CN101205256A - 一种右旋糖酐5及其生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种右旋糖酐5及其生产工艺,该右旋糖酐5的重均分子量为4500~5500,通过以下工艺步骤制得:(1)发酵,(2)一级膜分离,(3)二级膜分离,(4)分子量降解处理,(5)脱色纯化,(6)三、四级膜分离分级,(7)离交脱盐纯化,(8)脱色精滤,(9)喷雾干燥。与现有技术相比,本发明整个生产过程不用乙醇或任何有机溶剂,提高了产品质量,降低了成本,同时解决了含果糖废水综合利用的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种右旋糖酐5,尤其涉及一种右旋糖酐5及其生产工艺。
背景技术
右旋糖酐(Dextran)为肠粘膜明串珠菌Leuconnostoc mesenteroide NRRL以蔗糖为底物,通过酶的催化作用使蔗糖分解,同时葡萄糖被聚合生成右旋糖酐(葡聚糖),果糖则不被利用,留在发酵转化液中。发酵液中生成的高分子葡聚糖经过醇沉提取后,再经过分子量降解处理,得到成近1000到十几万的不同聚合度的右旋糖酐多聚糖分子。
右旋糖酐国内八十年代初开始工业化生产,因具有血容量扩充、抗血栓和改善微循环等确切的疗效,在临床上被广泛使用,被列为国家基本药物。《中国药典》中收列有右旋糖酐70、右旋糖酐40、右旋糖酐20等几个规格的品种,分子量分别为70000、40000、20000左右,右旋糖酐5即分子量为5000左右的产品,目前主要用作为兽药及右旋糖酐铁的原料。
右旋糖酐5作为单独的产品,目前在国内还未见有生产,纠其原因主要是由于目前国内右旋糖酐的生产均是采用醇沉淀法的分级工艺,欲制得分子量8000以下规格的产品,必须使用高浓度、大量的酒精,这样不仅成本急剧上升,而且将使生产设备的容积增大变得不现实,且安全问题始终成为隐患。国外厂家为提高质量采用烦琐而消耗大的精制工艺,也使成本大增。
鉴于老工艺的诸多缺点,众多厂家对改进建立新工艺提出了要求,都希望能研制出克服这些缺陷的新的生产工艺,既能得到低分子量的右旋糖酐产品,同时不增加制造成本或降低成本。国内外对改革工艺已经作了很多研究。但未见工业化应用。目前国内外采用的传统工艺通过乙醇沉淀分级后得到不同规格的产品。
现行传统生产工艺为:发酵(生物转化)→乙醇沉淀粗酐→乙醇捏洗→粗酐溶解→酸水解→乙醇分级沉淀(五级划分)→乙醇脱水成粉→干燥。传统工艺的缺陷表现在以下方面:
1.各工序均需要使用大量乙醇,酒精占据了原料成本的60%以上,且安全问题始终成为隐患。
2.因工艺本身的局限性,按传统工艺,纯度质量要达到药典的质量水平还必须要进一步精制。
3.传统工艺中,各工序物料都为凝胶状体或固体,都无法进行管道输送,只能用人力搬运,且这些工序均为开口操作,又需用大量酒精,这给实现GMP要求造成很大困难。
4.占原料白砂糖投料量一半数量的副产品果糖无法低成本提纯回收,不仅造成资源浪费,而且造成高成本的废水处理或严重的环境污染。
由于膜的制备技术日趋成熟,使得在右旋糖酐生产中采用膜分离技术成为可能。膜分离技术原理为:利用各种规格膜的透过物质分子量大小不一,通过超滤、纳滤,用物理方法实现不同分子量物质的分离。非聚合物物质和聚合物右旋糖酐的分子量差异较大,可以选择适当的膜实现分离,实现提取纯化目的。右旋糖酐允许的分子量分布范围药典有所规定,选择适当的膜可实现分子量分布分级,可得到所需分子量分布范围的右旋糖酐产品。
