1H,ArH),8.25(s,1H,pyrazole) |
I-4 | 2.57(s,1H,CH),4.31(s,3H,CH3),4.78-4.79(d,JH=2.2Hz,2H,CH2),7.20-7.22(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.37-7.40(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.25(s,1H,pyrazole) |
I-5* | 4.31(s,3H,CH3),4.61-4.62(d,JH=5.1,2H,CH2),5.32-5.50(m,2H,CH2),5.99-6.15(m,2H,CH2),7.01-7.03(d,JH=6.4Hz,1H,ArH),7.36-7.39(d,JH=9.0Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-6* | 1.39(s,3H,CH3),1.41(s,3H,CH3),4.31(s,3H,CH3),4.46-4.54(m,1H,CH),7.02-7.04(d,JH=6.5Hz,1H,ArH),7.34-7.37(d,JH=9.1Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-7 | 3.91(s,3H,CH3),4.31(s,3H,CH3),7.00-7.01(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.36-7.38(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.25(s,1H,pyrazole) |
I-8 | 1.46-1.49(t,JH=6.9Hz,3H,CH3),4.07-4.12(q,JH=6.9Hz,2H,CH2), |
4.30(s,3H,CH3),6.98-7.00(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.35-7.37(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) | |
I-9 | 1.04-1.08(t,JH=7.3Hz,3H,CH3),1.82-1.91(m,2H,CH2),1.79-1.86(m,1H,CH),3.96-3.99(t,JH=6.3Hz,2H,CH2),4.30(s,3H,CH3),6.98-6.99(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.34-7.37(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-10 | 0.91-0.95(t,JH=7.2Hz,3H,CH3),1.36-1.50(m,4H,2CH2),1.81-1.88(m,2H,CH2),3.99-4.02(t,JH=6.5Hz,2H,CH2),4.30(s,3H,CH3),6.98-7.00(d,JH=6.4Hz,1H,ArH),7.34-7.37(d,JH=9.0Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-11* | 0.96(s,3H,CH3),0.98(s,3H,CH3),1.71-1.78(m,2H,CH2),1.83-1.92(m,1H,CH),4.02-4.06(t,JH=6.6Hz,2H,CH2),4.31(s,3H,CH3),6.99-7.01(d,JH=6.4Hz,1H,ArH),7.34-7.37(d,JH=9.0Hz,1H,ArH),8.25(s,1H,pyrazole) |
I-12 | 4.31(s,3H,CH3),4.57-4.60(dd,J1=1.4Hz,J2=5.8Hz,2H,CH2),6.14-6.22(m,1H,CH),6.44-6.49(m,1H,CH),7.00-7.02(d,JH=6.4Hz,1H,ArH),7.37-7.40(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.25(s,1H,pyrazole) |
I-13 | 4.31(s,3H,CH3),4.64(s,2H,CH2),5.49(s,1H,CH2),5.66(s,1H,CH2),7.01-7.03(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.38-7.40(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.25(s,1H,pyrazole) |
I-14* | 4.32(s,3H,CH3),4.86(s,2H,CH2),7.24-7.26(d,JH=5.4Hz,1H,ArH),7.43-7.46(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.26(s,1H,pyrazole) |
