CN109503587A - 双杂环三氮唑核苷类似物的抗肿瘤作用与应用 - Google Patents
双杂环三氮唑核苷类似物的抗肿瘤作用与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109503587A CN109503587A CN201710824763.1A CN201710824763A CN109503587A CN 109503587 A CN109503587 A CN 109503587A CN 201710824763 A CN201710824763 A CN 201710824763A CN 109503587 A CN109503587 A CN 109503587A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- base
- triazine
- oxygen
- pyrazolo
- methylol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 heterocycle ribavirin analogs Chemical class 0.000 title claims abstract description 318
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 783
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000007614 solvation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 981
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 903
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 637
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 432
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 423
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 214
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 214
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 213
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 153
- KZVAAIRBJJYZOW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound OCC1OCC(O)C1O KZVAAIRBJJYZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims description 74
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 47
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 208000033641 Ring chromosome 5 syndrome Diseases 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 claims description 32
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VKPLFHKPHXHCEQ-UHFFFAOYSA-N 5H-triazin-4-one Chemical compound N=1N=NC(CC=1)=O VKPLFHKPHXHCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 16
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- DLMDGLJCWXETIS-UHFFFAOYSA-N triazine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=NN=C1 DLMDGLJCWXETIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 8
- ISZWPFMTIOSHOW-UHFFFAOYSA-N NC(C1=CN=NNC1)=O Chemical class NC(C1=CN=NNC1)=O ISZWPFMTIOSHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 6
- HXJZHJLLMIGFCM-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-di(propan-2-yloxy)-$l^{5}-phosphane Chemical compound CC(C)OP(N)(=O)OC(C)C HXJZHJLLMIGFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- FINYOTLDIHYWPR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethoxy-n,n-di(propan-2-yl)phosphonamidous acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(O)OCCC#N FINYOTLDIHYWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- JPMCMQORJRTDKK-UHFFFAOYSA-N triazol-1-ylmethanol Chemical compound OCN1C=CN=N1 JPMCMQORJRTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims 4
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims 3
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims 2
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 229940060037 fluorine Drugs 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKFZMIQMKFWJAY-RQJQXFIZSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(3as,7as)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylhept-4-yn-2-yl]-7a-methyl-3a,5,6,7-tetrahydro-3h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC=C([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC#CC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C JKFZMIQMKFWJAY-RQJQXFIZSA-N 0.000 claims 1
- SSPWSCFMVXPMNL-COSXAGSESA-N (1r,5r,8e)-8-[(3,4-dichlorophenyl)methylidene]-5-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-one Chemical compound C1(/[C@H]2C[C@@](CC1=O)(CCN2C)C=1C=C(O)C=CC=1)=C/C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SSPWSCFMVXPMNL-COSXAGSESA-N 0.000 claims 1
- YVMTWTZIAIUURI-BCTWRDQXSA-N (1s,5s,8e)-8-benzylidene-5-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-one Chemical compound C1(/[C@@H]2C[C@](CC1=O)(CCN2C)C=1C=C(O)C=CC=1)=C/C1=CC=CC=C1 YVMTWTZIAIUURI-BCTWRDQXSA-N 0.000 claims 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims 1
- CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(=O)[C@@H]1C(C)(C)SCN1C(=O)[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C(=C(O)C=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N 0.000 claims 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 claims 1
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N (Z)-[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]-hydroxyimino-oxidoazanium Chemical compound N[C@@H](C\[N+]([O-])=N\O)C(O)=O ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N 0.000 claims 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C1 IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZBUFFXESDBEHG-FXILSDISSA-N 4-[[(2e,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1NC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OZBUFFXESDBEHG-FXILSDISSA-N 0.000 claims 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 claims 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJBPJKIMHZUROX-UHFFFAOYSA-N Acanthospermal A Natural products C1=C(C)CCC=C(C=O)C(OC(=O)C(C)(C)O)C(OC(=O)C(C)C)C2C(=C)C(=O)OC21 UJBPJKIMHZUROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGHKRWVZYZMUOS-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.[Br] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.[Br] ZGHKRWVZYZMUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010082830 CEP 2563 Proteins 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 claims 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- YNBSQYGTJLIPJS-UHFFFAOYSA-N L-778,123 hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(N2C(CN(CC=3N(C=NC=3)CC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2)=O)=C1 YNBSQYGTJLIPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N L-alanosine Natural products OC(=O)C(N)CN(O)N=O MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 1
- HQTNVANFXDOLCV-UHFFFAOYSA-N OC1=NC=CC=C1.[F] Chemical compound OC1=NC=CC=C1.[F] HQTNVANFXDOLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N Retinaldehyde Chemical compound O=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLAQLPWTEPAWGC-UHFFFAOYSA-N TAN-1813 Natural products O=C1NC(=O)C(C(C=C)CCCCC)=C1C(=O)C1C2C(C)CC(C(O)=O)CC2(O)C=CC1C DLAQLPWTEPAWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIQIJXOWVAHQES-UNAKLNRMSA-N Tocoretinate Chemical compound C([C@@](OC1=C(C)C=2C)(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)CC1=C(C)C=2OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C RIQIJXOWVAHQES-UNAKLNRMSA-N 0.000 claims 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims 1
- UJBPJKIMHZUROX-WSEDFZBKSA-N [(3aS,4S,5S,6E,10Z,11aR)-6-formyl-10-methyl-3-methylidene-4-(2-methylpropanoyloxy)-2-oxo-3a,4,5,8,9,11a-hexahydrocyclodeca[b]furan-5-yl] 2-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]2[C@H](OC(=O)C2=C)\C=C(C)/CC\C=C(C=O)/[C@@H]1OC(=O)C(C)(C)O UJBPJKIMHZUROX-WSEDFZBKSA-N 0.000 claims 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 claims 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims 1
- 229950005033 alanosine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960000510 ammonia Drugs 0.000 claims 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 claims 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 claims 1
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 claims 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 claims 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 claims 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 claims 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 claims 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 claims 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 claims 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 claims 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 claims 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims 1
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- WFQOOXRITNHSFG-UHFFFAOYSA-N mercury;oxalic acid Chemical compound [Hg].OC(=O)C(O)=O WFQOOXRITNHSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims 1
- GVGCUCJTUSOZKP-UHFFFAOYSA-N nitrogen trifluoride Chemical compound FN(F)F GVGCUCJTUSOZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZIONDGWZAKCEX-UHFFFAOYSA-N nitrogen triiodide Chemical compound IN(I)I FZIONDGWZAKCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 claims 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011604 retinal Substances 0.000 claims 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 claims 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims 1
- DLAQLPWTEPAWGC-OZDNBXTOSA-N tan-1813 Chemical compound O=C1NC(=O)C([C@H](C=C)CCCCC)=C1C(=O)C1C2[C@@H](C)C[C@@H](C(O)=O)C[C@@]2(O)C=C[C@H]1C DLAQLPWTEPAWGC-OZDNBXTOSA-N 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 claims 1
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 claims 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- NZPXPXAGXYTROM-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(O)=C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)C1)CC1=CC=CC=C1 NZPXPXAGXYTROM-FYBSXPHGSA-N 0.000 claims 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 229950010156 tretinoin tocoferil Drugs 0.000 claims 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 297
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 274
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 173
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 169
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 161
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 152
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 145
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 137
- UTLGQZBGMVTJJZ-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxyoxolan-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1COCC1OC(C)=O UTLGQZBGMVTJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 110
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 110
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 208000032825 Ring chromosome 2 syndrome Diseases 0.000 description 42
- GASFVSRUEBGMDI-UHFFFAOYSA-N n-aminohydroxylamine Chemical compound NNO GASFVSRUEBGMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylethanone Chemical compound CC([O])=O UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 24
- 239000013461 intermediate chemical Substances 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 19
- ZTPBNDYYCCGCGD-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrotriazine Chemical compound C1CN=NN=C1 ZTPBNDYYCCGCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 13
- HPVMXAKKZWDYLT-UHFFFAOYSA-N n'-aminoacetohydrazide Chemical compound CC(=O)NNN HPVMXAKKZWDYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- GHPKXHUHROFDQP-UHFFFAOYSA-N hydrazinylmethanol Chemical compound NNCO GHPKXHUHROFDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 11
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 10
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 10
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 10
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetic acid Chemical compound CCOP(=O)(CC(O)=O)OCC DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- JYDSDVDMGXHNFG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydropyrazolo[4,3-d]triazin-4-one Chemical compound O=C1NN=NC2=C1NN=C2 JYDSDVDMGXHNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GPSINNCBFURFNQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylhydrazine Chemical compound NNC1CC1 GPSINNCBFURFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VAUFFDKLUVJZTG-UHFFFAOYSA-N 1-propyltriazole Chemical compound CCCN1C=CN=N1 VAUFFDKLUVJZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKXINQOSPWCOSL-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-2-hydrazinylacetic acid Chemical compound CCOP(=O)(C(C(=O)O)NN)OCC QKXINQOSPWCOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUNZBFGNHKODEU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propanoyl chloride Chemical compound CN(C)CCC(Cl)=O IUNZBFGNHKODEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQFMVKNLLCSBMZ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-7-propyl-3H-pyrazolo[4,3-d]triazin-4-one Chemical compound C1(CC1)N1N=C(C=2N=NNC(C21)=O)CCC JQFMVKNLLCSBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYOKHKMIWKLTD-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]triazin-4-one Chemical compound O=C1N=NN=C2C=NN=C12 OAYOKHKMIWKLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- AGTSQJAVJCFOSJ-UHFFFAOYSA-N (3,4-diacetyloxyoxolan-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1OCC(OC(C)=O)C1OC(C)=O AGTSQJAVJCFOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSVGICPKBRQDDX-UHFFFAOYSA-N 1,3-diacetoxypropane Chemical compound CC(=O)OCCCOC(C)=O DSVGICPKBRQDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical class O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N N1=NNC2=CN=NC2=C1 Chemical compound N1=NNC2=CN=NC2=C1 PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N [N].C=1C=CNC=1 Chemical class [N].C=1C=CNC=1 MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- ZTRPYTHOEREHEN-UHFFFAOYSA-N piperazine pyridine Chemical compound N1CCNCC1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1 ZTRPYTHOEREHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXPREAQIURKSU-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-2-(methylamino)acetic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(NC)C(O)=O LCXPREAQIURKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGJOJMVJRMTJP-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-7-nitro-3H-pyrazolo[4,3-d]triazin-4-one Chemical compound C1(CC1)N1N=C(C=2N=NNC(C21)=O)[N+](=O)[O-] HBGJOJMVJRMTJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPACFGLOUUARCA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-piperidin-1-yl-3H-pyrazolo[4,3-d]triazin-4-one Chemical compound CN1N=C(C=2N=NNC(C21)=O)N2CCCCC2 OPACFGLOUUARCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KZDDUMMPYMFOCL-UHFFFAOYSA-N N1=NNCC2=C1C=NN2C(=O)N Chemical class N1=NNCC2=C1C=NN2C(=O)N KZDDUMMPYMFOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O.ClP(Cl)(Cl)=O BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O tributylazanium Chemical compound CCCC[NH+](CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明的目的是提供一种含有双杂环三氮唑核苷类似物化合物、立体异构体、前药、药用盐、复盐和或溶剂化的化合物具有下列结构通式I,
Description
技术领域
本发明涉及含有双杂环三氮唑核苷类似物具有治疗、预防和或改善抗肿瘤活性和新的适应症。本发明还涉及该类化合物可用于抗肿瘤等疾病药物的应用及其制备方法。
背景技术
文献系统检索表明,核苷类似物已被证明是癌症的有效抑制剂。但是二杂环三嗪酮核苷的研究很少,尤其是吡唑并[1,2,3]三嗪酮在3-位糖基化的化合物和类似物还没有见到报道,迄今为止只有一个报告是Manfredini,Stefano;等人在药物化学杂志;35(1992)p.917-924描述了吡唑并[1,2,3]三嗪酮与五水合物在5位和6位上形成核苷化合物和活性。迄今为止,还没有关于吡唑并[1,2,3]三嗪酮在3-位糖基化成为核苷的报道,没有关于其抗癌活性的研究,也没有关抗癌活性的抅效关系研究的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有双杂环三氮唑核苷类似物化合物、立体异构体、前药、药用盐、复盐和或溶剂化的化合物具有下列结构通式I,
通式I
和或其立体异构体,互变异构体,前药,药学可接受的盐,复合盐和或溶剂化合物;
其特征是:所述虚线部分为不存在,和或为独立的或与实线组合的任意取代的结构,选自-C-C-,-C=C-,-C-杂键,-C=杂键,
所述X1和X2为不存在和或独立的选自但不局限于:H,-C-,-S-,-O-,-NH-;
所述S1和S2为不存在和或独立的选自但不局限于:H,卤素,芳基,-CN,-CF3,-OH,-NH2,胍基,脒基,-C(O)OH,P(O)(OH)2,-C1,2,3,4,5,6烷基,-C2,3,4,5,6烯基,-C2,3,4,5,6炔基,-C3,4,5,6,7,8,9,10环烷基,-C3,4,5,6,7,8,9,10环烯基,芳基,-C3,4,5,6,7,8,9,10杂环基,-C3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基,-CN,-CF3,-OH,-OC1,2,3,4,5,6烷基,-NH2,-NHC1,2,3,4,5,6烷基,-N(C1,2,3,4,5,6烷基)2,胍基,脒基,-SC1,2,3,4,5,6烷基,-SOC1,2,3,4,5,6烷基,-SO2C1,2,3,4,5,6烷基,-NHSO2C1,2,3,4,5,6烷基,-NHC(O)C1,2,3,4,5,6烷基,-SO2NHC1,2,3,4,5,6烷基,-C(O)OH,-C(O)OC1,2,3,4,5,6烷基,-C(O)NHC1,2,3,4,5,6烷基,P(O)(OH)2,P(O)(O1,2,3,4,5,6烷基)2,-(CH2)1,2,3,4,5,6P(O)(OH)2,-(CH2)1,2,3,4,5,6P(O)(OC1,2,3,4,5,6烷基)2,C3,4,5,6,7,8氨基酸基,C3,4,5,6,7,8,9,10(OH)0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10多羟基氧化物;
所述结构的A环是不存在和或选自但不局限于:
结构,形成
所述结构的B环是不存在和或选自但不局限于:
结构,形成