P.E.Barker.、A.Till等人曾进行了凝胶层析结合超滤膜对右旋糖酐水解液进行右旋糖酐分子量分级的研究,先采用凝胶层析法分离除较大分子部分,然后采用4组5×103分子量串级超滤膜组,其中截留液与滤出液传送方向相反,用于除去较小分子部分,如此处理后获得单一规格的右旋糖酐产品。但凝胶层析法分离方法在工业化规模生产实施不经济,而获得右旋糖酐水解液以前的工艺方法仍为传统工艺。
郭振友等人曾进行过超滤技术代替乙醇沉淀粗右旋糖酐工艺的研究,采用发酵液的预处理和超滤技术联合运用,代替传统工艺中乙醇沉淀粗酐工序,而其它工序不变,包括醇沉分级。此研究只改革了传统工艺中的一个步骤,未曾考虑解决全部工艺不用酒精的问题,且未经纯水漂洗透析工序操作,分离得到的右旋糖酐难以达到后工序超滤分级的质量要求。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述技术存在的缺陷而提供的一种提高质量、降低成本、同时解决了含果糖废水综合利用的右旋糖酐5及其生产工艺。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:一种右旋糖酐5,其特征在于,该右旋糖酐5的重均分子量为4500~5500,其结构式如下:
所述的右旋糖酐5是一种白色粉末,无臭,无味;常温水中易溶、无色、澄清,特征反应呈正反应,比旋度为+170°~+185°,氯化物≤0.15%,干燥失重≤7%,重金属≤8ppm,炽灼残渣≤0.3%。
一种右旋糖酐5的生产工艺,其特征在于,该工艺包括以下步骤:
(1)发酵,以蔗糖为底物,经右旋糖酐菌种L.N.1226-a发酵,再经适当预处理的发酵液,置超滤储罐中进行超滤处理,操作温度为10~80℃,操作压力0.1~1.5Mpa,加入适当水透析,得到滤出液,滤液澄清;
(2)一级膜分离:将上述步骤(1)中的滤出液置入超滤储罐中进行超滤处理,操作温度为10℃~80℃,操作压力0.1~1.5Mpa,用适量纯水漂洗截留液,滤液澄清;
(3)二级膜分离:用超滤膜或纳滤膜将上述步骤(2)中的超滤膜处理滤出液进行右旋糖酐和果糖等单、寡糖及其它非聚合物分离,同时进行分离透析,得到“滤出液”和“截留液”,右旋糖酐存在于截留液,操作温度为10℃~80℃,操作压力0.7~3.5Mpa;
(4)分子量降解处理:用适当的酸加热水解方法将步骤(3)中含右旋糖酐的溶液进行分子量降解处理,跟踪检测分子量及其分布,得到平均分子量为4.5×103~5.5×103的分子量调整处理液;
(5)脱色纯化:在脱色容器中加入0.5~2%(W/V)的活性炭,加热,将步骤(4)中分子量调整处理液调节pH至6~7后进行脱色,然后进行过滤,除去游离蛋白质等含氮类杂质以及可被活性炭吸附的其他杂质,得到澄清无色的“脱色滤液”;
(6)三、四级膜分离分级:用100~103 的超滤三级膜对脱色后的分子量调整处理液进行分子量分级,使其中相对大分子部分在三级膜分离中被截留,相对小分子部分滤过,以除去大分子部分,滤出液MW在4.2×103~5.4×103之间的相对小分子部分用超滤膜分子量规格20~50的四级膜进行分级,以除去小分子,截留MW在4.8×103~5.6×103之间的截留液;操作压力为0.5~3.5Mpa,操作温度为10℃~80℃;
(7)离交脱盐纯化:将上述步骤(6)中的滤出液用纳滤膜进行浓缩,或者用蒸发浓缩至10%~30%浓度,然后通过阴、阳离子交换柱,除去残余盐份和带电荷的各类杂质,得到“离交溶液”,离子交换后的“离交溶液”要求氯离子浓度在0.15%以下;PH=4~7;重金属8ppm以下;
(8)脱色精滤:将步骤(7)中得到的“离交溶液”在相当的容器中加入0.5%~2%(W/W)活性炭加热再次脱色,以达到进一步纯化精制目的,通过微孔膜精滤器除菌及除去微粒物质;