I-15* | 1.39-1.43(t,JH=7.1Hz,3H,CH3),4.31(s,3H,CH3),4.33-4.40(q,JH=7.1Hz,2H,CH2),7.42-7.47(m,2H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-16* | 3.35(s,3H,CH3),3.54-3.57(t,JH=3.3Hz,2H,CH2),3.87-3.89(t,JH=3.0Hz,2H,CH2),4.31(s,3H,CH3),5.35(s,2H,CH2),7.35-7.38(d,JH=9.0Hz,1H,ArH),7.40-7.42(d,JH=6.6Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-17 | 3.03(s,3H,CH3),3.15(s,3H,CH3),4.30(s,3H,CH3),7.39-7.41(d,JH=9.0Hz,1H,ArH),7.44-7.46(d,JH=6.7Hz,1H,ArH),8.23(s,1H,pyrazole) |
I-18 | 0.93-0.97(t,JH=7.3Hz,3H,CH3),1.34-1.43(m,2H,CH2),1.53-1.60(m,2H,CH2),3.35-3.40(q,JH=6.8Hz,2H,CH2),4.31(s,3H,CH3),4.52(s,2H,CH2),6.76(s,1H,NH),7.01-7.02(d,JH=6.1Hz,1H,ArH),7.41-7.43(d,JH=8.8Hz,1H,ArH),8.25(s,1H,pyrazole) |
I-19 | 1.20(s,3H,CH3),1.21(s,3H,CH3),1.36-1.38(d,JH=6.7Hz,3H,CH3),3.39-3.43(m,1H,CH),4.12-4.19(m,1H,CH),4.30(s,3H,CH3),4.70(s,2H,CH2),6.92(s,1H,NH),7.21-7.22(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.36-7.38(d,JH=8.8Hz,1H,ArH),8.23(s,1H,pyrazole) |
I-20 | 1.22(s,3H,CH3),1.24(s,3H,CH3),4.11-4.20(m,1H,CH),4.31(s,3H,CH3),4.50(s,2H,CH2),6.57-6.59(d,JH=6.3Hz,1H,NH),7.01-7.02(d,JH=6.2Hz,1H,ArH),7.41-7.43(d,JH=8.8Hz,1H,ArH),8.25(s,1H,pyrazole) |
I-21 | 1.26-1.30(t,JH=7.4Hz,3H,CH3),2.93-2.98(q,JH=7.3Hz,2H,CH2),4.31(s,3H,CH3),4.72(s,2H,CH2),6.99-7.00(d,JH=6.2Hz,1H,ArH),7.40-7.42(d,JH=8.8Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-22 | 0.89-0.93(t,JH=7.3Hz,3H,CH3),1.36-1.41(m,2H,CH2),1.54-1.60(m,2H,CH2),2.92-2.96(t,JH=7.4Hz,2H,CH2),4.31(s,3H,CH3),4.72(s,2H,CH2),6.98-7.00(d,JH=6.2Hz,1H,ArH),7.40-7.42(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-23 | 3.95(s,3H,CH3),4.32(s,3H,CH3),7.45-7.47(d,JH=9.0Hz,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),8.26(s,1H,pyrazole) |
I-24 | 1.28-1.36(t,JH=7.5Hz,3H,CH3),2.63-2.69(q,JH=7.5Hz,2H,CH2),4.30(s,3H,CH3),7.35-7.36(d,JH=6.7Hz,1H,ArH),7.41-7.44(d,JH=9.0Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-25 | 1.99-2.01(dd,J1=6.9Hz,J2=1.6Hz,3H,CH3),4.30(s,3H,CH3),6.06-6.10(m,1H,CH),7.23-7.30(m,1H,CH),7.38-7.40(d,JH=6.7Hz,1H,ArH),7.42-7.44(d,JH=9.0Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-26 | 2.37(s,3H,CH3),4.30(s,3H,CH3),7.35-7.36(d,JH=6.7Hz,1H,ArH),7.41-7.44(d,JH=9.0Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-27 | 1.29-1.33(t,JH=7.1Hz,3H,CH3),4.20-4.25(q,JH=7.1Hz,2H,CH2),4.31(s,3H,CH3),4.75-4.76(m,2H,CH2),6.26-6.31(m,1H,CH),6.98-7.00(d,JH=6.2Hz,1H,ArH),7.02-7.08(dt,J1=15.7Hz,J2=3.8Hz,1H,CH),7.39-7.41(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-28 | 0.92-0.96(t,JH=7.4Hz,3H,CH3),1.36-1.45(m,2H,CH2),1.62-1.69(m,2H,CH2),4.15-4.18(t,JH=6.7Hz,2H,CH2),4.30(s,3H,CH3),4.75-4.76(m,2H,CH2),6.27-6.30(m,1H,CH),6.98-7.00(d,JH=6.2Hz,1H,ArH),7.02-7.08(dt,J1=15.7Hz,J2=3.8Hz,1H,CH),7.38-7.41(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-29 | 3.80(s,3H,CH3),4.31(s,3H,CH3),4.72(s,2H,CH2),7.01-7.02(d, |