所述R为不存在和或独立的选自但不局限于:H,卤素,-CN,-CF3,-OH,-NH2,胍基,脒基,-SH,-P(O)(OH)2,C3,4,5,6,7,8氨基酸基,-OC1,2,3,4,5,6烷基,-OC2,3,4,5,6烯基,-OC2,3,4,5,6炔基,-OC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基,-OC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基,O-芳基,-OC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基,-OC3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基,-NHC1,2,3,4,5,6烷基,-NHC2,3,4,5,6烯基,-NHC2,3,4,5,6炔基,-NHC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基,-NHC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基,NH-芳基,-NHC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基,-NH3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基,-N(C1,2,3,4,5,6烷基)2,-N(C2,3,4,5,6烯基)2,-N(C2,3,4,5,6炔基)2,-N(C3,4,5,6,7,8,9,10环烷基)2,-N(C3,4,5,6,7,8,9,10环烯基)2,N(芳基)2,-N(C3,4,5,6,7,8,9,10杂环基)2,-N(C3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基)2,-NHSO2C1,2,3,4,5,6烷基,-NHC(O)C1,2,3,4,5,6烷基,-SC1,2,3,4,5,6烷基,-SC 2,3,4,5,6烯基,-SC 2,3,4,5,6炔基,-SC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基,-SC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基,S-芳基,-SC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基,-SC3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基,-SOC1,2,3,4,5,6烷基,-SO2C1,2,3,4,5,6烷基,-SO2NHC1,2,3,4,5,6烷基,-C1,2,3,4,5,6烷基,-C2,3,4,5,6烯基,-C2,3,4,5,6炔基,-C3,4,5,6,7,8,9,10环烷基,-C3,4,5,6,7,8,9,10环烯基,-芳基,-C3,4,5,6,7,8,9,10杂环基,-C3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基,-C(O)OH,-C(O)OC1,2,3,4,5,6烷基,-C(O)NHC1,2,3,4,5,6烷基,-OP(OC1,2,3,4,5,6烷基)2,-OP(OC2,3,4,5,6烯基)2,-OP(OC2,3,4,5,6炔基)2,-OP(OC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基)2,-OP(OC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基)2,OP-(O芳基)2,-OP(OC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基)2,-OP(OC3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基)2,-NP(O)(NC1,2,3,4,5,6烷基)(OC1,2,3,4,5,6烷基),-NP(O)(NC 2,3,4,5,6烯基)(OC 2,3,4,5,6烯基),-NP(O)(NC 2,3,4,5,6炔基)(OC 2,3,4,5,6炔基),-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基)O(OC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基),-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基)(OC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基),-NP(O)(N-芳基)(O-芳基),-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基)(OC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基),-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基)(OC3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基),-NP(O)(NC1,2,3,4,5,6烷基)2,-NP(O)(NC2,3,4,5,6烯基)2,-NP(O)(NC2,3,4,5,6炔基)2,-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基)2,-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基)2,-NP(O)(N-芳基)2,-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基)2,-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基)2。
具体实施方式
合成与制备
以下化学反应方程式说明用于合成本发明所述结构通式I类似物的一般制备方法。所有母体结构和取代基的变化,除非另有说明,均如上所述。基于有机合成文献给出的已知的合成转化方法,采用多种策略用于制备通式I的类似物。
在化学反应方程式I中,在六甲基二硅氮烷中,二环三嗪酮类似物A与乙酰化糖通过在NH4SO4和SnCl4催化剂存在下的回流反应,得到二环保护的三嗪酮核苷类似物B。在化学反应方程式II中,五元杂环化合物C在稀HCl溶液中与NaNO2在碱催化剂存在下反应得到化合物D形成三嗪酮。在化学反应方程式III中,2-氰基乙酰胺E与叠氮化物试剂反应,得到取代的三唑甲酰胺化合物F。
化学反应方程式I
化学反应方程式II
化学反应方程式III
在化学反应方程式IV中,化合物G被硝酸硝化,然后用H2/Pd还原,通过形成氨基得到化合物H。在化学反应方程式V中,用相同的通用方法通过形成氨基来提供化合物J。在化学反应方程式VI中,化合物K在碱存在下与氯代膦胺化合物反应,通过形成P-O键得到化合物L。
化学反应方程式IV
化学反应方程式V
化学反应方程式VI
实施例合成和制备举例
以下实施例说明本发明,如果没有提及,反应则是在室温下进行。
通用方法A(胺基化)
方法I:向20mL的四氢呋喃溶液中的芳基杂环化合物(10mmol)和浓硫酸(15mmol)的混合物中加入浓硝酸(15mmol),搅拌混合物直至反应完成,过滤反应溶液,粗产物通过硅胶柱色谱分离得到硝化化合物;
方法II:向上述化合物(10mmol)和C/pd的甲醇20mL混合物中。加入H2,搅拌混合物直到反应完成,过滤反应溶液,通过硅胶柱色谱分离粗产物,得到目标化合物。
通用方法B(杂环化)
向芳基杂环化合物与邻氨基甲酰胺(10mmol)和2N HCl 20mL的混合物中加入NaNO2(10mmol),将混合物回流2小时,然后加入2N NaCO3至pH~10,过滤其反应溶液,将粗产物通过重结晶纯化,得到目标化合物。
通用方法C(糖苷化)
方法I:向上述化合物(10mmol),SnCl4(10mmol),HDMS(10mmol)和(NH4)2SO4(10mmol)在MeOH 20mL中的混合物中加入乙酰化碳水化合物(10mmol),将混合物回流2小时,反应溶液用EtOAc萃取。通过硅胶柱色谱分离粗产物,得到保护的糖苷化合物。
方法II:向上述化合物(10mmol)和MeOH 20mL的混合物中加入NaOMe(10mmol),将混合物搅拌5小时,并加入乙酸至pH~8,反应溶液用EtOAC萃取,通过硅胶柱色谱分离粗产物,得到目目标化合物。
通用方法D(糖的乙酰化)
向碳水化合物(10mmol)和嘧啶20mL的混合物中加入乙酸酐(12mmol),将混合物回流4小时,反应溶液用EtOAC萃取,粗产物通过硅胶柱色谱分离,得到目标化合物。
通用方法E(碳水化合物的脱保护)
向上述受保护的碳水化合物(10mmol)的溶液中加入20mL甲醇/NaOCH3溶液(1mol/L)。将混合物反应5小时,加入乙酸至pH~7。反应溶液通过EtOAC萃取。通过硅胶柱色谱分离粗产物,得到目标化合物。
通用方法F(伯醇羟基保护)
向4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物(12mmol),加入含有伯醇羟基化合物(9mmol)的吡啶20mL溶液,搅拌混合物过夜,将粗产物通过硅胶色谱柱纯化,得到目标化合物。
通用方法G(仲醇羟基的二异丙基磷酰胺化)
向上述仲醇化合物(0.31mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中,加入2-氰基乙基-N,N-二异丙基-1-磷酰胺氯(0.45mmol)和二异丙基乙胺(0.56mmol),搅拌混合物30分钟,然后用CH2Cl2稀释,反应溶液用5%水溶液洗涤,NaHCO3溶液,然后将固体物通过色谱法纯化得到目标化合物。
通用方法H(伯醇羟基的硫代酰胺基化)
向伯醇羟基化合物(0.41mmol)的四氢呋喃2mL的溶液中中加入N-甲基咪唑(0.2mL)和(2S)-异丙基2-((氯苯氧基)硫代磷酰))氨基)丙酸乙酯(1.2mmol),将反应混合物加热至70℃,并搅拌3小时,蒸发溶剂,所得残余物通过快速色谱纯化,得到目标化合物。
通用方法I(三磷酸化)
向核苷化合物(8.4mmol)的溶液中加入磷酸三乙酯(15mL),加热至100℃保持5分钟,然后在搅拌下将磷酰氯(1.8当量,0.141mL)加入到反应混合物中,加入三丁胺(0.65mL),然后加入无水乙腈(10.0mL)和焦磷酸三丁基铵(4.0当量)。在0℃下15反应分钟后,将反应混合物用20mL 2M TEAB淬灭,然后搅拌过夜,回收溶剂,所得残留物通过硅胶色谱纯化,得到目标化合物。
通用方法J(5-羟基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)酮的环化)
向DMF 25mL溶液的2-氨基-3-氧代琥珀酰胺(12mmol)中加入羟基肼(12mmol)的DMF10mL溶液,并搅拌混合物过夜在120℃下。粗产物通过硅胶色谱纯化,得到环化的吡唑甲酰胺化合物用于下一步制备。类似于通用方法B,由3,4-二氨基-1-羟基-1H-吡唑-5-甲酰胺和NaNO 2制备目标化合物。
通用方法K(酰胺化)
向胺类化合物(10mmol)的嘧啶20mL的混合物中加入酰氯化合物(12mmol),回流混合物4小时,EtOAC萃取反应溶液,粗产物通过硅胶柱色谱分离,得到目标化合物。
实施例1 (见表1化合物1,下同).2-(二乙氧基磷酰基)-2-((5-羟基-3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(二乙氧基磷酰基)-2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-甲酰胺)乙酸和3-(乙酰氧基甲基)环氧乙烷-2-基乙酸酯制备中间体2-(二乙氧基磷酰基)-2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-甲酰胺)乙酸;采用通用方法J和E,由2-(二乙氧基磷酰基)-2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-甲酰胺)乙酸和羟基肼制备目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),4.63(d,J=7.0Hz,1H),4.07(m,4H),4.00(s,1H,),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),3.24(m,J=7.0Hz,1H),2.00(s,1H),1.29(t,6H)。
实施例2. 7-羟基-2-((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-氧-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酸乙酯和3-(乙酰氧基甲基)环氧乙烷-2-基乙酸酯制备中间体2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯;采用通用方法J和E,由2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和羟基肼制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ4.63(d,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.24(m,J=7.0Hz,1H),2.00(s,1H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例3. N-(5-羟基-3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用通用方法C,由N-(4-甲氧苯甲酰基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺和3-(乙酰氧基甲基)环氧乙烷-2-基乙酸酯制备中间体1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-N-(4-甲氧苯甲酰基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺;采用通用方法J和E,由1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-N-(4-甲氧苯甲酰基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺和羟基肼制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),7.92(d,2H),7.17(d,2H),4.63(d,J=7.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.24(m,J=7.0Hz,1H),2.00(s,1H)。
实施例4. 3-(二甲氨基)-N-(5-羟基-3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)丙酰胺的制备
采用通用方法C,由N-(3-(二甲氨基)丙酰基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺和3-(乙酰氧基甲基)环氧乙烷-2-基乙酸酯制备中间体N-(3-(二甲氨基)丙酰基)-1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺;采用通用方法J和E,由N-(3-(二甲氨基)丙酰基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺和羟基肼制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),4.63(d,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(t,J=7.1Hz,2H),3.60(s,1H),3.24(m,J=7.0Hz,1H),2.84(s,6H),2.50(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,1H)。
实施例5. 7-羟基-2-((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5-(哌啶-1-基)-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-1-酮的制备
采用通用方法C,由6-(哌啶-1-羰基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和3-(乙酰氧基甲基)环氧乙烷-2-基乙酸酯制备中间体3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-6-(哌啶-1-羰基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮;采用通用方法J和E,由3-(-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-6-(哌啶-1-羰基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和羟基肼制备目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ4.63(d,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.24(m,J=7.0Hz,1H),3.11(s,4H),2.00(s,1H),1.65(d,6H)。
实施例6. 7-羟基-2-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5-硝基-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-1-酮的制备
采用通用方法C,由6-(硝基甲酰基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和3-(乙酰氧基甲基)环氧乙烷-2-基乙酸酯制备中间体3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-6-(硝基甲酰基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮;采用通用方法J和E,由3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-6-(硝基甲酰基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和羟基肼制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ4.63(d,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.24(m,J=7.0Hz,1H),2.00(s,1H)。
实施例7. 7-(羟甲基)-2-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-氧-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和3-(乙酰氧基甲基)环氧乙烷-2-基乙酸酯制备中间体2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯;采用通用方法J和E,由2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和肼基甲醇制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.97(s,2H),4.63(d,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),3.66(m,2H),3.65(s,2H),3.24(m,J=7.0Hz,1H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例8. 7-(2-氨基-2-氧乙基)-2-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-氧-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和3-(乙酰氧基甲基)环氧乙烷-2-基乙酸酯制备中间体2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯;采用通用方法J和E,由2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和2-肼基乙酰胺制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.16(s,2H),5.60(s,2H),4.63(d,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.24(m,J=7.0Hz,1H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例9. 7-环丙基-2-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-氧-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和3-(乙酰氧基甲基)环氧乙烷-2-基乙酸酯制备中间体2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯;采用通用方法J和E,由2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和环丙基肼制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ4.63(d,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.24(m,J=7.0Hz,1H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),1.29(t,J=8.0Hz,3H),0.66(m,4H)。
实施例10. 7-氨甲酰基-2-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-氧-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和3-(乙酰氧基甲基)环氧乙烷-2-基乙酸酯制备中间体2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯;采用通用方法J和E,由2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和氨基甲酰肼制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.68(s,2H),4.63(d,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H-),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.24(m,J=7.0Hz,1H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例11. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-(7-(乙氧羰基)-3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和3-(乙酰氧基甲基)环氧乙烷-2-基乙酸酯制备中间体2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯;采用通用方法J和E,由2-(1-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和2-(二乙氧基磷酰基)-2-肼基乙酸制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),4.60(d,J=11.5Hz,1H),4.63(d,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.07(m,4H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.24(m,J=7.0Hz,1H),1.29(t,9H)。
实施例12. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-((3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和5-(乙酰氧基甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(2-乙氧基-2-氧基乙酰)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-(乙氧基羰基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.34g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),4.07(m,4H),4.00(s,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),2.00(s,1H),1.29(t,6H)。
实施例13. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和5-(乙酰氧基甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(2-乙氧基-2-氧基乙酰)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-(乙氧基羰基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.83g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.00(s,1H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例14. 2-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-羟基-5-丙基-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-1-酮的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-羟基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.53g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,1H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例15. 7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.26g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.74(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.00(s,1H)。
实施例16. N-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法K,由中间化合物(II)和3-(二甲氨基)丙酰氯制备中间化合物(III)2-(乙酰氧基)-5-(7-(3-(二甲氨基)丙氨基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.25g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(t,J=7.1Hz,2H),3.60(s,1H),3.58(s,2H),2.84(s,6H),2.50(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,1H)。
实施例17. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈的制备
将氰化钠0.70g(12mmol)加入到含有2-(乙酰氧基)-5-(7-氯-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃4.45g(10mmol)的丙酮15mL溶液中,并反应5小时。用快速色谱法提纯粗产物,得到中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(7-氰基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.36g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.00(s,1H)。
实施例18. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
将哌啶2.04g(24mmol)加入到含有2-(乙酰氧基)-5-(7-氯-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃4.45g(10mmol)的四氢呋喃15mL溶液中,并反应5小时。用快速色谱法提纯粗产物,得到中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(5-羟基-4-氧-7-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.94g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.11(s,4H),2.00(s,1H),1.65(d,6H)。
实施例19. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
将浓硝酸1mL加入到含有2-(乙酰氧基)-5-(5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃4.11g(10mmol)的四氢呋喃20mL溶液中,将混合物反应一整夜。将反应溶液蒸发并用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(5-羟基-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.56g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H,-OH),3.58(s,2H),2.00(s,1H)。
实施例20. N-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用通用方法K,由2-(乙酰氧基甲基)-5-(7-氨基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃和4-甲氧基苯甲酰氯制备中间体(I)2-(乙酰氧基)-5-(5-羟基-7-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间体化合物(I)5.60g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),7.92(d,2H),7.17(d,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.00(s,1H)。
实施例21. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-((3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸的制备
将2-(二乙氧基磷酰基)-2-(甲氨基)乙酸5.4g(24mmol)加入到含有2-(乙酰氧基)-5-(7-氯-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃4.43g(10mmol)的四氢呋喃15mL溶液中,并反应5小时。用快速色谱法提纯粗产物,得到中间化合物(I)2-((3-(3,4-二乙酰氧基-5-(乙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)(甲基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.32g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),4.07(m,4H),4.00(s,1H),3.95(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),1.29(t,6H)。
实施例22. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(7-(乙氧基羰基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.81g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例23. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.51g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例24. 7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法J,由2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃和甲基肼制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.23g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.74(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H-),3.95(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例25. N-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和甲基肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法K,由中间化合物(II)和3-(二甲氨基)丙酰基氯制备中间化合物(III)2-(乙酰氧基)-5-(7-(3-(二甲氨基)丙氨基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.23g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.66(m,2H),3.65(t,J=7.1Hz,2H),3.60(s,1H),3.58(s,2H),2.84(s,6H),2.50(t,J=7.1Hz,2H)。
实施例26. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈的制备
采用通用方法C,由5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(7-氰基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.34g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例27. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5-甲基-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和5-(乙酰氧基甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(5-甲基-4-氧-7-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.92g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.11(s,4H),1.65(d,6H)。
实施例28. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