(9)喷雾干燥:通过喷雾干燥成粉,并控制水份在7%以下即得。
所述的步骤(1)、(2)中超滤处理的膜分离是采用的切向过滤,即料液流动方向和滤膜面成切向方向,滤出方向与膜成垂直方向,膜的规格为300~104 ,膜的形式可以是中空纤维、管式或者卷式,材料包括聚砜、改良聚砜、聚醚砜。
所述的步骤(1)、(2)操作压力中的中空纤维操作压力选用0.1~0.3Mpa;卷式和管式膜的操作压力选用0.7~1.5Mpa;操作温度为40~60℃。
所述的步骤(3)中超滤处理的膜分离是采用的切向过滤,即料液流动方向和滤膜面成切向方向,滤出方向与膜成垂直方向,膜的规格根据发酵液中右旋糖酐的平均分子量而选择,其中超滤膜的膜规格是分子量20~103 ,纳滤膜的分子量100~1000。
所述的步骤(3)中膜分离的膜的形式包括管式或者卷式,材料包括聚砜、改良聚砜、聚醚砜等,操作温度为40~60℃。
所述的步骤(2)(3)二步操作也可以按相反次序进行,但超滤滤出液须经过浓缩后才可以进行下一步处理。
所述的步骤(4)中的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸。
所述的步骤(6)膜分离是采用切向过滤,膜的形式包括中空纤维、平板、管式或者卷式,材料包括聚砜、改良聚砜、聚醚砜等,操作温度为40~60℃。
与现有技术相比,本发明采用膜及膜技术对发酵产物进行有效分离提取和对不同分子量的右旋糖酐进行分级分离,可有效得到右旋糖酐5等微分子右旋糖酐产品;整个生产过程不用乙醇或任何有机溶剂;实现了提高质量、降低成本、同时解决了含果糖废水综合利用,本发明的膜分离方法不仅适用于传统工艺得到的右旋糖酐发酵液,而且适用于各类控制分子量的发酵法、酶工程方法等得到的右旋糖酐发酵液。其综合优越性在于:
1.全部工艺不用酒精或其他有机溶剂,同时提高收率可大幅提高,免除了原材料成本中的酒精费用。车间无须采取防爆措施,节约了车间的造价,消除了安全隐患。
2.由于分级工艺采用膜分离技术,全部过程在水溶液中进行操作,可较容易实施脱色、离子交换、纯水透析漂洗等纯化精制手段,可达到药典标准。
3.本发明不仅可制备药典规定的各种右旋糖酐原料药规格产品,还可同法制备平均分子量3×103~30×104其他规格的右旋糖酐产品。
4.本发明可较容易地提取副产品果糖,不仅防止产生大量高营养的工业废水,而且制得食品级的果糖糖浆,既解决了环境保护问题,又实现了综合利用。
5.本发明全部工序都可实现管道化操作,容器均可密闭,精滤、喷雾干燥在净化车间进行,硬件上实现GMP要求合理、可行。
具体实施方式
实施例1
1.以蔗糖为底物,经右旋糖酐菌种L.N.1226-a发酵,再经适当预处理的发酵液53L,其中右旋糖酐含量5.57%,果糖等单糖及寡糖含量6.83%,含蛋白质0.19%,无机盐0.17%,置超滤储罐中进行超滤处理。滤膜规格103 。膜的形式为卷式,材料可以是改良聚砜,操作温度为50℃,操作压力0.8Mpa,加入适当水透析,得到滤出液95L。滤液澄清。
2.上述滤出液置入超滤储罐中进行超滤处理,滤膜分子量规格50。膜的形式为卷式,材料是改良聚砜,操作温度为40℃,操作压力0.7Mpa,用适量纯水漂洗截留液,得到截留液17.1L,右酐浓度为16.3%;得到滤出液108L。截留液HPLC检测图谱显示无果糖及寡糖峰。滤出液中果糖等单、寡糖浓度3.2%。