JH=6.3Hz,1H,ArH),7.38-7.41(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) | |
I-30* | 1.26-1.31(t,JH=7.1Hz,3H,CH3),4.23-4.30(q,JH=7.1Hz,2H,CH2),4.31(s,3H,CH3),4.70(s,2H,CH2),7.02-7.04(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.38-7.41(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-31 | 2.50-2.51(t,JH=2.4Hz,1H,CH),4.30(s,3H,CH3),4.76(s,2H,CH2),4.79-4.80(d,JH=2.4Hz,2H,CH2),7.04-7.06(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.38-7.41(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-32 | 0.88-0.91(t,JH=7.4Hz,3H,CH3),1.29-1.38(m,2H,CH2),1.58-1.65(m,2H,CH2),4.18-4.21(t,JH=6.7Hz,2H,CH2),4.30(s,3H,CH3),4.70(s,2H,CH2),7.01-7.02(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.38-7.40(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-33 | 1.24(s,3H,CH3),1.26(s,3H,CH3),4.30(s,3H,CH3),4.66(s,2H,CH2),5.07-5.16(m,1H,CH),7.01-7.02(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.37-7.40(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.23(s,1H,pyrazole) |
I-34 | 2.57-2.58(t,JH=2.2Hz,1H,CH),4.36(s,3H,CH3),4.78-4.79(d,JH=2.2Hz,2H,CH2),7.20-7.21(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.38-7.40(d,JH=8.9Hz,1H,ArH) |
I-35* | 2.27-2.29(t,JH=2.4Hz,1H,CH),4.32(s,3H,CH3),4.69-4.70(d,JH=2.4Hz,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),6.97-7.00(d,JH=9.7Hz,1H,ArH),7.28-7.30(d,JH=6.7Hz,1H,ArH),8.25(s,1H,pyrazole) |
I-36* | 4.31(s,3H,CH3),4.54-4.56(m,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),5.18-5.27(m,2H,CH2),5.78-5.90(m,1H,CH),6.95-6.99(d,JH=9.7Hz,1H,ArH),7.03-7.05(d,JH=6.8Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
I-37 | 2.27-2.28(t,JH=2.4Hz,1H,CH),4.36(s,3H,CH3),4.69-4.70(d,JH=2.3Hz,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),6.97-7.00(d,JH=9.7Hz,1H,ArH),7.27-7.29(d,JH=6.7Hz,1H,ArH) |
I-38 | 4.35(s,3H,CH3),4.54-4.55(m,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),5.18-5.27(m,2H,CH2),5.78-5.88(m,1H,CH),6.95-6.98(d,JH=9.7Hz,1H,ArH),7.02-7.04(d,JH=6.8Hz,1H,ArH) |
*为300MHz,其余为400MHz
表4化合物IIA和IIB的1HNMR谱数据
No.(CDCl3,400MHz) | 1HNMR(δ,ppm) |
II-1A | 2.57(s,1H,CH),4.78-4.79(d,JH=2.1Hz,2H,CH2),5.24-5.26(d,JH=5.9Hz,2H,CH2),5.34-5.39(m,2H,CH2),6.07-6.17(m,1H,CH),7.20-7.22(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.37-7.39(d,JH=8.9Hz,1H,ArH),8.28(s,1H,pyrazole) |