将浓硝酸1mL加入到含有5-甲基-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮1.96g(10mmol)的四氢呋喃25mL溶液中,将混合物反应一整夜。将反应溶液蒸发并用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析提取粗产物,得到中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(5-甲基-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法C,由中间化合物(I)和5-(乙酰氧基甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-甲基-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.54g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例29. N-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用通用方法C,由4-甲氧基-N-(5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)苯甲酰胺和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(7-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)5.58g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),7.92(d,2H),7.17(d,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例30. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(2-乙氧基-2-氧-乙酰基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-(乙氧基羰基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.97g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.97(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.60(s,1H),3.58(s,2H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例31. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-(羟甲基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.67g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.97(s,2H,),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.60(s,1H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例32. 7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-甲酰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.40g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.74(s,2H),5.97(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.60(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例33. N-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法K,由中间化合物(II)和3-(二甲氨基)丙酰氯制备中间化合物(III)2-(乙酰氧基)-5-(7-(3-(二甲氨基)丙氨基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)5.39g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),5.97(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(t,J=7.1Hz,2H),3.64(s,1H),3.60(s,1H),3.58(s,2H),2.84(s,6H),2.50(t,J=7.1Hz,2H)。
实施例34. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羰基腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(氰基羰基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氰基-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.50g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.97(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.60(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例35. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由6-(哌啶-1-羰基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(5,6-二氧-4-(哌啶-1-羰基)-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-(羟甲基)-4-氧-7-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)5.08g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.97(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.60(s,1H),3.58(s,2H),3.11(s,4H),1.65(d,6H)。
实施例36. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由6-(哌啶-1-羰基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(硝基甲酰基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-(羟甲基)-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.70g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.97(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.60(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例37. N-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法K,由中间化合物(II)和4-甲氧基苯甲酰氯制备中间化合物(III)2-(乙酰氧基)-5-(5-(羟甲基)-7-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.74g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ.9.15(s,1H),7.92(d,2H),7.17(d,2H),5.97(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.60(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例38. 2-((5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和环丙基肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-环丙基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法K,由中间化合物(II)和2-氯-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸制备中间化合物(III)2-((5-环丙基-3-(3,4-二乙酰氧基-5-(乙酰氧基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(III)6.44g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),4.07(m,4H),4.00(s,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),1.29(t,6H),0.66(m,4H)。
实施例39. 5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由5-环丙基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(5-环丙基-7-(乙氧基羰基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)5.07g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),1.29(t,J=8.0Hz,3H),0.66(m,4H)。
实施例40. 5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5-环丙基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(5-环丙基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.77g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H),0.66(m,4H)。
实施例41. 7-氨基-5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和环丙基肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-环丙基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.50g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.74(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),0.66(m,4H)。
实施例42. N-(5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和环丙基肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(4-(N-(3-(二甲氨基)丙酰基)甲脒基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法K,由中间化合物(II)和3-(二甲氨基)丙酰氯制备中间化合物(III)2-(乙酰氧基)-5-(5-环丙基-7-(3-(二甲氨基)丙氨基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.49g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(t,J=7.1Hz,2H),3.60(s,1H),3.58(s,2H),2.84(s,6H),2.50(t,J=7.1Hz,2H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),0.66(m,4H)。
实施例43. 5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈的制备
采用通用方法C,由5-环丙基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈和5-(乙酰氧基甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(7-氰基-5-环丙基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.60g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),0.66(m,4H)。
实施例44. 5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(5-环丙基-4-氧-7-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)5.18g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.11(s,4H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),1.65(d,6H),0.66(m,4H)。
实施例45. 制备5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5-环丙基-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(5-环丙基-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.80g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),0.66(m,4H)。
实施例46. N-(5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和环丙基肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-环丙基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法K,由中间化合物(II)和4-甲氧基苯甲酰氯制备中间化合物(III)2-(乙酰氧基)-5-(5-环丙基-7-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.84g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),7.92(d,2H),7.17(d,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),0.66(m,4H)。
实施例47. 2-((5-(2-氨基-2-氧乙基)-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)(甲基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法K,由中间化合物(II)和2-氯-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸制备中间化合物(III)2-((5-(2-氨基-2-氧乙基)-3-(3,4-二乙酰氧基-5-(乙酰氧基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(III)6.61g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),7.16(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),4.07(m,4H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),2.68(s,3H),1.29(t,6H)。
实施例48. 5-(2-氨基-2-氧乙基)-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(2-乙氧基-2-氧-乙酰基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-7-(乙氧基羰基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.70g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.16(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例49. 2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃ate。采用通用方法E,由中间化合物(II)4.70g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.16(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例50. 2-(7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.67g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.74(s,2H),7.16(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例51. N-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法K,由中间化合物(II)和3-(二甲氨基)丙酰基氯制备中间化合物(III)2-(乙酰氧基)-5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-7-(3-(二甲氨基)丙氨基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(III)4.77g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),7.16(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(t,J=7.1Hz,2H),3.60(s,1H),3.58(s,2H),2.84(s,6H),2.50(t,J=7.1Hz,2H)。
实施例52. 2-(7-氰基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羰基腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(氰基羰基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-7-氰基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.77g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.16(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例53. 2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺的制备
采用通用方法C,由6-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-7-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)5.35g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.16(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.11(s,4H),1.65(d,6H)。
实施例54. 2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺的制备
采用通用方法C,由2-(7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺和5-(乙酰氧基甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.97g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.16(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例55. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基甲酰肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-甲酰基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.80g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.68(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例56. 7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基甲酰肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-甲酰基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.53g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.74(s,2H),7.68(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例57. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-(3-(二甲氨基)丙酰胺基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基甲酰肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-甲酰基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法K,由中间化合物(II)和3-(二甲氨基)丙酰基氯制备中间化合物(III)2-(乙酰氧基)-5-(5-甲酰基-7-(3-(二甲氨基)丙氨基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.52g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),7.68(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(t,J=7.1Hz,2H),3.60(s,1H),3.58(s,2H),2.84(s,6H),2.50(t,J=7.1Hz,2H)。
实施例58. 7-氰基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-碳酰亚胺基腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(氰基(亚氨基)甲基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基甲酰肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基甲基)-5-(5-甲酰基-7-氰基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.63g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.68(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例59. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺的制备
采用通用方法C,由6-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基甲酰肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-甲酰基-4-氧-7-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)5.21g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.68(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.11(s,4H),1.65(d,6H)。
实施例60. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺的制备
采用通用方法C,由6-(亚氨基(硝基)甲基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(亚氨基(硝基)甲基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基甲酰肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-甲酰基-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.83g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.68(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例61. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-(4-甲氧苯甲酰胺基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基甲酰肼制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-甲酰基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法K,由中间化合物(II)和3-(二甲氨基)丙酰基氯制备中间化合物(III)2-(乙酰氧基)-5-(5-甲酰基-7-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.87g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),7.92(d,2H),7.17(d,2H),7.68(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例62. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-(乙氧羰基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(2-乙氧基-2-氧基乙酰)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-(二乙氧基磷酰基)-2-肼基乙酸制备中间化合物(II)2-(3-(3,4-二乙酰氧基-5-(乙酰氧基)四氢呋喃-2-基)-7-(乙氧基羰基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.61g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.60(d,J=11.5Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),4.07(m,4H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),1.29(t,9H)。
实施例63. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(3-(3,4-二乙酰氧基-5-(乙酰氧基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.31g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.60(d,J=11.5Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),4.07(m,4H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),1.29(t,6H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例64. 2-(7-氰基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(7-氰基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(7-氰基-3-(3,4-二乙酰氧基-5-(乙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.14g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.60(d,J=11.5Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),4.07(m,4H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),1.29(t,6H)。
实施例65. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(二乙氧基磷酰基)-2-(4-氧-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(3-(3,4-二乙酰氧基-5-(乙酰氧基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.72g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.60(d,J=11.5Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),4.07(m,4H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.11(s,4H),1.65(d,6H),1.29(t,6H)。
实施例66. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(二乙氧基磷酰基)-2-(7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(3-(3,4-二乙酰氧基-5-(乙酰氧基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.34g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),6.35(d,J=7.0Hz,1H),5.42(d,J=5.4Hz,1H),5.15(d,J=6.0Hz,1H),4.60(d,J=11.5Hz,1H),4.69(t,J=6.0Hz,1H),4.51(m,1H),4.21(m,1H),4.07(m,4H),3.91(m,1H),3.57(m,1H),3.42(m,1H),1.29(t,6H)。
实施例67. 5-甲脒基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-亚氨基乙酸乙酯和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(2-乙氧基-1-亚氨基-2-氧乙基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基胍制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-甲脒基-7-(乙氧基羰基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)5.09g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),8.03(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例68. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒的制备
采用通用方法C,由6-(1-亚氨丁基)1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-6-(1-亚胺丁基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基胍制备中间化合物(II)3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒。采用通用方法E,由中间化合物(II)3.53g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),8.03(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例69. 7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基胍制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-甲脒基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.52g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),8.03(s,1H),7.74(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例70. 7-氰基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-碳酰亚胺基腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(氰基(亚氨基)甲基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基胍制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基甲基)-5-(5-甲脒基-7-氰基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.62g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L).将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),8.03(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例71. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒的制备
采用通用方法C,由6-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基胍制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-甲脒基-4-氧-7-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)5.20g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),8.03(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.11(s,4H),1.65(d,6H)。
实施例72. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒的制备
采用通用方法C,由6-(亚氨基(硝基)甲基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(亚氨基(硝基)甲基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基胍制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-甲脒基-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.82g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),8.03(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例73. 5-硫代甲脒基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-亚氨基乙酸乙酯和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(2-乙氧基-1-亚氨基-2-氧乙基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基硫脲制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-硫代甲脒基-7-(乙氧基羰基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)5.26g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例74. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-硫代甲脒的制备