3.上述2滤出液进行二级纳滤处理,纳滤膜分子量规格<150。膜的形式为卷式,材料是改良聚砜,操作温度为40℃,操作压力1.2Mpa,用适量纯水漂洗截留液,然后进行浓缩,得到截留液13.4L截留液,截留液中果糖等单、寡糖相对含量达到0.5%以下,其中果糖等单、寡糖浓度25.1%;滤出液134L弃去。
4.上述3截留液加热,加酸缓和降解,降解调整右旋糖酐分子量,用HPLC检测跟踪检测分子量及其分布,得到分子量MW=5000调整处理液,结束时用NaOH调节PH至6,加入1%(W/V)活性炭,过滤,得到澄清无色滤液。N含量<50ppm。
5.上述4的脱色后的分子量调整处理液进行超滤分级处理,超滤膜分子量规格100,操作温度为40℃,操作压力0.9Mpa,超滤透析至89.5%的右旋糖酐干物质滤出,得到截留液5.6L,右旋糖酐浓度5.2%;得到滤出液60.8L,右旋糖酐浓度4.1%HPLC检测及GPC软件分析显示:滤出液MW=4800。
6.上述5的滤出液进行超滤分级处理,超滤膜分子量规格20,操作温度为40℃,操作压力0.5Mpa,超滤透析有15%的右旋糖酐干物质滤出,得到截留液14.5L,右旋糖酐浓度14.6%,HPLC检测及GPC软件分析显示:截留液MW=5400。
7.上述6的截留液进行离子交换柱脱盐,活性炭脱色处理,浓缩后进行喷雾干燥,得到右旋糖酐5粉1810g。
实施例2
1.以蔗糖为底物,经右旋糖酐菌种L.N.1226-a发酵,再经适当预处理的发酵液53L,其中右旋糖酐含量5.57%,果糖等单糖及寡糖含量6.83%,含蛋白质0.19%,无机盐0.17%,置超滤储罐中进行超滤处理。滤膜规格300。膜的形式为中空纤维,材料可以是聚砜,操作温度为40℃,操作压力0.1Mpa,加入适当水透析,得到滤出液95L。滤液澄清。
2.上述滤出液置入超滤储罐中进行超滤处理,滤膜分子量规格300。膜的形式为中空纤维,材料是聚砜,操作温度为40℃,操作压力0.1Mpa,用适量纯水漂洗截留液,得到截留液17.1L,右酐浓度为16.3%;得到滤出液108L。截留液HPLC检测图谱显示无果糖及寡糖峰。滤出液中果糖等单、寡糖浓度3.2%。
3.上述2滤出液进行二级超滤处理,超滤膜分子量规格20。膜的形式为卷式,材料是改良聚砜,操作温度为40℃,操作压力0.7Mpa,用适量纯水漂洗截留液,然后进行浓缩,得到截留液13.4L截留液,截留液中果糖等单、寡糖相对含量达到0.5%以下,其中果糖等单、寡糖浓度25.1%;滤出液134L弃去。
4.上述3截留液加热,加盐酸缓和降解,降解调整右旋糖酐分子量,用HPLC检测跟踪检测分子量及其分布,得到分子量MW=5000调整处理液,结束时用NaOH调节PH至6,加入1%(W/V)活性炭,过滤,得到澄清无色滤液。N含量<50ppm。
5.上述4的脱色后的分子量调整处理液进行超滤分级处理,超滤膜分子量规格100,操作温度为40℃,操作压力0.5Mpa,超滤透析至89.5%的右旋糖酐干物质滤出,得到截留液5.6L,右旋糖酐浓度5.2%;得到滤出液60.8L,右旋糖酐浓度4.1%;HPLC检测及GPC软件分析显示:滤出液MW=4500。6.上述5的滤出液进行超滤分级处理,超滤膜分子量规格20,膜的形式为中空纤维,操作温度为40℃,操作压力0.5Mpa,超滤透析有15%的右旋糖酐干物质滤出,得到截留液14.5L,右旋糖酐浓度14.6%,HPLC检测及GPC软件分析显示:截留液MW=5400。
7.上述6的截留液进行离子交换柱脱盐,活性炭脱色处理,浓缩后进行喷雾干燥,得到右旋糖酐5粉1810g。
实施例3
(1)发酵,以蔗糖为底物,经右旋糖酐菌种L.N.1226-a发酵,再经适当预处理的发酵液,置超滤储罐中进行超滤处理,滤膜规格104 ,膜的形式为中空纤维,材料可以是改良聚砜,操作温度为60℃,操作压力0.3Mpa,加入适当水透析,得到滤出液95L,滤液澄清。