II-1B | 2.56-2.57(t,JH=2.4Hz,1H,CH),4.78-4.79(d,JH=2.4Hz,2H,CH2),5.05-5.06(d,JH=6.3Hz,2H,CH2),5.43-5.50(m,2H,CH2),6.07-6.17(m,1H,CH),7.22-7.23(d,JH=6.4Hz,1H,ArH),7.35-7.37(d,JH=9.0Hz,1H,ArH),8.26(s,1H,pyrazole) |
II-2A | 4.60-4.61(m,2H,CH2),5.24-5.26(m,2H,CH2),5.32-5.48(m,4H,2CH2),6.00-6.15(m,2H,2CH),7.00-7.02(d,JH=6.3Hz,1H,ArH),7.36-7.38(d,JH=8.6Hz,1H,ArH),8.27(s,1H,pyrazole) |
II-2B | 4.60-4.62(m,2H,CH2),5.04-5.06(m,2H,CH2),5.31-5.50(m,4H,2CH2),6.00-6.17(m,2H,2CH),7.03-7.04(d,JH=6.4Hz,1H,ArH),7.33-7.36(d,JH=9.0Hz,1H,ArH),8.26(s,1H,pyrazole) |
II-3A | 2.27-2.28(t,JH=2.4Hz,1H,CH),4.68-4.69(d,JH=2.4Hz,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),5.25-5.27(d,JH=6.0Hz,2H,CH2),5.35-5.40(m,2H,CH2),6.08-6.18(m,1H,CH),6.97-7.00(d,JH=9.7Hz,1H,ArH),7.28-7.30(d,JH=6.7Hz,1H,ArH),8.28(s,1H,pyrazole) |
II-3B | 2.26-2.27(t,JH=1.8Hz,1H,CH),4.68-4.69(d,JH=1.8Hz,2H,CH2),4.72(s,2H,CH2),5.05-5.07(d,JH=5.6Hz,2H,CH2),5.43-5.50(m,2H,CH2),6.07-6.17(m,1H,CH),6.95-6.97(d,JH=9.6Hz,1H,ArH),7.29-7.31(d,JH=6.7Hz,1H,ArH),8.27(s,1H,pyrazole) |
II-4A | 4.54-4.55(m,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),5.18-5.26(m,4H,2CH2),5.34-5.39(m,2H,CH2),5.79-5.88(m,1H,CH),6.07-6.17(m,1H,CH),6.95-6.98(d,JH=9.7Hz,1H,ArH),7.03-7.05(d,JH=6.8Hz,1H,ArH),8.27(s,1H,pyrazole) |
II-4B | 4.54-4.56(m,2H,CH2),4.72(s,2H,CH2),5.04-5.06(d,JH=6.3Hz,2H,CH2),5.18-5.26(m,2H,CH2),5.42-5.50(m,2H,CH2),5.79-5.88(m,1H,CH),6.07-6.17(m,1H,CH),6.93-6.96(d,JH=9.7Hz,1H,ArH),7.05-7.06(d,JH=6.8Hz,1H,ArH),8.26(s,1H,pyrazole) |
II-5A | 0.98-1.02(t,JH=7.4Hz,3H,CH3),2.04-2.12(m,2H,CH2),2.27(s,1H,CH),4.59-4.62(t,JH=7.2Hz,2H,CH2),4.68-4.69(d,JH=1.9Hz,2H,CH2),4.73(s,2H,CH2),6.97-6.99(d,JH=9.6Hz,1H,ArH),7.28-7.30(d,JH=6.7Hz,1H,ArH),8.25(s,1H,pyrazole) |
II-5B | 0.98-1.02(t,JH=7.4Hz,3H,CH3),2.04-2.13(m,2H,CH2),2.26-2.27(t, |
JH=2.4Hz,1H,CH),4.39-4.42(t,JH=7.0Hz,2H,CH2),4.68-4.69(d,JH=2.1Hz,2H,CH2),4.72(s,2H,CH2),6.95-6.98(d,JH=9.7Hz,1H,ArH),7.30-7.31(d,JH=6.8Hz,1H,ArH),8.23(s,1H,pyrazole) | |
II-6A | 0.98-1.02(t,JH=7.4Hz,3H,CH3),2.04-2.10(m,2H,CH2),4.54-4.55(m,2H,CH2),4.58-4.62(t,JH=7.1Hz,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),5.19-5.26(m,2H,CH2),5.80-5.88(m,1H,CH),6.95-6.97(d,JH=9.8Hz,1H,ArH),7.03-7.05(d,JH=6.7Hz,1H,ArH),8.24(s,1H,pyrazole) |
II-6B | 0.98-1.01(t,JH=7.4Hz,3H,CH3),2.05-2.11(m,2H,CH2),4.38-4.41(t,JH=6.9Hz,2H,CH2),4.54-4.55(m,2H,CH2),4.72(s,2H,CH2),5.18-5.26(m,2H,CH2),5.79-5.87(m,1H,CH),6.93-6.96(d,JH=9.6Hz,1H,ArH),7.05-7.07(d,JH=6.8Hz,1H,ArH),8.22(s,1H,pyrazole) |