采用通用方法C,由6-(1-亚胺丁基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(1-亚胺丁基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基硫脲制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-硫代甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)5.26g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例75. 7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-硫代甲脒的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基硫脲制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-硫代甲脒基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.69g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),7.74(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例76. N-(5-硫代甲脒基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基硫脲制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(7-氨基-5-硫代甲脒基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法K,由中间化合物(II)和3-(二甲氨基)丙酰基氯制备中间化合物(III)2-(乙酰氧基)-5-(5-硫代甲脒基-7-(3-(二甲氨基)丙氨基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.68g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),8.56(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(t,J=7.1Hz,2H),3.60(s,1H),3.58(s,2H),2.84(s,6H),2.50(t,J=7.1Hz,2H)。
实施例77. 7-氰基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-硫代甲脒的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羰基腈和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(氰基羰基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基硫脲制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-硫代甲脒基-7-氰基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.79g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例78. 3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-硫代甲脒的制备
采用通用方法C,由6-(硝基甲酰基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(4-(硝基甲酰基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基硫脲制备中间化合物(II)2-(乙酰氧基)-5-(5-硫代甲脒基-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.99g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H)。
实施例79. 5-羟基-3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2-乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)(5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)(5-(5-羟基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)3.37g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.85(t,J=7.0Hz,1H),3.83(m,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.07(m,2H),2.00(s,1H),1.81(m,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例80. 3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和5-(乙酰氧基)2-乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)(5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(I)5.15g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.85(t,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.83(m,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.07(m,2H),1.81(m,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例81. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-((5-(羟甲基)-3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和5-(乙酰氧基)2-乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)(5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)(5-(7-氨基-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法K,由中间化合物(II)和2-氯-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸制备中间化合物(III)2-((3-(5-(乙酰氧基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.18g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.97(s,2H),5.85(t,J=7.0Hz,1H),4.07(m,4H),4.00(s,1H),3.83(m,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,2H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),2.07(m,2H),1.81(m,2H),1.29(t,6H)。
实施例82. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(二乙氧基磷酰基)-2-(4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸和5-(乙酰氧基)2-乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(3-(5-(乙酰氧基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)5.15g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.85(t,J=7.0Hz,1H),4.60(d,J=11.5Hz,1H),4.07(m,4H),3.83(m,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.07(m,2H),1.81(m,2H),1.65(m,2H),1.29(t,6H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例83. 2-(7-氨基-3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)(5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-(二乙氧基磷酰基)-2-肼基乙酸制备中间化合物(II)2-(3-(5-(乙酰氧基)四氢呋喃-2-基)-7-氨基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.88g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),7.74(s,2H),5.85(t,J=7.0Hz,1H),4.60(d,J=11.5Hz,1H),4.07(m,4H),3.83(m,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),2.07(m,2H),1.81(m,2H),1.29(t,6H)。
实施例84. 2-(7-氰基-3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(7-氰基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸和5-(乙酰氧基)2-乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(3-(5-(乙酰氧基)四氢呋喃-2-基)-7-氰基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.98g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.85(t,J=7.0Hz,1H),4.60(d,J=11.5Hz,1H),4.07(m,4H),3.83(m,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),2.07(m,2H),1.81(m,2H),1.29(t,6H)。
实施例85. 3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)(5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基胍制备中间化合物(II)(5-(5-甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)3.63g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),8.03(s,1H),5.85(t,J=7.0Hz,1H),3.83(m,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.07(m,2H),1.81(m,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例86. 3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-硫代甲脒的制备
采用通用方法C,由6-(1-亚胺丁基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(乙酰氧基)2-乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)(5-(4-(1-亚胺丁基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基硫脲制备中间化合物(II)(5-(5-硫代甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)3.80g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),5.85(t,J=7.0Hz,1H),3.83(m,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.07(m,2H),1.81(m,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例87. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-((5-羟基-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)(5-(7-氨基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法K,由中间化合物(II)和2-氯-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸制备中间化合物(III)2-((3-(2-(乙酰氧基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.22g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L).将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.07(m,4H),4.03(m,2H),4.00(s,1H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.65(s,1H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),2.83(m,2H),2.00(s,1H),1.29(t,6H)。
实施例88. 5-羟基-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)(5-(5-羟基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)3.55g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.65(s,1H),2.83(m,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,1H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例89. 7-氨基-5-羟基-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)(5-(7-氨基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)3.28g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.74(s,2H),5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.65(s,1H),2.83(m,2H),2.00(s,1H)。
实施例90. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-((3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和甲基肼制备中间化合物(II)(5-(7-氨基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法K,由中间化合物(II)和2-氯-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸制备中间化合物(III)2-((3-(2-(乙酰氧基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.20g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.07(m,4H),4.03(m,2H),4.00(s,1H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.65(s,1H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),2.83(m,2H),1.29(t,6H)。
实施例91. 3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(I)3.53g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.65(s,1H),2.83(m,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例92. 3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈的制备
采用通用方法C,由5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(7-氰基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(I)3.36g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.65(s,1H),2.83(m,2H)。
实施例93. 3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-5-甲基-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5-甲基-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(5-甲基-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(I)3.56g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.65(s,1H),2.83(m,2H)。
实施例94. 5-(羟甲基)-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)(5-(5-(羟甲基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)3.28g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.97(s,2H),5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.65(s,2H),2.83(m,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例95. 2-(3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)(5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)3.96g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.16(s,2H),5.60(s,2H),5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.65(s,1H),2.83(m,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例96. 2-(7-氨基-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)(5-(7-氨基-5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)3.69g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.74(s,2H),7.16(s,2H),5.60(s,2H),5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.65(s,1H),2.83(m,2H)。
实施例97. 3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基甲酰肼制备中间化合物(II)(5-(5-甲酰基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)3.82g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.68(s,2H),5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.65(s,1H),2.83(m,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例98. 7-氨基-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基甲酰肼制备中间化合物(II)(5-(7-氨基-5-甲酰基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)3.55g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.74(s,2H),7.68(s,2H),5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.65(s,1H),2.83(m,2H)。
实施例99. 7-(3-(二甲氨基)丙酰胺基)-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和甲基肼制备中间化合物(II)(5-(7-氨基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法K,由中间化合物(II)和2-氯-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸制备中间化合物(III)2-((3-(2-(乙酰氧基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.20g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),7.68(s,2H),5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.65(t,J=7.1Hz,2H),3.60(s,1H),2.84(s,6H),2.83(m,2H),2.50(t,J=7.1Hz,2H)。
实施例100. 3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒的制备
采用通用方法C,制由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯备中间化合物(I)(5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基胍制备中间化合物(II)(5-(5-甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)3.81g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),8.03(s,1H),5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.65(s,1H),2.83(m,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例101. 3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-硫代甲脒的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和(5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基硫脲制备中间化合物(II)(5-(5-硫代甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)3.98g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),5.22(t,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.97(m,J=7.0Hz,1H),3.65(s,1H),2.83(m,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例102. 2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-(乙氧羰基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和羟基肼制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-(2-乙氧基-2-氧基乙酰)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(7-(乙氧基羰基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-yl)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.61g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.00(s,3H),1.29(t,J=8.0Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,12H)。
实施例103. 2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二羟基-5-(5-羟基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和羟基肼制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-羟基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.31g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,3H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例104. 2-((5-(7-氨基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-(双(异丙氨基)磷酰基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和羟基肼制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(7-氨基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.04g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),7.74(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.00(s,3H),1.07(d,J=6.8Hz,12H)。
实施例105. 2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-(乙氧羰基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(7-(乙氧基羰基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.59g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.00(s,2H),1.29(t,J=8.0Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,12H)。
实施例106. 2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二羟基-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.29g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,2H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例107. 2-((5-(7-氨基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-(双(异丙氨基)磷酰基)乙酸的制备
采用通用方法C,由7-氨基-5-甲基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(7-氨基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.02g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),7.74(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.00(s,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H)。
实施例108. 2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-氰基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(7-氰基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.12g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.00(s,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H)。
实施例109. 2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-(乙氧羰基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-氧-乙酸乙酯和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-(2-乙氧基-2-氧基乙酰)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(7-(乙氧基羰基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.75g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.97(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.00(s,2H),1.29(t,J=8.0Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,12H)。
实施例110. 2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二羟基-5-(5-(羟甲基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-(羟甲基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.45g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.97(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,2H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例111. 2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(5-环丙基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5-环丙基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-环丙基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.55g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),2.00(s,2H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H),0.90(t,J=8.0Hz,3H),0.66(m,4H)。
实施例112. 2-((5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-(双(异丙氨基)磷酰基)乙酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.45g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),7.16(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,2H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例113. 2-((5-(7-氨基-5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-(双(异丙氨基)磷酰基)乙酸的制备
采用通用方法C,由6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(7-氨基-5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.45g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),7.74(s,2H),7.16(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.00(s,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H)。
实施例114. 2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(5-氨甲酰基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼甲酰胺制备中间化合物(II)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-甲酰基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.58g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),7.68(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.64(m,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,2H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例115. 2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-(((5-(5-氨甲酰基-7-(3-(二甲氨基)丙酰胺基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和2-(乙酰氧基甲氧基)-2-(双(异丙氨基)磷酰基)乙酸制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基甲酰肼制备中间化合物(II)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(7-氨基-5-甲酰基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法K,由中间化合物(II)和3-(二甲氨基)丙酰氯制备中间化合物(III)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-甲酰基-7-(3-(二甲氨基)丙氨基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(III)7.30g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),9.15(s,1H),7.68(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),4.06(m,J=7.0Hz,1H),3.65(t,J=7.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.84(s,6H),2.68(m,2H),2.50(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,3H),1.07(d,J=6.8Hz,12H)。