(2)一级膜分离:将上述步骤(1)中的滤出液置入超滤储罐中进行超滤处理,滤膜规格104 ,膜的形式为中空纤维,材料可以是改良聚砜,操作温度为60℃,操作压力0.3Mpa,用适量纯水漂洗截留液,滤液澄清;
(3)二级膜分离:用超滤膜将上述步骤(2)中的超滤膜处理滤出液进行右旋糖酐和果糖等单、寡糖及其它非聚合物分离,同时进行分离透析,得到“滤出液”和“截留液”,右旋糖酐存在于截留液,超滤膜分子量规格103 。膜的形式为管式,材料是聚砜,操作温度为60℃,操作压力3.5Mpa,;
(4)分子量降解处理:用适当的硫酸加热水解方法将步骤(3)中含右旋糖酐的溶液进行分子量降解处理,跟踪检测分子量及其分布,得到平均分子量为4.5×103的分子量调整处理液;
(5)脱色纯化:在脱色容器中加入0.5%(W/V)的活性炭,加热,将步骤(4)中分子量调整处理液调节pH至6后进行脱色,然后进行过滤,除去游离蛋白质等含氮类杂质以及可被活性炭吸附的其他杂质,得到澄清无色的“脱色滤液”;
(6)三、四级膜分离分级:用1000的超滤三级膜对脱色后的分子量调整处理液进行分子量分级,使其中相对大分子部分在三级膜分离中被截留,相对小分子部分滤过,以除去大分子部分,滤出液MW在4.4×103左右的相对小分子部分用超滤膜分子量规格50的四级膜进行分级,以除去小分子,截留MW在5.0×103左右的截留液;膜的形式为平板式,材料为聚醚砜,操作压力为3.5Mpa,操作温度为60℃;
(7)离交脱盐纯化:将上述步骤(6)中的滤出液用纳滤膜进行浓缩,或者用蒸发浓缩至10%浓度,然后通过阴、阳离子交换柱,除去残余盐份和带电荷的各类杂质,得到“离交溶液”,离子交换后的“离交溶液”要求氯离子浓度在0.15%以下;PH=5;重金属8ppm以下;
(8)脱色精滤:将步骤(7)中得到的“离交溶液”在相当的容器中加入0.5%(W/W)活性炭加热再次脱色,以达到进一步纯化精制目的,通过微孔膜精滤器除菌及除去微粒物质;
(9)喷雾干燥:通过喷雾干燥成粉,并控制水份在7%以下即得。
实施例4
(1)发酵,以蔗糖为底物,经右旋糖酐菌种L.N.1226-a发酵,再经适当预处理的发酵液,置超滤储罐中进行超滤处理,滤膜规格300,膜的形式为管式,材料是聚醚砜,操作温度为10℃,操作压力0.7Mpa,加入适当水透析,得到滤出液,滤液澄清;
(3)二级膜分离:用纳滤膜将上述步骤(2)中的纳滤膜处理滤出液进行右旋糖酐和果糖等单、寡糖及其它非聚合物分离,同时进行分离透析,得到“滤出液”和“截留液”,右旋糖酐存在于截留液,纳滤膜分子量规格250。膜的形式为卷式,材料是改良聚砜,操作温度为10℃,操作压力0.7Mpa,;
(4)分子量降解处理:用适当的硝酸加热水解方法将步骤(3)中含右旋糖酐的溶液进行分子量降解处理,跟踪检测分子量及其分布,得到平均分子量为5.4×103的分子量调整处理液;
(5)脱色纯化:在脱色容器中加入2%(W/V)的活性炭,加热,将步骤(4)中分子量调整处理液调节pH至6后进行脱色,然后进行过滤,除去游离蛋白质等含氮类杂质以及可被活性炭吸附的其他杂质,得到澄清无色的“脱色滤液”;
(6)三、四级膜分离分级:用103 的超滤三级膜对脱色后的分子量调整处理液进行分子量分级,使其中相对大分子部分在三级膜分离中被截留,相对小分子部分滤过,以除去大分子部分,滤出液MW在5.2×103左右的相对小分子部分用超滤膜分子量规格50的四级膜进行分级,以除去小分子,截留MW在5.4×103左右的截留液;膜的形式为卷式,材料为改良聚砜,操作压力为3.5Mpa,操作温度为60℃;