实施例20:生物活性初步测定
盆栽法(茎叶处理):在直径为8cm的塑料小杯中放入一定量的土,加入一定量的水,播种后覆盖一定厚度的土壤,于花房中培养,幼苗出土前以塑料覆盖。出苗后,每天加以定量的清水以保持正常生长。当幼苗长到一定时期进行茎叶喷雾处理。处理剂量为1500克/公顷。处理10天后调查结果,测定地上部鲜重,以鲜重抑制百分数来表示药效。
盆栽法(土壤处理):在直径8cm的塑料小杯中放入一定量的土,加入一定量的水,播种后覆盖一定厚度的土壤,并在当日施药,然后于花房中培养,幼苗出土前以塑料覆盖。出苗后,每天加以定量的清水以保持正常生长。当幼苗长到一定时期进行茎叶喷雾处理。处理剂量为1500克/公顷。处理10天后调查结果,测定地上部鲜重,以鲜重抑制百分数来表示药效。
原卟啉原氧化酶(PPO)抑制活性的离体测定:取暗室中培养6~7天的玉米黄化苗,从中提取PPO,另将原卟啉IX还原成原卟啉原IX,然后在反应体系中加入一定量的PPO、不同浓度的待测化合物、原卟啉原IX和缓冲液,暗反应30分钟后测波长630nm处的荧光强度。根据GraphPad Prism 4.0的one site competition方程进行曲线拟合,得到化合物的pI50。
表5:部分化合物I、IIA和IIb的除草活性抑制率(%)(剂量1500克/公顷)
编号 | 油菜 | 苋菜 | 稗草 | 马唐 | ||||
土壤处理 | 茎叶处理 | 土壤处理 | 茎叶处理 | 土壤处理 | 茎叶处理 | 土壤处理 | 茎叶处理 | |
I-8 | 29.8 | 21.5 | 0 | 70.6 | 12.4 | 20.2 | 0 | 0 |
I-14 | 0 | 31.3 | 40.5 | 100 | 17.5 | 32.6 | 2.3 | 0 |
I-16 | 0 | 28.0 | 51.8 | 74.9 | 5.6 | 43.6 | 2.3 | 0 |
I-23 | 16.7 | 4.1 | 84.5 | 88.9 | 12.0 | 44.9 | 37.5 | 0 |
I-35 | 98.8 | 45.6 | 100 | 71.8 | 100 | 58.4 | 100 | 39.2 |
I-36 | 17.5 | 20.9 | 30.6 | 20.3 | 24.4 | 9.1 | 0 | 27.0 |
II-3A | 96.5 | 95.4 | 100 | 100 | 72.4 | 85.2 | 100 | 12.8 |
II-3B | 89.5 | 50.9 | 100 | 100 | 20.1 | 17.4 | 56.7 | 32.7 |
II-4A | 89.0 | 91.8 | 100 | 100 | 23.9 | 48.7 | 46.7 | 31.2 |
II-4B | 21.4 | 60.2 | 100 | 100 | 34.0 | 14.8 | 80.0 | 0 |
表6:部分化合物I、IIA和IIB抑制PPO的pI50
No. | pI50 | Std.Error | No. | pI50 | std.Error |
I-3 | 6.23 | 0.06 | I-24 | 6.04 | 0.03 |
I-4 | 7.12 | 0.08 | I-25 | 6.29 | 0.06 |
I-6 | 6.20 | 0.03 | I-26 | 6.25 | 0.01 |
I-8 | 6.53 | 0.01 | I-28 | 6.95 | 0.02 |
I-9 | 6.48 | 0.08 | I-29 | 5.27 | 0.03 |
I-10 | 6.32 | 0.07 | I-30 | 5.37 | 0.01 |
I-11 | 5.55 | 0.03 | I-33 | 6.25 | 0.04 |
I-12 | 6.55 | 0.07 | I-34 | 5.71 | 0.05 |
I-14 | 6.64 | 0.04 | I-35 | 7.85 | 0.03 |
I-15 | 6.31 | 0.04 | I-36 | 7.34 | 0.06 |
I-16 | 6.09 | 0.01 | I-37 | 5.74 | 0.07 |
I-18 | 6.66 | 0.01 | I-38 | 5.41 | 0.10 |
I-20 | 5.80 | 0.03 | II-1A | 7.94 | 0.07 |
I-21 | 5.95 | 0.03 | II-3A | 8.02 | 0.01 |
I-22 | 5.81 | 0.03 | II-4A | 7.78 | 0.01 |
I-23 | 6.66 | 0.04 | II-5A | 7.87 | 0.03 |
实施例21:除草活性的复筛测定
对活性突出的化合物降低剂量进行复筛测定。测定方法同实施例21,结果见表7。
表7:部分化合物的除草活性抑制率(%)(土壤处理)
编号 | 剂量(克/公顷) | 油菜 | 苋菜 | 稗草 | 马唐 |
I-35 | 750 | 97.07 | 100 | 100 | 100 |
375 | 95.60 | 96.34 | 94.77 | 100 | |
187.5 | 77.66 | 65.97 | 48.37 | 80.00 | |
93.8 | 47.25 | 60.21 | 47.06 | 26.83 | |
II-3A | 750 | 100 | 100 | 98.92 | 100 |
375 | 100 | 100 | 97.29 | 100 | |
187.5 | 100 | 100 | 63.69 | 77.55 | |
93.8 | 100 | 100 | 53.39 | 44.90 | |
II-3B | 750 | 100 | 100 | 95.66 | 67.35 |