实施例116. 2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((5-(7-(乙氧羰基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-(2-乙氧基-2-氧基乙酰)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(7-(乙氧基羰基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.58g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.6(m,J=8.0Hz,2H),4.64(t,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),3.70(s,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,1H),2.00(s,2H),1.29(t,J=8.0Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,6H)。
实施例117. 2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二羟基-5-(5-羟基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-羟基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.13g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.65(m,J=8.0Hz,2H),4.64(t,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),3.70(s,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,2H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,6H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例118. 2-((5-(7-氰基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羰基腈和2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-(氰基羰基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(7-氰基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.13g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.65(m,J=8.0Hz,2H),4.64(t,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),3.70(s,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,1H),2.00(s,2H),1.07(d,J=6.8Hz,6H)。
实施例119 2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((5-(7-(乙氧羰基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(7-(乙氧基羰基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.41g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.65(m,J=8.0Hz,2H),4.64(t,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.70(s,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,1H),2.00(s,1H),1.29(t,J=8.0Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,6H)。
实施例120. 2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二羟基-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.11g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.65(m,J=8.0Hz,2H),4.64(t,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.70(s,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,1H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,6H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例121. 2-((5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-7-(乙氧羰基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-(2-乙氧基-2-氧基乙酰)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-7-(乙氧基羰基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.84g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),7.16(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.65(m,J=8.0Hz,2H),4.64(t,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),3.70(s,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,1H),2.00(s,1H),1.29(t,J=8.0Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,6H)。
实施例122. 2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((5-(5-环丙基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5-环丙基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-环丙基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.37g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.65(m,J=8.0Hz,2H),4.64(t,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),3.70(s,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),2.00(s,1H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,6H),0.90(t,J=8.0Hz,3H),0.66(m,4H)。
实施例123. 2-((5-(5-氨甲酰基-7-氰基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羰基腈和2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-(氰基羰基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基甲酰肼制备中间化合物(II)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-甲酰基-7-氰基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.23g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),7.68(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.65(m,J=8.0Hz,2H),4.64(t,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),3.70(s,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,1H),2.00(s,1H),1.07(d,J=6.8Hz,6H)。
实施例124. 2-((5-(5-甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)乙酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基胍制备中间化合物(II)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.39g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),8.56(s,2H),8.03(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.65(m,J=8.0Hz,2H),4.64(t,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),3.70(s,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,1H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,6H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例125. 2-((5-(5-硫代甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)乙酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4,5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸制备中间化合物(I)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基胍制备中间化合物(II)2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二乙酰氧基-5-(5-硫代甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.56g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),8.56(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.65(m,J=8.0Hz,2H),4.64(t,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),3.70(s,1H),3.58(s,2H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,1H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,6H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例126. 3-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和2-(乙酰氧基甲氧基)2-(乙酰氧基甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷-1,3-二乙酰氧基丙烷制备中间化合物(I)2-((5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷;采用通用方法E,由中间化合物(I)3.81g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.04(s,2H),3.95(s,3H),3.65(s,2H),3.48(d,J=7.0Hz,4H),3.01(m,J=7.0Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例127. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-((3-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)甲基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和2-(乙酰氧基甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷制备中间化合物(I)2-((4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)2-((7-氨基-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷;采用通用方法K,由中间化合物(II)和2-氯-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸制备中间化合物(III)2-((3-(((1,3-二乙酰氧基丙烷-2-基)氧基)甲基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(III)7.30g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.97(s,2H),5.04(s,2H),4.07(m,4H),4.00(s,1H),3.65(s,3H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),3.48(d,J=7.0Hz,4H),3.01(m,J=7.0Hz,1H),1.29(t,6H)。
实施例128. 2-((5-(2-氨基-2-氧乙基)-3-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和2-(乙酰氧基甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷制备中间化合物(I)2-((4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-((7-氨基-5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷;采用通用方法K,由中间化合物(II)和2-氯-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸制备中间化合物(III)2-((5-(2-氨基-2-氧乙基)-3-(((1,3-二乙酰氧基丙烷-2-基)氧基)甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(III)5.91g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1HNMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),7.16(s,2H),5.60(s,2H),5.04(s,2H),4.07(m,4H),4.00(s,1H),3.65(s,2H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),3.48(d,J=7.0Hz,4H),3.01(m,J=7.0Hz,1H),1.29(t,6H)。
实施例129. N-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-3-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-腈和2-乙酰氧基甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷制备中间化合物(I)2-((4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷;采用通用方法J,由中间化合物(I)和2-肼基乙酰胺制备中间化合物(II)2-((7-氨基-5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷;采用通用方法K,由中间化合物(II)和3-(二甲氨基)丙酰基氯制备中间化合物(III)2-((5-(2-氨基-2-氧乙基)-7-(3-(二甲氨基)丙氨基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷;采用通用方法E,由中间化合物(III)4.96g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),7.16(s,2H),5.60(s,2H),5.04(s,2H),3.65(t,J=7.1Hz,2H),3.60(s,2H),3.48(d,J=7.0Hz,4H),3.01(m,J=7.0Hz,1H),2.84(s,6H),2.50(t,J=7.1Hz,2H)。
实施例130. 3-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)甲基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和2-(乙酰氧基甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷制备中间化合物(I)2-((4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基胍制备中间化合物(II)2-((5-甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)甲氧基)-1,3-二乙酰氧基丙烷;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.09g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),8.03(s,1H),5.04(s,2H),3.65(s,2H),3.48(d,J=7.0Hz,4H),3.01(m,J=7.0Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例131. 2-((((5-(5-甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)硫代膦酰基)氨基)异丙酸丙酯的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和2-((((5-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)硫代膦酰基)氨基)异丙酸丙酯制备中间化合物(I)2-((((5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)硫代膦酰基)氨基)异丙酸丙酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)5.68g(10mmol)和氨基胍0.74g(10mmol)制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.56(s,2H),8.03(s,1H),7.28(t,2H),7.21(t,2H),7.18(m,1H),5.85(t,J=7.0Hz,1H),4.93(m,J=6.8Hz,1H),3.83(m,J=7.0Hz,1H),3.65(m,2H),3.63(m,J=6.8Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.07(m,2H),2.00(s,1H),1.81(m,2H),1.65(m,2H),1.32(d,J=6.8Hz,6H),1.28(d,J=6.8Hz,3H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例132. 3-(3,4-二羟基-5-(三磷酸甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和5-(三磷酸甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(4-(2-乙氧基-2-氧基乙酰)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-(7-(乙氧基羰基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)4.09g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.98(s,4H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),4.15(m,2H),3.58(s,2H),2.00(s,1H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例133. (3,4-二羟基-5-(5-羟基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(三磷酸甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-(三磷酸甲基)-5-(5-羟基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.51g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.98(s,4H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),4.15(m,2H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(s,1H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例134. (5-(7-氰基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羰基腈和5-(三磷酸甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(4-(氰基羰基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-(7-氰基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.34g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.98(s,4H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),4.15(m,2H),3.58(s,2H),2.00(s,1H)。
实施例135. 3,4-二羟基-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸的制备
采用通用方法C,由5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和5-(三磷酸甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(三磷酸甲基)-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.49g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.98(s,4H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),4.15(m,2H),3.95(s,3H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例136. (5-(7-氨基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺和5-(三磷酸甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(4-甲酰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)2-(7-氨基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.22g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.98(s,4H),7.74(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),4.15(m,2H),3.95(s,3H),3.58(s,2H)。
实施例137. (5-(7-氰基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸的制备
采用通用方法C,由5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈和5-(三磷酸甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(7-氰基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.32g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.98(s,4H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),4.15(m,2H),3.95(s,3H),3.58(s,2H)。
实施例138. 3,4-二羟基-5-(5-甲基-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸的制备
采用通用方法C,由5-甲基-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和5-(三磷酸甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(三磷酸甲基)-5-(5-甲基-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)6.52g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.98(s,4H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),4.15(m,2H),3.95(s,3H),3.58(s,2H)。
实施例139. (5-(5-氨甲酰基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(三磷酸甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基甲酰肼制备中间化合物(II)2-(5-甲酰基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.78g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.98(s,4H),7.68(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),4.15(m,2H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例140. (5-(5-甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(三磷酸甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基胍制备中间化合物(II)2-(5-甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.77g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.98(s,4H),8.56(s,2H),8.03(s,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),4.15(m,2H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例141. (5-(5-硫代甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和5-(三磷酸甲基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法J,由中间化合物(I)和氨基硫脲制备中间化合物(II)2-(5-硫代甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-5-(三磷酸甲基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(II)6.94g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.98(s,4H),8.56(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(m,J=7.0Hz,1H),4.15(m,2H),3.58(s,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例142. 3-(4-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和(5-乙酰氧基-3-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)2-(1-(5-(乙酰氧基)-4-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)四氢呋喃-2-基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)3-(5-(乙酰氧基)-4-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-乙酸乙酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)5.83g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.85(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),3.90(m,2H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.57(m,1H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.60(t,J=7.1Hz,2H),2.22(m,2H),2.00(s,1H),1.29(t,J=8.0Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,12H)。
实施例143. 5-(7-氨基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基(2-氰乙基)二异丙基亚磷酰胺的制备
采用通用方法C,由5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-腈和(5-乙酰氧基-3-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-氰基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-3-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)四氢呋喃-2-基)丁酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和羟基肼制备中间化合物(II)(5-(7-氨基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)5.26g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.74(s,2H),5.85(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),3.90(m,2H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.57(m,1H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.60(t,J=7.1Hz,2H),2.22(m,2H),2.00(s,1H),1.07(d,J=6.8Hz,12H)。
实施例144. 2-氰乙基(2-(羟甲基)-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-3-基)二异丙基亚磷酰胺的制备