(7)离交脱盐纯化:将上述步骤(6)中的滤出液用纳滤膜进行浓缩,或者用蒸发浓缩至30%浓度,然后通过阴、阳离子交换柱,除去残余盐份和带电荷的各类杂质,得到“离交溶液”,离子交换后的“离交溶液”要求氯离子浓度在0.15%以下;PH=6;重金属8ppm以下;
(8)脱色精滤:将步骤(7)中得到的“离交溶液”在相当的容器中加入2%(W/W)活性炭加热再次脱色,以达到进一步纯化精制目的,通过微孔膜精滤器除菌及除去微粒物质;
(9)喷雾干燥:通过喷雾干燥成粉,并控制水份在7%以下即得。
实施例5
(1)发酵,以蔗糖为底物,经右旋糖酐菌种L.N.1226-a发酵,再经适当预处理的发酵液,置超滤储罐中进行超滤处理,滤膜规格104 ,膜的形式为卷式,材料是聚砜,操作温度为80℃,操作压力1.5Mpa,加入适当水透析,得到滤出液,滤液澄清;
(2)纳滤膜分离:用纳滤膜将上述步骤(1)中的滤出液进行右旋糖酐和果糖等单、寡糖及其它非聚合物分离,同时进行分离透析,得到“滤出液”和“截留液”,右旋糖酐存在于截留液,纳滤膜规格1000,操作温度为80℃,操作压力3.5Mpa;
(3)超滤膜分离:将上述步骤(2)中的滤出液置入超滤储罐中采用管式膜进行超滤处理,滤膜规格104 ,膜的形式为卷式,材料是聚砜,操作温度为80℃,操作压力1.5Mpa,用适量纯水漂洗截留液,滤液澄清;
(4)分子量降解处理:将步骤(3)中含右旋糖酐的溶液经过浓缩后,再用适当的柠檬酸加热水解方法进行分子量降解处理,跟踪检测分子量及其分布,得到平均分子量为4.9×103的分子量调整处理液;
(5)脱色纯化:在脱色容器中加入2%(W/V)的活性炭,加热,将步骤(4)中分子量调整处理液调节pH至6~7后进行脱色,然后进行过滤,除去游离蛋白质等含氮类杂质以及可被活性炭吸附的其他杂质,得到澄清无色的“脱色滤液”;
(6)三、四级膜分离分级:用100的超滤三级膜对脱色后的分子量调整处理液进行分子量分级,使其中相对大分子部分在三级膜分离中被截留,相对小分子部分滤过,以除去大分子部分,滤出液MW在5.0×103左右的相对小分子部分用超滤膜分子量规格20的四级膜进行分级,以除去小分子,截留MW在5.5×103左右的截留液;膜的形式为管式,材料为聚砜,操作压力为0.5Mpa,操作温度为80℃;
(7)离交脱盐纯化:将上述步骤(6)中的滤出液用纳滤膜进行浓缩,或者用蒸发浓缩至10%浓度,然后通过阴、阳离子交换柱,除去残余盐份和带电荷的各类杂质,得到“离交溶液”,离子交换后的“离交溶液”要求氯离子浓度在0.15%以下;PH=5;重金属8ppm以下;
(8)脱色精滤:将步骤(7)中得到的“离交溶液”在相当的容器中加入0.5%(W/W)活性炭加热再次脱色,以达到进一步纯化精制目的,通过微孔膜精滤器除菌及除去微粒物质;
(9)喷雾干燥:通过喷雾干燥成粉,并控制水份在7%以下即得一种右旋糖酐5,该右旋糖酐5的重均分子量为4500~5500,其结构式如下:
所述的右旋糖酐5是一种白色粉末,无臭,无味;常温水中易溶、无色、澄清,特征反应呈正反应,比旋度为+170°~+185°,氯化物≤0.15%,干燥失重≤7%,重金属≤8ppm,炽灼残渣≤0.3%。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一种右旋糖酐5,其特征在于,所述的右旋糖酐5是一种白色粉末,无臭,无味;常温水中易溶、无色、澄清,特征反应呈正反应,比旋度为+170°~+185°,氯化物≤0.15%,干燥失重≤7%,重金属≤8ppm,炽灼残渣≤0.3%。