375 | 100 | 100 | 49.05 | 24.49 | |
187.5 | 90.75 | 100 | 13.28 | 16.33 | |
93.8 | 25.96 | 100 | 3.52 | 6.12 | |
II-4A | 750 | 100 | 100 | 89.16 | 67.35 |
375 | 100 | 100 | 47.43 | 51.02 | |
187.5 | 93.32 | 100 | 34.42 | 26.53 | |
93.8 | 60.41 | 100 | 10.03 | 20.41 | |
II-4B | 750 | 100 | 100 | 89.70 | 75.51 |
375 | 100 | 100 | 27.91 | 40.82 | |
187.5 | 95.89 | 100 | 18.16 | 16.33 | |
93.8 | 51.16 | 100 | 8.16 | 6.12 | |
II-2B | 750 | 23.9 | 100 | 22.1 | 8.7 |
375 | 13.4 | 100 | 18.4 | 4.3 | |
187.5 | 3.0 | 100 | 0 | 0 | |
II-5A | 750 | 82.1 | 100 | 87.0 | 93.5 |
375 | 67.9 | 73.8 | 80.1 | 91.3 | |
187.5 | 63.4 | 37.7 | 43.7 | 80.4 | |
II-5B | 750 | 55.2 | 100 | 16.9 | 32.6 |
375 | 45.5 | 100 | 5.6 | 26.1 | |
187.5 | 16.4 | 100 | 0 | 0 | |
II-6A | 750 | 100 | 100 | 62.8 | 71.7 |
375 | 82.8 | 77.0 | 55.0 | 67.4 | |
187.5 | 26.9 | 67.2 | 42.9 | 37.0 | |
II-6B | 750 | 69.4 | 100 | 35.9 | 54.3 |
375 | 55.2 | 100 | 16.0 | 39.1 | |
187.5 | 13.4 | 27.9 | 10.8 | 4.3 |
Claims (6)
1.一种具有原卟啉原氧化酶抑制活性及除草活性的3-取代苯基-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮类化合物,其通式为(I)、(IIA)或(IIB):
其中,
R1为氢,烷基,卤代烷基,烷硫基;
R2为烷基,环烷基,烯基,炔基,卤代烯基,苯基,任选取代的苯基,苄基,取代苄基,烷氧羰基烷基,烷氧烷氧烷基,烷基氨基羰基烷基,烷硫基羰基烷基,烷氧羰基;
X1为氢或卤素;
X2为卤素或硝基;
X3为烷氧基,环烷氧基,烯氧基,炔氧基,卤代烯氧基,卤代炔氧基,烷氧羰基烷氧基,烷氧烷氧烷氧基,炔氧羰基烷氧基,氰烷氧基,烷氧羰基氧基,烷氧羰基,烷基氨基羰基氧基,烷基氨基羰基烷氧基,烷硫基羰基烷氧基,烯基羰基氧基,烷氧羰基烯氧基,烷硫基,烯硫基,炔硫基,卤代烯硫基,烷氧羰基烷硫基,苄氧基,取代苄氧基,3-取代苯基-4,5-二氢-5-异噁唑基烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:
R1优选为氢,甲基,三氟甲基;
R2优选为正丙基,叔丁基,烯丙基,炔丙基,苯基,3-三氟甲基的苯基;
X1优选为氢或氟;
X2优选为氯或硝基;
X3优选为甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,戊氧基,异戊氧基,环戊氧基,烯丙氧基,炔丙氧基,1-氯烯丙氧基,2-氯烯丙氧基,乙氧羰基乙氧基,异丙氧羰基乙氧基,丁氧羰基乙氧基,戊氧羰基乙氧基,炔丙氧羰基乙氧基,甲氧乙氧甲氧基,乙氰基,甲基羰基氧基,乙氧羰基氧基,丙基羰基氧基,甲氧羰基,二甲氨基羰基氧基,异丙氨基羰基乙氧基,二异丙氨基羰基乙氧基,丁氨基羰基乙氧基,二乙氨基羰基乙氧基,乙硫基羰基乙氧基,丁硫基羰基乙氧基,2-丙烯基羰基氧基,乙氧羰基丙烯氧基,丁氧羰基丙烯氧基,4-硝基苄氧基,3-取代苯基-4,5-二氢-5-异噁唑基甲氧基。
4.根据权利要求3所述的化合物,其特征在于:
R3优选为正丙基,烯丙基,炔丙基,3-取代苯基-4,5-二氢-5-异噁唑基烷氧基。
5.一种权利要求1所述的化合物I、II的制备方法,其特征在于它是经过下述步骤完成,
其中,化合物I制备方法的步骤包括:
第一、在四氢呋喃和无水甲醇混合溶剂中,加入1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和2-5mol/L的氢氧化钠水溶液,摩尔比为1∶2-10,加热至50-80℃,保温0.5-10小时,浓缩,1-6mol/L盐酸酸化至pH=1,出现白色固体,过滤得到1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸;
第二、在冰盐浴冷却下,向第一步制得的1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸中滴加二氯亚砜,摩尔比为1∶2-10,滴毕,自然升至室温,搅拌1-5小时,减压抽走二氯亚砜,得到黄色固体即为1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯;