采用通用方法C,由5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和(5-乙酰氧基-3-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(3-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(I)5.51g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.85(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.90(m,2H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.57(m,1H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.60(t,J=7.1Hz,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.22(m,2H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例145. 2-氰乙基(2-(羟甲基)-5-(5-(羟甲基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-3-基)二异丙基亚磷酰胺的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和(5-乙酰氧基-3-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(5-(4-丁酰-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)-3-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)四氢呋喃-2-基)丁酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)(3-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)-5-(5-(羟甲基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)5.67g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.97(s,2H),5.85(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),3.90(m,2H),3.66(m,2H),3.65(s,2H),3.57(m,1H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.60(t,J=7.1Hz,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.22(m,2H),1.65(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例146. 2-氰乙基(2-(羟甲基)-5-(5-(羟甲基)-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-3-基)二异丙基亚磷酰胺的制备
采用通用方法C,由6-(硝基甲酰基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和(5-乙酰氧基-3-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯制备中间化合物(I)(3-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)-5-(4-(硝基甲酰基)-5,6-二氧-5,6-二氢-1,2,3-三嗪-1(4H)-基)四氢呋喃-2-基)丁酸甲酯;采用通用方法J,由中间化合物(I)和肼基甲醇制备中间化合物(II)(3-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)-5-(5-(羟甲基)-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)乙酸甲酯;采用通用方法E,由中间化合物(II)5.70g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.97(s,2H),5.85(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),3.90(m,2H),3.66(m,2H),3.65(s,2H),3.57(m,1H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.60(t,J=7.1Hz,2H),2.22(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H)。
实施例147. 6-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-1-丙基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮的制备
采用通用方法C,由1-丙基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮和-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(7-氧-1-丙基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-6(7H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.38g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L).将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.46(t,J=7.1Hz,2H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),1.70(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例148. 6-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-1-(羟甲基)-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮的制备
采用通用方法C,由(7-氧-6,7-二氢-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-1-基)乙酸甲酯和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(1-(乙酰氧基)-7-氧-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-6(7H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.68g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.97(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,2H),3.58(s,2H)。
实施例149. 2-(6-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-氧-6,7-二氢-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-1-基)醋酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(7-氧-6,7-二氢-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-1-基)乙酸乙酯和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-7-氧-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-6(7H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.82g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),4.13(d,J=8.0Hz,2H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例150. 2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-氧-1-丙基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-6(7H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由1-丙基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮和2-((5-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-(双(异丙氨基)磷酰基)乙酸制备中间化合物(I)2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-氧-1-丙基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-6(7H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸;采用通用方法E,由中间化合物(I)5.0g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.85(d,J=7.0Hz,1H),4.46(t,J=7.1Hz,2H),4.07(m,J=7.0Hz,1H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.07(m,2H),2.00(s,2H),1.81(m,2H),1.70(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例151. 6-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-3-丙基-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮的制备
采用通用方法C,由3-丙基-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮和-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(7-氧-3-丙基-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-6(7H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.38g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L).将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.46(t,J=7.1Hz,2H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),1.70(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例152. 6-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-3-(羟甲基)-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮的制备
采用通用方法C,由3-(羟甲基)-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(3-(乙酰氧基)-7-氧-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-6(7H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.68g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.97(s,2H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,2H),3.58(s,2H)。
实施例153. 2-(6-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-氧-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-3-基)醋酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(7-氧-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-3-基)乙酸乙酯和5-(乙酰氧基)-2,3,4-三乙酰氧基四氢呋喃制备中间化合物(I)2-(乙酰氧基)-5-(3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-7-氧-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-6(7H)-基)3,4-二乙酰氧基四氢呋喃;采用通用方法E,由中间化合物(I)4.82g(10mmol)和甲醇/甲醇钠溶液20mL(1mol/L)制备目标化合物。将混合物反应5小时,并加入乙酸至pH为7。反应液用醋酸乙酯萃取。用硅胶柱层析分离粗产物,得到目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ5.93(d,J=7.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.51(t,J=7.0Hz,1H),4.40(m,J=7.0Hz,1H),4.28(t,J=7.0Hz,1H),4.13(d,J=8.0Hz,2H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,2H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例154. 2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-氧-3-丙基-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-6(7H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸的制备
采用通用方法C,由3-丙基-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮1.80g(10mmol)和2-((5-乙酰氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-(双(异丙氨基)磷酰基)乙酸3.80g(10mmol)制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),5.85(d,J=7.0Hz,1H),4.46(t,J=7.1Hz,2H),4.07(m,J=7.0Hz,1H),3.70(d,J=11.5Hz,1H),3.50(m,2H),2.97(m,J=6.8Hz,2H),2.07(m,2H),2.00(s,2H),1.81(m,2H),1.70(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,12H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例155. 7-环丙基-3-(3-羟基-4-(羟甲基)氧杂环丁烷-2-基)-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮的制备
将含有环丙基肼0.92g(11mmol)的二甲基甲酰胺溶液10mL加入到含有2-甲酰基丙二酰胺1.30g(10mmol)的二甲基甲酰胺25mL溶液中,将混合物加热至120℃搅拌反应一整夜。用快速色谱法提纯粗产物,得到环化吡唑甲酰胺;采用通用方法B,由5-氨基-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺和亚硝酸钠制备7-环丙基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮;采用通用方法C,由7-环丙基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮和4-(乙酰氧基)-2,3-二乙酰氧基环氧乙烷制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.30(s,1H),6.91(d,J=7.0Hz,1H),5.06(t,J=7.0Hz,1H),4.89(m,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.58(s,1H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),0.66(m,4H)。
实施例156. 7-环丙基-3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮的制备
将含有环丙基肼0.92g(11mmol)的二甲基甲酰胺溶液10mL加入到含有2-甲酰基丙二酰胺1.30g(10mmol)的二甲基甲酰胺25mL溶液中,将混合物加热至120℃搅拌反应一整夜。用快速色谱法提纯粗产物,得到环化吡唑甲酰胺;采用通用方法B,由5-氨基-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺和亚硝酸钠制备7-环丙基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮;采用通用方法C,由7-环丙基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮和3-(乙酰氧基)环氧乙烷-2-基乙酸酯制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ8.30(s,1H),4.63(d,J=7.0Hz,1H),3.66(m,2H),3.65(s,1H),3.24(m,J=7.0Hz,1H),2.42(m,J=7.0Hz,1H),0.66(m,4H)。
实施例157. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-((5-(羟甲基)-4-氧-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸的制备
采用通用方法C,由2-(二乙氧基磷酰基)-2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-甲酰胺基)乙酸和6-(乙酰氧基)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃制备2-(二乙氧基磷酰基)-2-(5,6-二氧-1-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-甲酰胺基)乙酸;采用通用方法J和E,由2-(二乙氧基磷酰基)-2-(5,6-二氧-1-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-甲酰胺基)乙酸和肼基甲醇制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),6.02(d,J=9.0Hz,1H),5.97(s,2H),5.58(s,1H),5.24(s,1H),5.08(s,1H),4.42(t,J=8.7Hz,1H),4.07(m,4H),4.00(s,1H),3.97(s,1H),3.40-3.84(m,4H),3.65(s,1H),3.63(d,J=8.4Hz,1H),3.50(d,J=11.5Hz,1H),1.29(t,6H)。
实施例158. 3-(羟甲基)-5-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法B,由4-氨基-1-(羟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酰胺和亚硝酸钠制备3-(羟甲基)-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮;采用通用方法C和E,由3-(羟甲基)-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和6-(乙酰氧基)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ6.02(d,J=9.0Hz,1H),5.97(s,2H),5.58(s,1H),5.24(s,1H),5.08(s,1H),4.42(t,J=8.7Hz,1H),3.97(s,1H),3.40-3.84(m,4H),3.65(s,1H),3.63(d,J=8.4Hz,1H)。
实施例159. 2-(二乙氧基磷酰基)-2-(4-氧-7-丙基-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和6-(乙酰氧基)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃制备6-丁酰-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮;采用通用方法J和E,由6-丁酰-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和2-(二乙氧基磷酰基)-2-肼基乙酸制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ11.00(s,1H),6.02(d,J=9.0Hz,1H),5.58(s,1H),5.24(s,1H),5.08(s,1H),4.60(d,J=11.5Hz,1H),4.42(t,J=8.7Hz,1H),4.07(m,4H),3.97(s,1H),3.40-3.84(m,4H),3.63(d,J=8.4Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),1.29(t,6H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例160. 5-(羟甲基)-7-丙基-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和6-(乙酰氧基)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃制备6-丁酰-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮;采用通用方法J和E,由6-丁酰-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和肼基甲醇制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ6.02(d,J=9.0Hz,1H),5.97(s,2H),5.58(s,1H),5.24(s,1H),5.08(s,1H),4.42(t,J=8.7Hz,1H),3.97(s,1H),3.40-3.84(m,4H),3.65(s,1H),3.63(d,J=8.4Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例161. 1-甲基-3-丙基-5-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法B,由5-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺和亚硝酸钠制备1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮;采用通用方法C和E,由1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和6-(乙酰氧基)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ6.02(d,J=9.0Hz,1H),5.58(s,1H),5.24(s,1H),5.08(s,1H),4.42(t,J=8.7Hz,1H),4.07(s,3H),3.97(s,1H),3.40-3.84(m,4H),3.63(d,J=8.4Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例162. 1-(羟甲基)-3-丙基-5-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法B,由5-氨基-1-(羟甲基)-3-丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺和亚硝酸钠制备1-(羟甲基)-3-丙基-1H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮;采用通用方法C和E,由1-(羟甲基)-3-丙基-1H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和6-(乙酰氧基)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ6.02(d,J=9.0Hz,1H),5.97(s,2H),5.58(s,1H),5.24(s,1H),5.08(s,1H),4.42(t,J=8.7Hz,1H),3.97(s,1H),3.40-3.84(m,4H),3.65(s,1H),3.63(d,J=8.4Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例163. 4-甲氧基-N-(5-甲基-4-氧-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)苯甲酰胺的制备
采用通用方法C,由N-(4-甲氧苯甲酰基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺和6-(乙酰氧基)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃制备N-(4-甲氧苯甲酰基)-5,6-二氧-1-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺;采用通用方法J和E,由N-(4-甲氧苯甲酰基)-5,6-二氧-1-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺和甲基肼制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),7.92(d,2H),7.17(d,2H),6.02(d,J=9.0Hz,1H),5.58(s,1H),5.24(s,1H),5.08(s,1H),4.42(t,J=8.7Hz,1H),3.97(s,1H),3.95(s,3H),3.40-3.84(m,4H),3.83(s,3H),3.63(d,J=8.4Hz,1H)。
实施例164. 3-(二甲氨基)-N-(5-甲基-4-氧-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)丙酰胺的制备
采用通用方法C,由N-(3-(二甲氨基)丙酰基)-5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺和6-(乙酰氧基)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃制备N-(3-(二甲氨基)丙酰基)-5,6-二氧-1-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-甲酰胺;采用通用方法J和E,由N-(3-(二甲氨基)丙酰基)-5,6-二氧-1-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪基-4-羧酰胺和甲基肼制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ9.15(s,1H),6.02(d,J=9.0Hz,1H),5.58(s,1H),5.24(s,1H),5.08(s,1H),4.42(t,J=8.7Hz,1H),3.97(s,1H),3.95(s,3H),3.40-3.84(m,4H),3.65(t,J=7.1Hz,2H),3.63(d,J=8.4Hz,1H),2.84(s,6H),2.50(t,J=7.1Hz,2H)。
实施例165. 1-(羟甲基)-5-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法B,由5-氨基-1-(羟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酰胺和亚硝酸钠制备1-(羟甲基)-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮;采用通用方法C和E,由1-(羟甲基)-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮和6-(乙酰氧基)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ6.02(d,J=9.0Hz,1H),5.97(s,2H,),5.58(s,1H),5.24(s,1H),5.08(s,1H),4.42(t,J=8.7Hz,1H),3.97(s,1H),3.40-3.84(m,4H),3.65(s,1H),3.63(d,J=8.4Hz,1H)。
实施例166. 7-氨甲酰基-1-氧-2-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5-羧酸乙酯的制备
采用通用方法C,由2-(5,6-二氧-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和6-(乙酰氧基)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃制备2-(5,6-二氧-1-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯;采用通用方法J和E,由2-(5,6-二氧-1-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,3-三嗪-4-基)-2-乙醛酸乙酯和氨基甲酰肼制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ7.68(s,2H),6.02(d,J=9.0Hz,1H),5.58(s,1H),5.24(s,1H),5.08(s,1H),4.42(t,J=8.7Hz,1H),4.30(m,J=8.0Hz,2H),3.97(s,1H),3.40-3.84(m,4H),3.63(d,J=8.4Hz,1H),1.29(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例167. 5-甲基-7-丙基-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮的制备
采用通用方法C,由6-丁酰-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和6-(乙酰氧基)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃制备6-丁酰-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮;采用通用方法J和E,由6-丁酰-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1,2,3-三嗪基-4,5(3H,6H)-二酮和甲基肼制备目标化合物。1H NMR(600MHZ,CDCl3-d6):δ6.02(d,J=9.0Hz,1H),5.58(s,1H),5.24(s,1H),5.08(s,1H),4.42(t,J=8.7Hz,1H),3.97(s,1H),3.95(s,3H),3.40-3.84(m,4H),3.63(d,J=8.4Hz,1H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.65(m,2H),0.90(t,J=8.0Hz,3H)。
表1 实施例1-167
通用注射剂制备方法
实施例168 注射剂的制备I
将实施例化合物14 5.0g,乙醇600mL(95%),1,2-丙二醇600mL和吐温(80)100mL溶解,并将注射用水加至总体积5000mL。溶液用0.22μm膜过滤器过滤,100℃灭菌30分钟,得到1000mg注射液5mg/5mL。
实施例169 注射剂的制备II
将实施例化合物15 8.0g,DMSO 50mL,1,2-丙二醇100mL和吐温80 100mL溶解,注入水加至总体积5000mL。溶液用0.22μm膜过滤器过滤,100℃灭菌30min,得到1000mg注射剂量8mg/5mL。
体外抗肿瘤细胞活性研究
实施例170 抗癌药物的体外活性研究
1.材料与方法
(1)细胞系
选用人胰腺癌细胞系Panc-1、人大肠癌细胞系HT-29、人肺癌细胞系NCI-H460和乳腺癌细胞系MCF7;其培养基为DMEM(Gibco BRL),含10%胎牛血清(Gibco BRL)及2mM L-谷氨酰胺(Gibco BRL)。
(2)测试样品
实施例化合物7、化合物15、化合物82、化合物89、化合物116和化合物135(见表1实施例化合物)。
取上述样品溶解于二甲基亚砜(DMSO,美国Sigma公司产品),然后用培养基倍比稀释,DMSO在培养基中的终浓℃为0.5%,该浓℃已被证实无细胞毒性,环磷酰胺制品为阳性对照(Aldrich,美国,纯度>96%),用培养基倍比稀释。
(3)方法
细胞经胰蛋白酶消化后,分散成单个细胞,并使其悬浮在含青霉素(25U/m1)和链霉素(25μg/ml)的上述培养基中,将细胞接种于96孔培养板(Corning Incorporated),在37℃,含5%C02的空气,相对湿℃100%条件下培养24h后,弃去培养液,加入含一系列浓℃受试物的培养液,每一浓℃设平行孔,培养48h后,弃去含受试物的培养液,代之以含噻哗蓝(MTT,美国Sigma公司产品)培养液,MTT终浓℃为0.5g/L,继续温育4h后加酸化异丙醇溶解液,1h后紫色结晶完全溶解,在SK601型酶标仪(日本国Seikagaku公司产品)检测570nm/630nm的光密℃(OD),按下式计算细胞存活率:
(实验组OD/对照组OD)×100%
阳性对照药CTX与上述受试物同步同样处理。
2.结果
对大肠癌细胞HT-29的抑制作用:如表2所示,7种测试化合物对HT29显示出抗增殖作用。实施例化合物15在HT29上显示出与抗增殖物的CTX密切相关的值,IC50值和95%可信限为3.92(1.99-5.46)μg/mL(P<0.05),CTX的IC50值和95%可信限为2.26(2.08-4.89)μg/mL(P<0.05);化合物7,89,82和135的抗增殖作用相对较弱,IC 50值和95%可信限分别为18.81(15.7-21.38)μg/mL,13.13(9.54-15.31)μg/mL,10.21(8.01-11.74)μg/mL(P<0.05)和17.96(14.32-22.03)μg/mL,化合物116的抗增殖作用最强,IC50值和95%可信限分别为2.68(1.32-4.09)μg/mL(P<0.05),重复性好。
对胰腺癌细胞Panc-1的抑制作用:如表2所示,7种受试化合物对Panc-1显示出抗增殖作用各不同,化合物15和化合物116对Panc-l的IC50值及其95%可信限分别为2.66(1.25-3.51)μg/ml、2.19(0.89-3.45)μg/ml,IC50(P<0.05),化合物7,化合物82,化合物89和化合物135对胰腺癌的半数抑制浓度(IC50)和95%可信限分别为51.32(48.95-55.51)μg/ml(P<0.05)、10.01(7.24-12.91)μg/ml(P<0.05)、52.97(50.20-54.41)μg/ml和53.45(45.32-58.67)μg/ml(P<0.05)。化合物116对Panc-l抗增殖作用很强,比CTX强,其IC50和95%可信限为2.23(1.81-2.46)μg/mL。
对肺癌细胞NCI-H460的抑制作用:如表2所示,阳性对照物CTX的IC50和95%可信限为4.30(3.04-5.13)μg/mL(P<0.05),受试物化合物7和化合物89的IC50和95%可信限为5.18(4.42-7.03)(P<0.05)和8.52(6.66-9.14)(P<0.05),受试化合物15、化合物82、化合物116和化合物135对NCI-H460细胞的IC50及95%可信限分别为22.01(20.42-25.03)(P<0.05),60.52(58.66-62.14)(P<0.05),4.62(3.23-6.12)(P<0.05)和14.01(12.25-15.77),两次试验重复性很好。
对乳腺癌细胞MCF7的抑制作用:如表2所示,受试物化合物7、化合物15、化合物82、化合物89、化合物116和化合物135对乳腺癌MCF7细胞的IC50及95%可信限分别为6.18(3.42-8.03),2.73(1.21-4.02),34.33(30.54-40.78),67.45(58.89-79.51),12.94(9.78-15.13)和5.70(4.22-6.96),阳性对照物CTX的IC50和95%可信限为0.92(0.03-2.02)μg/mL,MCF7细胞对化合物15较敏感,IC50(P<0.05).