3.一种右旋糖酐5的生产工艺,其特征在于,该工艺包括以下步骤:
(1)发酵,以蔗糖为底物,经右旋糖酐菌种L.N.1226-a发酵,再经适当预处理的发酵液,置超滤储罐中进行超滤处理,操作温度为10~80℃,操作压力0.1~1.5Mpa,加入适当水透析,得到滤出液,滤液澄清;
(2)一级膜分离:将上述步骤(1)中的滤出液置入超滤储罐中进行超滤处理,操作温度为10℃~80℃,操作压力0.1~1.5Mpa,用适量纯水漂洗截留液,滤液澄清;
(3)二级膜分离:用超滤膜或纳滤膜将上述步骤(2)中的超滤膜处理滤出液进行右旋糖酐和果糖等单、寡糖及其它非聚合物分离,同时进行分离透析,得到“滤出液”和“截留液”,右旋糖酐存在于截留液,操作温度为10℃~80℃,操作压力0.7~3.5Mpa;
(4)分子量降解处理:用适当的酸加热水解方法将步骤(3)中含右旋糖酐的溶液进行分子量降解处理,跟踪检测分子量及其分布,得到平均分子量为4.5×103~5.5×103的分子量调整处理液;
(5)脱色纯化:在脱色容器中加入0.5~2%(W/V)的活性炭,加热,将步骤(4)中分子量调整处理液调节pH至6~7后进行脱色,然后进行过滤,除去游离蛋白质等含氮类杂质以及可被活性炭吸附的其他杂质,得到澄清无色的“脱色滤液”;
(6)三、四级膜分离分级:用100~103 的超滤三级膜对脱色后的分子量调整处理液进行分子量分级,使其中相对大分子部分在三级膜分离中被截留,相对小分子部分滤过,以除去大分子部分,滤出液MW在4.2×103~5.4×103之间的相对小分子部分用超滤膜分子量规格20~50的四级膜进行分级,以除去小分子,截留MW在4.8×103~5.6×103之间的截留液;操作压力为0.5~3.5Mpa,操作温度为10℃~80℃;
(7)离交脱盐纯化:将上述步骤(6)中的滤出液用纳滤膜进行浓缩,或者用蒸发浓缩至10%~30%浓度,然后通过阴、阳离子交换柱,除去残余盐份和带电荷的各类杂质,得到“离交溶液”,离子交换后的“离交溶液”要求氯离子浓度在0.15%以下;PH=4~7;重金属8ppm以下;
(8)脱色精滤:将步骤(7)中得到的“离交溶液”在相当的容器中加入0.5%~2%(W/W)活性炭加热再次脱色,以达到进一步纯化精制目的,通过微孔膜精滤器除菌及除去微粒物质;
(9)喷雾干燥:通过喷雾干燥成粉,并控制水份在7%以下即得。
5.根据权利要求3或5所述的一种右旋糖酐5的生产工艺,其特征在于,所述的步骤(1)、(2)操作压力中的中空纤维操作压力选用0.1~0.3Mpa;卷式和管式膜的操作压力选用0.7~1.5Mpa;操作温度为40~60℃。
7.根据权利要求3所述的一种右旋糖酐5的生产工艺,其特征在于,所述的步骤(3)中膜分离的膜的形式包括管式或者卷式,材料包括聚砜、改良聚砜、聚醚砜等,操作温度为40~60℃。
8.根据权利要求3所述的一种右旋糖酐5的生产工艺,其特征在于,所述的步骤(2) (3)二步操作也可以按相反次序进行,但超滤滤出液须经过浓缩后才可以进行下一步处理。
9.根据权利要求3所述的一种右旋糖酐5的生产工艺,其特征在于,所述的步骤(4)中的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸。
10.根据权利要求3所述的一种右旋糖酐5的生产工艺,其特征在于,所述的步骤(6)膜分离是采用切向过滤,膜的形式包括中空纤维、平板、管式或者卷式,材料包括聚砜、改良聚砜、聚醚砜等,操作温度为40~60℃。
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