第三、将取代苯胺溶解在溶剂中,加入碱性物质和第二步制得的1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯,三者的比例为1∶1-2∶0.5-5,温度为-10℃到沸点下反应0.5-48小时,即制得1-甲基-5-氨基-N-取代苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺,溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、己烷、苯、或N,N-二甲基甲酰胺,碱性物质为吡啶、三乙胺、或碳酸钾;
第四、将第三步制得的1-甲基-5-氨基-N-取代苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺加入到甲醇和4-10mol/L的盐酸的混合溶剂中,甲醇和盐酸的体积比为1∶5-20,搅拌直至1-甲基-5-氨基-N-取代苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺完全成盐,然后冰盐冷却下滴加亚硝酸钠溶液,加入量为1-甲基-5-氨基-N-取代苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺摩尔数的3~6倍量,控温-15℃-5℃,TLC检测反应,待反应完毕后,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压脱去溶剂得到固体,以乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到最终产物I:3-取代苯基-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮;
化合物IIA和IIB的制备方法经过下述步骤完成:
第一、将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶解在溶剂中,加入碱性物质和卤代烃,三者的比例为1∶1-2∶1-5,温度为-10℃到60℃下反应0.5-48小时,制得一对异构体1-烃基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-烃基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯,溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、或四氢呋喃,碱性物质为氢化钠、碳酸钾、氢氧化钠、或氢化锂;
第二、在体积比为1∶0.5-5的四氢呋喃和无水甲醇混合溶剂中,加入第一步制得的异构体和1-6mol/L的氢氧化钠水溶液,摩尔比为1∶1-10,加热至50-70℃,保温4-10小时,浓缩,1-6mol/L盐酸酸化至pH=1,析出沉淀,过滤得到白色固体,母液用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压脱去溶剂得到固体,与过滤得到的固体合并,即得到异构体1-烃基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸和1-烃基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸;
第三、在冰盐浴冷却下,向第二步制得的异构体中滴加二氯亚砜,摩尔比为1∶2-10,滴毕,自然升至室温,搅拌3小时,减压抽掉二氯亚砜,即得到异构体1-烃基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯和1-烃基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯;
第四、将取代苯胺溶解在溶剂中,加入碱性物质和第三步制得的异构体1-烃基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯和1-烃基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酰氯,三者的比例为1∶1-2∶0.5-5,温度为-10℃到沸点下反应0.5-48小时,即制得异构体1-烃基-N-取代苯基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺和1-烃基-3-氨基-N-取代苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺,溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、己烷、苯、或N,N-二甲基甲酰胺,碱性物质为吡啶、三乙胺、或碳酸钾;
第五、将第四步制得的异构体加入到甲醇和4-10mol/L的盐酸的混合溶剂中,甲醇和盐酸的体积比为1∶5-20,搅拌直至完全成盐,然后冰盐冷却下滴加亚硝酸钠溶液,加入量为上述异构体摩尔数的3-6倍量,控温-15℃-5℃,TLC检测反应,待反应完毕后,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压脱去溶剂得到固体,以乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到最终产物II:异构体3-取代苯基-7-烃基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮和3-取代苯基-6-烃基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(6H)-酮,通过二维谱确定其结构。
6.权利要求1所述的化合物的应用,可作为除草剂,用于防除单双子叶杂草。
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