本试验受试化合物为化合物7、化合物15、化合物82、化合物89、化合物116和化合物135,筛选细胞株为大肠癌HT-29,胰腺癌Panc-1,肺癌NCI-H460,乳腺癌细胞系MCF7,经过两次试验,结果重复性很好,试验结果表明,大肠癌、胰腺癌细胞对此次化合物敏感性好,其中化合物15与化合物116对大肠癌和胰腺癌的抑制作用较强。
体外抗癌细胞结果参见表2
表2 6种化合物对四种癌细胞的抑制作用(IC50,μg/ml)
实施例171 体外抗肿瘤实验实例
1.材料
测试样品:化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物20、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物36、化合物40、化合物48、化合物49、化合物50、化合物54、化合物55、化合物56、化合物58、化合物59、化合物60、化合物61、化合物68、化合物70、化合物72、化合物73、化合物74、化合物76、化合物77、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物85、化合物86、化合物88、化合物89、化合物90、化合物91、化合物94、化合物95、化合物97、化合物98、化合物99、化合物100、化合物103、化合物106、化合物116、化合物117、化合物120、化合物126、化合物129、化合物135、化合物140、化合物147、化合物148、化合物151、化合物152和化合物154(见实施例表1化合物)。
试验动物:昆明种健康小鼠,体重19~21g,雌雄各半分组,每组10只,由北京军事医学科学院药物研究所动物中心提供。
瘤株:小鼠肉瘤S180为腹水型传代,来源于北京军事医学科学院药物研究所。
2.方法
肿瘤动物模型的制备:无菌吸取生7天的肉瘤S180传代小鼠腹水,用生理盐水分别稀释成密度为4×107cell·ml-1的肿瘤细胞悬液,每只小鼠0.2ml接种于右前肢腋窝皮下,接种后7天,在造模小鼠右腋下长出大小较为一致的肿瘤,即为造模成功,为保证接种细胞的活力,实验过程中,将细胞悬液置于含冰的烧杯中,整个造模过程于230min内完成。
将接种后24h的小鼠随机分组,模型对照组、阳性药环磷酰胺(CTX)对照组15mg/kg、紫杉醇20mg/kg;各化合物剂量见表3,各组动物每日给药1次,连续给药7天,停药次日处死瘤鼠,剥取瘤块,称量小鼠及瘤块重量,计算抑瘤率及体重变化情况。
3.结果:体外抗癌筛查结果见表3
表3 化合物对肉瘤S180生长的抑制作用(n=16)
注:所有溶剂:DMSO;剂量范围:4-100mg/kg;抑瘤率-<10%;抑瘤率+<20%;抑瘤率++>40%,抑瘤率大于40%具有显著性差异。
结论:表3给出体外抗癌实验数据,尤其值得注意化合物14,15,17,22,23,24,25,26,28,30,31,32,36,48,49,50,54,55,56,58,60,68,70,72,73,74,76,77,81,88,89,91,94,95,97,100,116,117,120和135统计学差异显著。
Claims (8)
1.本发明的目的是提供一种含有双杂环三氮唑核苷类似物化合物、立体异构体、前药、药用盐、复盐和或溶剂化的化合物具有下列结构通式I,
和或其立体异构体,互变异构体,前药,药学可接受的盐,复合盐和或溶剂化合物;
其特征是:
所述虚线部分为不存在和或为独立的或与实线组合的任意取代的结构,选自-C-C-,-C=C-,-C-杂键,-C=杂键,
所述X1和X2为不存在和或独立的选自但不局限于:H,-C-,-S-,-O-,-NH-;
所述S1和S2为不存在和或独立的选自但不局限于:H,卤素,芳基,-CN,-CF3,-OH,-NH2,胍基,脒基,-C(O)OH,P(O)(OH)2,-C1,2,3,4,5,6烷基,-C2,3,4,5,6烯基,-C2,3,4,5,6炔基,-C3,4,5,6,7,8,9,10环烷基,-C3,4,5,6,7,8,9,10环烯基,芳基,-C3,4,5,6,7,8,9,10杂环基,-C3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基,-CN,-CF3,-OH,-OC1,2,3,4,5,6烷基,-NH2,-NHC1,2,3,4,5,6烷基,-N(C1,2,3,4,5,6烷基)2,胍基,脒基,-SC1,2,3,4,5,6烷基,-SOC1,2,3,4,5,6烷基,-SO2C1,2,3,4,5,6烷基,-NHSO2C1,2,3,4,5,6烷基,-NHC(O)C1,2,3,4,5,6烷基,-SO2NHC1,2,3,4,5,6烷基,-C(O)OH,-C(O)OC1,2,3,4,5,6烷基,-C(O)NHC1,2,3,4,5,6烷基,P(O)(OH)2,P(O)(O1,2,3,4,5,6烷基)2,-(CH2)1,2,3,4,5,6P(O)(OH)2,-(CH2)1,2,3,4,5,6P(O)(OC1,2,3,4,5,6烷基)2,C3,4,5,6,7,8氨基酸基,C3,4,5,6,7,8,9,10(OH)0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10多羟基氧化物;
所述结构的A环是不存在和或选自但不局限于: 结构,形成
所述结构的B环是不存在和或选自但不局限于:
结构,形成
所述R为不存在和或独立的选自但不局限于:H,卤素,-CN,-CF3,-OH,-NH2,胍基,脒基,-SH,-P(O)(OH)2,C3,4,5,6,7,8氨基酸基,-OC1,2,3,4,5,6烷基,-OC2,3,4,5,6烯基,-OC2,3,4,5,6炔基,-OC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基,-OC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基,O-芳基,-OC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基,-OC3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基,-NHC1,2,3,4,5,6烷基,-NHC2,3,4,5,6烯基,-NHC2,3,4,5,6炔基,-NHC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基,-NHC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基,NH-芳基,-NHC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基,-NH3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基,-N(C1,2,3,4,5,6烷基)2,-N(C2,3,4,5,6烯基)2,-N(C2,3,4,5,6炔基)2,-N(C3,4,5,6,7,8,9,10环烷基)2,-N(C3,4,5,6,7,8,9,10环烯基)2,N(芳基)2,-N(C3,4,5,6,7,8,9,10杂环基)2,-N(C3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基)2,-NHSO2C1,2,3,4,5,6烷基,-NHC(O)C1,2,3,4,5,6烷基,-SC1,2,3,4,5,6烷基,-SC2,3,4,5,6烯基,-SC2,3,4,5,6炔基,-SC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基,-SC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基,S-芳基,-SC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基,-SC3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基,-SOC1,2,3,4,5,6烷基,-SO2C1,2,3,4,5,6烷基,-SO2NHC1,2,3,4,5,6烷基,-C1,2,3,4,5,6烷基,-C2,3,4,5,6烯基,-C2,3,4,5,6炔基,-C3,4,5,6,7,8,9,10环烷基,-C3,4,5,6,7,8,9,10环烯基,-芳基,-C3,4,5,6,7,8,9,10杂环基,-C3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基,-C(O)OH,-C(O)OC1,2,3,4,5,6烷基,-C(O)NHC1,2,3,4,5,6烷基,-OP(OC1,2,3,4,5,6烷基)2,-OP(OC2,3,4,5,6烯基)2,-OP(OC2,3,4,5,6炔基)2,-OP(OC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基)2,-OP(OC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基)2,OP-(O芳基)2,-OP(OC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基)2,-OP(OC3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基)2,-NP(O)(NC1,2,3,4,5,6烷基)(OC1,2,3,4,5,6烷基),-NP(O)(NC2,3,4,5,6烯基)(OC2,3,4,5,6烯基),-NP(O)(NC2,3,4,5,6炔基)(OC2,3,4,5,6炔基),-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基)O(OC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基),-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基)(OC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基),-NP(O)(N-芳基)(O-芳基),-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基)(OC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基),-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基)(OC3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基),-NP(O)(NC1,2,3,4,5,6烷基)2,-NP(O)(NC2,3,4,5,6烯基)2,-NP(O)(NC2,3,4,5,6炔基)2,-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10环烷基)2,-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10环烯基)2,-NP(O)(N-芳基)2,-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10杂环基)2,-NP(O)(NC3,4,5,6,7,8,9,10杂芳基)2。
2.一种根据权利要求1所述含有新的双杂环三氮唑核苷类似物选自于:所列举实施例、异构体、立体异构体、衍生物、类似物、前药、溶剂化的化合物、药用配方和或载体,包括该类似物的药用盐、复盐、无机酸盐、有机酸盐和或复盐,以及作为药学上可接受的成盐所用的酸选自于乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸。
3.根据权利要求1所述一种含有双杂环三氮唑核苷类似物,其特征是:制备通式I类似物以形成新的三氮杂酮核苷类似物是通过以下方法得以实现,在-78℃至90℃,通过催化作用下,在双杂环三氮唑核苷类似物的碱基三位上修饰形成C-N新键而获得的双杂环三氮唑核苷类似物,采用溶剂选自四氢呋喃、1,4-二恶烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙氰、二氯甲烷、甲苯;采用催化剂和选自四氯化锡、氢氧化铵、二氯化锡、四氟化硅、四丁基氟化氮、四丁基碘化氮、二氰化汞、二溴化汞、二乙酸汞、有机碱、无机碱、分子筛或氧化铝;此外,本发明由增加溶解性,提高稳定性或其他原因的碱组成;药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成氢钙矿、氢氧化铝铝、乙酰胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三丙醇胺、三甲胺和三(羟甲基)氨基甲烷。
4.根据权利要求1所述一种含有双杂环三氮唑核苷类似物,其特征是:所述类似物或其药学上可接受的盐具有治疗、防止和或减缓肿瘤和癌症,治疗由病毒、细菌、真菌、炎症、神经系统疾病和或免疫系统引起的感染与癌症相关的疾病,其单独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为0.001mg/kg-2.0g/kg。
5.根据权利要求1所述一种含有双杂环三氮唑核苷类似物,其特征是:所述类似物单独和或已知药物配伍的应用,选自但不限于白消安、顺铂,丝裂霉素C、卡铂、秋水仙碱、长春碱、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、托泊替康、多柔比星、依托泊苷、5-氮尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-脱氧尿苷、ara-C、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、奥曲肽、氟维拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、三氧化二砷、马西他滨、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦索罗辛、氟哌啶醇、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、丁立伐他汀、阿巴卡韦、安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、替拉那韦、利托那韦、沙奎那韦、贝沙罗汀、维甲酸、顺式视黄酸、9-顺-视黄酸、二氟甲基鸟氨酸、芬维A胺、N-4-羧基苯基视黄酰胺、阿霉素、多西他赛、5-氨杂胞苷、依利醋铵、坦洛新、氟吡啶酚、黄酮吡啶酚、罗非昔布、阿拉诺新、视黄醛、托可维A酸、13-顺式-视黄酸、染料木黄酮、塞内划布、赫赛汀、美罗华、吉西他滨、依托考昔、刺苞菊醛、CB-64D、CB-184、Cac-73547、CGP-61755、DMP-450、ABT-378、AG1776、BMS232,632、ILX23-7553、MG-132、PS341、ZD1839、SH268、CEP2563、SU6668、SU11248、EMD121974、R115777、SCH66336、L-778,123、BAL9611、MG-132、TAN-1813或/和UCN-01。
6.根据权利要求1所述一种含有双杂环三氮唑核苷类似物和或其药学上可接受的盐具有治疗、防止和或减缓肿瘤和癌症的应用,其特征是:其中该肿瘤来自霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性和慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、Wilms肿瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰岛素瘤、骨原性肉瘤、维尔姆斯瘤、皮肤癌、恶性类癌、绒毛膜癌、蕈样真菌病、头颈癌,骨肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症视网膜增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和或前列腺癌。
7.根据权利要求1所述一种含有双杂环三氮唑核苷类似物或其药学上可接受的盐单独和或与已知药物配伍的应用,其特征是:给药方式包括:口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或和局部途径。
8.根据权利要求1所述一种含有双杂环三氮唑核苷类似物,其特征是:所述类似物单独的应用选自但不限于实施例1至167和如下所述:2-(二乙氧基磷酰基)-2-((5-羟基-3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸、7-羟基-2-((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-氧-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5-羧酸乙酯、N-(5-羟基-3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺、3-(二甲氨基)-N-(5-羟基-3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)丙酰胺、7-羟基-2-((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5-(哌啶-1-基)-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-1-酮、7-羟基-2-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-5-硝基-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-1-酮、7-(羟甲基)-2-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-氧-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5-羧酸乙酯、7-(2-氨基-2-氧乙基)-2-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-氧-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5-羧酸乙酯、7-环丙基-2-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-氧-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5-羧酸乙酯、7-氨甲酰基-2-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-1-氧-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5-羧酸乙酯、2-(二乙氧基磷酰基)-2-(7-(乙氧羰基)-3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸、2-(二乙氧基磷酰基)-2-((3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯、2-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-羟基-5-丙基-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-1-酮、7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、N-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、N-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺、2-(二乙氧基磷酰基)-2-((3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、N-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、N-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、N-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、N-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺、2-((5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸、5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯、5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、7-氨基-5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、N-(5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺、5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈、5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、N-(5-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺、2-((5-(2-氨基-2-氧乙基)-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)(甲基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸、5-(2-氨基-2-氧乙基)-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯、2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺、2-(7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺、N-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺、2-(7-氰基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺、2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺、2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺、7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-(3-(二甲氨基)丙酰胺基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺、7-氰基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-(4-甲氧苯甲酰胺基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺、2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-(乙氧羰基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸、2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸、2-(7-氰基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸、2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸、2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸、5-甲脒基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒、7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒、7-氰基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-(哌啶-1-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒、5-硫代甲脒基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-硫代甲脒、7-氨基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-硫代甲脒、N-(5-硫代甲脒基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺、7-氰基-3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-硫代甲脒、3-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-硝基-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-硫代甲脒、5-羟基-3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、2-(二乙氧基磷酰基)-2-((5-(羟甲基)-3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸、2-(二乙氧基磷酰基)-2-(3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸、2-(7-氨基-3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸、2-(7-氰基-3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸、3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒、3-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-硫代甲脒、2-(二乙氧基磷酰基)-2-((5-羟基-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸、5-羟基-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、7-氨基-5-羟基-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、2-(二乙氧基磷酰基)-2-((3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸、3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-腈、3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-5-甲基-7-硝基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、5-(羟甲基)-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、2-(3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺、2-(7-氨基-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酰胺、3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺、7-氨基-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺、7-(3-(二甲氨基)丙酰胺基)-3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-羧酰胺、3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒、3-(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂戊环-5-基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-硫代甲脒、2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-(乙氧羰基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二羟基-5-(5-羟基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-((5-(7-氨基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-(双(异丙氨基)磷酰基)乙酸、2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-(乙氧羰基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二羟基-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-((5-(7-氨基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-(双(异丙氨基)磷酰基)乙酸、2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-氰基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-(乙氧羰基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((3,4-二羟基-5-(5-(羟甲基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(5-环丙基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-((5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-(双(异丙氨基)磷酰基)乙酸、2-((5-(7-氨基-5-(2-氨基-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-(双(异丙氨基)磷酰基)乙酸、2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(5-氨甲酰基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-(((5-(5-氨甲酰基-7-(3-(二甲氨基)丙酰胺基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)乙酸、2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((5-(7-(乙氧羰基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二羟基-5-(5-羟基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-((5-(7-氰基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)乙酸、2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((5-(7-(乙氧羰基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((3,4-二羟基-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-((5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-7-(乙氧羰基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)乙酸、2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)-2-((5-(5-环丙基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、2-((5-(5-氨甲酰基-7-氰基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)乙酸、2-((5-(5-甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)乙酸、2-((5-(5-硫代甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2-((氰基甲氧基)(异丙氨基)膦基)乙酸、3-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、2-(二乙氧基磷酰基)-2-((3-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)甲基)-5-(羟甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸、2-((5-(2-氨基-2-氧乙基)-3-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸、N-(5-(2-氨基-2-氧乙基)-3-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)甲基)-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺、3-(((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)甲基)-4-氧-7-丙基-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-甲脒、2-((((5-(5-甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)硫代膦酰基)氨基)异丙酸丙酯、3-(3,4-二羟基-5-(三磷酸甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯、(3,4-二羟基-5-(5-羟基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸、(5-(7-氰基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸、(3,4-二羟基-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸、(5-(7-氨基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸、(5-(7-氰基-5-甲基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸、(3,4-二羟基-5-(5-甲基-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸、(5-(5-氨甲酰基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸、(5-(5-甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸、(5-(5-硫代甲脒基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸、3-(4-(((2-氰乙氧基)(二异丙氨基)膦基)氧基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-羧酸乙酯、5-(7-氨基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基(2-氰乙基)二异丙基亚磷酰胺、2-氰乙基(2-(羟甲基)-5-(5-甲基-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-3-基)二异丙基亚磷酰胺、2-氰乙基(2-(羟甲基)-5-(5-(羟甲基)-4-氧-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-3-基)二异丙基亚磷酰胺、2-氰乙基(2-(羟甲基)-5-(5-(羟甲基)-7-硝基-4-氧-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-3-基)四氢呋喃-3-基)二异丙基亚磷酰胺、6-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-1-丙基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮、6-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-1-(羟甲基)-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮、2-(6-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-氧-6,7-二氢-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-1-基)醋酸乙酯、2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-氧-1-丙基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-6(7H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、6-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-3-丙基-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮、6-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-3-(羟甲基)-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-7(6H)-酮、2-(6-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7-氧-6,7-二氢-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-3-基)醋酸乙酯、2-(双(异丙氨基)磷酰基)-2-((5-(7-氧-3-丙基-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-6(7H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸、7-环丙基-3-(3-羟基-4-(羟甲基)氧杂环丁烷-2-基)-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮、7-环丙基-3-(3-(羟甲基)环氧乙烷-2-基)-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮、2-(二乙氧基磷酰基)-2-((5-(羟甲基)-4-氧-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)氨基)乙酸、3-(羟甲基)-5-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、2-(二乙氧基磷酰基)-2-(4-氧-7-丙基-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5(4H)-基)乙酸、5-(羟甲基)-7-丙基-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、1-甲基-3-丙基-5-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、1-(羟甲基)-3-丙基-5-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、4-甲氧基-N-(5-甲基-4-氧-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)苯甲酰胺、3-(二甲氨基)-N-(5-甲基-4-氧-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-4,5-二氢-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-7-基)丙酰胺、1-(羟甲基)-5-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮、7-氨甲酰基-1-氧-2-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-5-羧酸乙酯、5-甲基-7-丙基-3-(3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-吡唑并[4,3-d][1,2,3]三嗪-4(5H)-酮。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710824763.1A CN109503587B (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | 双杂环三氮唑核苷类似物的抗肿瘤作用与应用 |
PCT/CN2018/103763 WO2019052359A1 (zh) | 2017-09-14 | 2018-09-03 | 双杂环三氮唑核苷类似物的抗肿瘤作用与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710824763.1A CN109503587B (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | 双杂环三氮唑核苷类似物的抗肿瘤作用与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109503587A true CN109503587A (zh) | 2019-03-22 |
CN109503587B CN109503587B (zh) | 2022-01-11 |
Family
ID=65722389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710824763.1A Active CN109503587B (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | 双杂环三氮唑核苷类似物的抗肿瘤作用与应用 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109503587B (zh) |
WO (1) | WO2019052359A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114656511A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-06-24 | 上海吉量医药工程有限公司 | 乙酰化胞嘧啶三磷酸盐及其中间体的制备方法 |
EP3810617A4 (en) * | 2018-06-21 | 2022-06-29 | Calithera Biosciences, Inc. | Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101215289A (zh) * | 2008-01-11 | 2008-07-09 | 南开大学 | 具有PPO抑制活性及除草活性的3-取代苯基-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮类化合物 |
CN105017258A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-11-04 | 南开大学 | 吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮衍生物的制备和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003274652A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Obetherapy Biotechnology | Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism |
-
2017
- 2017-09-14 CN CN201710824763.1A patent/CN109503587B/zh active Active
-
2018
- 2018-09-03 WO PCT/CN2018/103763 patent/WO2019052359A1/zh active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101215289A (zh) * | 2008-01-11 | 2008-07-09 | 南开大学 | 具有PPO抑制活性及除草活性的3-取代苯基-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮类化合物 |
CN105017258A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-11-04 | 南开大学 | 吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮衍生物的制备和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
STEFANO MANFREDINI 等: "Pyrazole-Related Nucleosides. Synthesis and Antiviral/Antitumor Activity of Some Substituted Pyrazole and Pyrazolo[4,3-d]-l,2,3-triazin-4-one Nucleosides", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3810617A4 (en) * | 2018-06-21 | 2022-06-29 | Calithera Biosciences, Inc. | Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof |
CN114656511A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-06-24 | 上海吉量医药工程有限公司 | 乙酰化胞嘧啶三磷酸盐及其中间体的制备方法 |
CN114656511B (zh) * | 2022-03-29 | 2024-04-16 | 上海吉量医药工程有限公司 | 乙酰化胞嘧啶三磷酸盐及其中间体的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019052359A1 (zh) | 2019-03-21 |
CN109503587B (zh) | 2022-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102459300B (zh) | 用于治疗用途的新的7-脱氮嘌呤核苷 | |
CN106795199B (zh) | 作为hiv逆转录酶抑制剂的4’-取代的核苷衍生物 | |
EP3658565B1 (en) | Cyclic dinucleotides as anticancer agents | |
KR101424832B1 (ko) | 악성 혈액 종양 치료 방법 및 악성 혈액 종양 치료용 조성물 | |
CN100387237C (zh) | 用于治疗乙型肝炎的β-L-2'-脱氧-核苷 | |
CN106661077B (zh) | 4’-硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
US9249177B2 (en) | Phosphonate nucleosides useful as active ingredients in pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections, and intermediates for their production | |
WO2013189237A1 (zh) | 穿心莲内酯类似物及其治疗的应用 | |
CN101977923A (zh) | 新的抑制细胞生长的7-脱氮嘌呤核苷 | |
UA63915C2 (uk) | МОНОЦИКЛІЧНИЙ L-НУКЛЕОЗИД, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА СПОСІБ ІНВЕРСІЙНОГО МОДУЛЮВАННЯ АКТИВНОСТІ Th1 ТА Th2 | |
WO2013044030A1 (en) | 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives | |
EA007491B1 (ru) | Производные нуклеозидов в качестве ингибиторов рнк-зависимой рнк вирусной полимеразы | |
AU2005313912A1 (en) | 2' and 3' - substituted cyclobutyl nucleoside analogs for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation | |
CN109503587A (zh) | 双杂环三氮唑核苷类似物的抗肿瘤作用与应用 | |
EP3505527A1 (en) | Cyclic dinucleotides for cytokine induction | |
El-Sayed et al. | Synthesis, docking studies and anticancer activity of new substituted pyrimidine and triazolopyrimidine glycosides | |
ES2763344T3 (es) | Inhibidores macrocíclicos de la cinasa RIP2 | |
CN109694397B (zh) | 环状二核苷酸化合物、其制备方法和应用 | |
KR20210060518A (ko) | 푸로[3,4-b]피롤-함유 BTK 억제제 | |
DE69533856T2 (de) | L-pyranosyl-nukleoside | |
US20210292347A1 (en) | Diheterocyclic triazinone nucleoside analogs and their use for medication | |
Kumar | 5-Bromo (or chloro)-6-azido-5, 6-dihydro-2′-deoxyuridine and-thymidine derivatives with potent antiviral activity | |
CN1911237B (zh) | 用于治疗乙型肝炎的β-L-2'-脱氧-核苷 | |
AU2007216721B2 (en) | Beta-L-2'-Deoxy Nucleosides for the Treatment of Hepatitis B | |
Krawczyk | Synthesis and antiviral evaluation of sugar-modified derivatives of the nucleoside antibiotics tubercidin, toyocamycin and sangivamycin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |