CN101193629A - 局部用组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
在适合局部应用于皮肤的组合物中提供润滑组分,其中该组合物包含含有至少一种醇的逃逸性溶剂基质。本发明的一个优点是,由于含醇的逃逸性溶剂基质,降低了该组合物的刺激可能性。
Description
发明领域
本发明涉及一种局部应用于皮肤的组合物。特别地,本发明涉及降低刺激可能性的局部用组合物,包括含醇的逃逸性溶剂。
发明背景
皮肤是人体最大的器官。它在保护身体免受机械损伤、水损失和有害试剂(例如致病细菌)损害中具有重要作用。它也是一个感觉器官,包含对疼痛、温度和压力敏感的感受器。在温血动物中,它有助于调节体温。
皮肤由两个层—表皮和真皮—组成。表皮有三层,最外层称作角质层,它是在外界环境和皮肤的活细胞之间形成抗水性屏障的死角质化细胞层。角质层为试剂例如药学活性剂进入通过皮肤提供了第一个和最显著的屏障。此外,皮肤不断地再生,这使得较长时间地使用这些试剂变得困难。
数十年来已经投入了很大的努力来克服角质层屏障。当前靶向于局部作用的局部用制剂主要是半固体制剂,包括乳膏、软膏、贴剂、泡沫和凝胶。作用机制通常是活性物从应用于皮肤上的组合物中被动扩散。这些组合物通常是油状或粉末状,频繁与衣服接触。这种接触降低了所使用的有效剂量,并导致在患者的皮肤和/或衣服以及组合物可以接触的其他物质上发生沾污和/或油腻,这些因素影响了患者的心理,会导致患者对使用药物的非顺应性。在一些情况中皮肤上的油状残留物会妨碍药物的吸收。
现存的局部用组合物的剂量通常是根据经验提供于所覆盖的单位面积之上。这种供应通常导致了剂量不足或过度。
局部用组合物通常不断地与皮肤的表皮接触,这会导致刺激,特别是在具有比正常人更敏感的皮肤的人中更是如此。
US-A-4820724披露了一种局部使用药学活性化合物,例如抗真菌剂的溶剂载体系统。该溶剂载体系统包括相对高沸点溶剂的第一溶剂相和相对低沸点溶剂的第二溶剂相。当局部使用时,相对低沸点溶剂蒸发,剩下了活性物的相对高沸点溶剂的浓溶液。活性化合物的浓度增加有助于使活性化合物渗透到皮肤中。US-A-4850724举例说明了包含1wt%灰黄霉素、10wt%苯甲醇、40wt%丙酮和50wt%(sic)异丙醇的组合物在局部治疗皮癣菌病感染中的应用。
在US-A-4820724中披露的溶剂载体系统的一个缺点是,有机溶剂(特别是异丙醇)会导致刺激,特别是如果患者具有敏感性皮肤或患有皮肤粗糙、裂开或具有损伤的疾病更是如此。这些疾病的例子包括湿疹、牛皮癣、擦损或皮肤感染。
具有高刺激可能性的这种含醇组合物不仅增加了患者非顺应性的危险,而且减少了组合物的可能应用的范围。在这些环境中,使用的是具有非含醇溶剂载体的组合物。但是,这些组合物趋向于油腻或者会剩下残留物,并具有上述讨论的缺点。
需要能够直接局部施用药学活性剂并对所作用的区域有效,并剩下尽可能少的残留物。与此相关,和从现有技术的观点来看,仍然需要一种克服上述困难和缺点的局部用组合物。特别需要开发出一种局部应用于皮肤的组合物,其具有使用醇作为逃逸性溶剂的优点,但是具有较低的刺激可能性。
发明内容
根据本发明的第一个方面,提供一种润滑组分在降低应用于皮肤的治疗性化合物中的包含至少一种醇的逃逸性溶剂的刺激可能性中的应用。
根据本发明的第二个方面,提供一种局部应用于皮肤的组合物,包含:
具有至少一种醇的逃逸性溶剂基质;和
润滑组分。
本发明的一个优点是其普遍性的应用。润滑组分的存在允许将含醇的逃逸性溶剂基质用于该组合物中,这样能够实现使用逃逸性溶剂而产生的所有优点,但是降低了刺激的可能性。例如,本发明的优选组合物在下列情况中具有特别的应用:患者具有敏感性皮肤或患有皮肤粗糙、裂开或具有损伤的疾病。可以用本发明的优选组合物治疗的疾病的例子包括湿疹、牛皮癣、擦损和皮肤感染。因此,本发明组合物的有益特征的正面组合增加了包含含醇的逃逸性溶剂的组合物可以应用的可能用途的范围。
润滑组分可以是单个化合物或化合物的混合物。适合用于润滑组分的适当化合物包括二醇(例如,丙二醇);聚二醇;脂肪酸和它们的衍生物例如脂肪酸酯;植物油;和硅酮。优选地,润滑组分包含至少一种硅酮,尽管也可以使用硅酮的混合物。
适当的硅酮的例子包括聚二甲基硅氧烷(例如二甲硅油;和环甲硅油)和低聚二甲硅氧烷(例如六甲基二硅氧烷(“HMDS”)和八甲基三硅氧烷(“OMTS”))。也可以使用西甲硅油(即用二氧化硅活化的二甲硅油)。
根据粘度将二甲硅油分级。适当的二甲硅油的粘度是约20厘沲(“cSt”)到约1250cSt,优选约20cSt到约1000cSt。优选的二甲硅油的粘度是约20cSt,约100cSt或约350cSt。最优选的二甲硅油是二甲硅油USP NF或二甲硅油Ph.Eur。环甲硅油的级别的定义较少。优选的环甲硅油是环甲硅油USP NF或环甲硅油Ph.Eur。
以组合物的总重量为基础计算,润滑组分典型地以约5wt%到约50wt%,优选约10wt%到约40wt%和更优选约25wt%到约35wt%的量存在。在优选的实施方案中,润滑组分是以总组合物的约20wt%或约30wt%的量存在。
本发明组合物适合在使用药物、营养品、化妆或兽医用制剂时用作将特定化合物局部应用于皮肤的载体。这样的局部应用能够使特定化合物在皮肤的特定区域的部位上或部位中具有局部作用。
该组合物通常进一步包含至少一种活性化合物,和任选地,至少一种渗透促进剂。
该或至少一种活性化合物可以是药学活性化合物。“药学活性化合物”是在治疗或与预防疾病中对人或动物体具有治疗作用的化合物。
适当的药学活性化合物可以选自:
·非甾体抗炎药(“NSAID”)化合物,例如双氯芬酸;布洛芬;吡罗昔康;酮洛芬;萘普生;水杨酸盐化合物;和COX-1和COX-2抑制剂,例如塞来考昔;
·糖皮质激素,例如可的松;氢化可的松;倍他米松;倍氯米松;布地奈德;曲安西龙和泼尼松龙;
·免疫抑制剂,例如环孢霉素;甲氨蝶呤;吡美莫司;和他克莫司;
·抗菌剂,例如夫西地酸;莫匹罗星;多粘菌素类;四环素及其衍生物;先锋霉素类;头霉素类;β-内酰胺;克林霉素;氨基糖苷类;万古霉素;替考拉宁;利奈唑胺;链霉素;sulphanoamide;双唑泰栓及其衍生物;过氧苯甲酰;和喹诺酮类;
·抗真菌剂,例如两性霉素;制霉菌素;咪唑类;三唑类;灰黄霉素;丙烯胺类;唑类;和阿莫罗芬;
·防腐剂,例如氯己定;溴化十六烷基三甲铵;和聚维酮;
·抗病毒剂,例如核苷类似物,例如阿昔洛维和泛昔洛维;
·局部麻醉药,例如利多卡因;
·短效抗组胺药诸如吡拉明和苯海拉明;和长效组胺药例如阿司咪唑和氮卓斯汀;
·治疗瘙痒症的试剂,例如多塞平;
·治疗光化性角化病和类似的皮肤癌前病变和癌症疾病的试剂,例如双氯芬酸;维甲酸和其他的视黄醇类;
·皮肤清洁剂和除渣剂,例如过氧化氢和苯甲酸;
·处理创伤的试剂,例如海藻酸盐和水凝胶;
·治疗循环障碍的试剂,例如肝素和类肝素;
·治疗多汗症的试剂,例如铝盐和环扁吡酯;
·抗痤疮剂,例如苄基过氧化物,及抗生素例如红霉素和克林霉素;
·抗风湿剂,例如局部用NSAIDs,例如双氯芬酸;吡罗昔康;布洛芬;和酮洛芬;
·发赤药,例如樟脑;烟酸乙酯;和水杨酸甲酯;
·治疗疣和骨痂的试剂,例如水杨酸、乳酸、戊二醛、鬼臼;
·其他试剂,例如维生素D及其类似物;维生素A及其类似物;视黄醇;第蒽酚;煤焦油;尼古丁及其衍生物;和
·治疗痛风和牛皮癣的秋水仙碱。
本发明特别可以用于局部施用NSAIDs(特别是,双氯芬酸、布洛芬和吡罗昔康);类固醇(特别是,氢化可的松);抗生素(特别是,夫西地酸);多塞平;和秋水仙碱.
该或至少一种活性化合物可以是营养性活性化合物。“营养性活性化合物”是一种化合物,其来自天然来源(动物或植物),在治疗疾病中对于人或动物体具有有益和/或治疗作用。这些化合物也可称作营养素。
适当的营养性活性化合物可以是来自动物或植物的天然产物。适当的营养性活性化合物的例子包括:
·类胡萝卜素,例如番茄红素、叶黄素、虾青素和β-胡萝卜素;
·葡糖胺或N-乙酰葡糖胺;
·泛醌;
·维生素例如维生素A、C、D和E;
·迷迭香酸;
·和厚朴酚;
·厚朴酚;
·绿原酸;
·橄榄苦苷;
·甲基磺酰甲烷(“MSM”);
·软骨素;
·乳香和乳香酸;
·七叶皂苷和七叶灵;
·姜黄提取物,例如类姜黄色素和四氢类姜黄色素;
·姜辣素和姜辣酮;
·三萜类,例如乌素酸和齐墩果酸;
·二萜类,例如积雪草皂苷、sericoside和鲁斯可皂甙元;
·羟基柠檬酸(“HCA”)和羟基柠檬酸烟酰胺;
·葫芦巴碱;和
·科罗索酸。
也可以使用药学或营养性活性化合物的药学可接受的衍生物(包括盐)。
该组合物可以包含一种或多种具有化妆作用的组分。这些组分包括胶原和视黄醇。
这些药学活性化合物、营养性活性化合物和化妆组分可以单独或以任意的组合使用。
在优选的实施方案中,活性化合物以治疗量存在,例如经计算能以适当剂量对人或动物体具有有益和/或治疗作用的量。基于组合物的总重量,一种或多种活性化合物典型地是以约0.1wt%到约10wt%的量存在。在一些优选的实施方案中,该量是约0.5wt%到5wt%,更优选约1wt%到约3wt%,例如约1wt%或约2wt%。
该组合物可以进一步包含至少一种渗透促进剂。在本发明的优选组合物中使用的适当渗透促进剂的例子包括苯甲醇;基于硅酮的增强剂,例如MDS和OMTS;氮酮;和脂肪酸甘油三酯。优选非硅酮渗透促进剂,特别优选苯甲醇。
当存在时,基于组合物的总重量,渗透促进剂典型地以约1wt%到约15wt%和优选约5wt%到约15wt%的量存在。在优选的实施方案中,渗透促进剂以约5wt%或约10wt%的量存在。
逃逸性溶剂基质的目的是提供一种介质,通过该介质可以将一种或多种活性物质施用于皮肤,然后蒸发,在皮肤的表面的残留物中剩下浓缩的一种或多种活性物质。
逃逸性溶剂基质包含醇。优选地,逃逸性溶剂基质包含两种组分,选自C1-C4醇和C1-C4酮。适当的醇是,优选单羟基脂肪醇例如甲醇;乙醇;丙醇;异丙醇;丁醇;和异丁醇。优选是异丙醇。醇的混合物也是适当的。例如,逃逸性溶剂也可以包含异丙醇和乙醇的混合物。
在逃逸性溶剂基质中也可以存在酮例如丙酮;丙酮;或丁酮。在这些实施方案中,优选是丙酮。在一些实施方案中,逃逸性溶剂基质可以包括单羟基脂肪醇和酮的混合物。例如,逃逸性溶剂基质可以包含异丙醇和丙酮的混合物。
对逃逸性溶剂基质的组分的选择取决于组合物中一种或多种活性物质的稳定性。一些活性物质与酮反应。例如,一些尼古丁代谢产物与丙酮反应。因此,当活性物是这样的化合物时,酮不是溶剂基质的适当组分。在这些情况中,可以使用单羟基脂肪醇的混合物。
在其中逃逸性溶剂基质是单羟基脂肪醇和酮的混合物的本发明的实施方案中,基于组合物的总重量,单羟基脂肪醇典型地以约20wt%到约50wt%和优选约25wt%到约40wt%的量存在。基于组合物的总重量,酮典型地以约20wt%到约50wt%和优选约25wt%到约35wt%的量存在。
本发明组合物可以是适合局部应用于皮肤的任意形式。适当的形式包括可喷雾液体;凝胶;可以用滚涂装置使用的液体;漆类;和经皮递送装置的持续释放基质,例如贴剂。
本发明组合物在局部施用具有局部作用的活性化合物中具有特别的应用。
根据本发明的第三个方面,提供一种分配器,包括含有根据第二方面的可分散组合物的容器和用于分配组合物的分配装置。优选地,分配装置分配计量量的组合物。这些实施方案的一个优点是降低了一种或多种活性物质的剂量过度或不足的危险。
在一个优选的实施方案中,该组合物是可以用喷雾分配器施用的可喷雾液体形式。适当的喷雾分配器包括含有根据第一方面的可喷雾组合物的容器和适用于分配喷雾形式的组合物的分配装置。
在另一个优选的实施方案中,该组合物是可以用滚涂装置施用的液体的形式。适当的滚涂装置包括含有根据第一方面的液体组合物的容器和适合分配该组合物的滚动分配装置。
在其他优选的实施方案中,该组合物以漆的形式使用。
根据本发明的第四个方面,提供一种局部应用于皮肤的治疗性组合物,包含:
至少一种选自药学和营养性活性化合物的活性化合物;
逃逸性溶剂基质,包含至少一种醇;和
润滑组分,
用于按照疗法在治疗人或动物体中使用。该治疗性组合物可以具有上述任意特征的任意适当的组合。
根据本发明的第五个方面,提供一种降低在应用于皮肤的治疗性组合物中包含至少一种醇的逃逸性溶剂的刺激可能性的方法,所述方法包括在组合物中掺入润滑组分。
根据所选择的活性化合物或活性化合物的组合,本发明的治疗性组合物可以用于治疗或预防各种不同的疾病。治疗或预防疾病的方法包括在皮肤的局部区域上局部施用治疗量的本发明的适当组合物。在这个方面,
·可以用类固醇或NSAIDs治疗湿疹或皮炎。适当的类固醇的例子是氢化可的松,适当的NSAID的例子是双氯芬酸;
·可以用类固醇、维生素或秋水仙碱治疗牛皮癣。适当的类固醇的例子是氢化可的松,适当的维生素的例子是维生素A或维生素B;
·可以用免疫抑制剂或NSAIDs治疗光花性角化病、癌前病变或癌症损伤、黑素瘤和蕈样真菌病。适当的免疫抑制剂的例子是环孢霉素,适当的NSAID的例子是双氯芬酸;
·可以用抗感染剂例如抗生素诸如夫西地酸;抗病毒剂例如阿昔洛维;和抗真菌剂例如特比萘芬治疗感染。可以用防腐剂例如氯己定预防感染;
·可以用多塞平治疗瘙痒症;
·可以用海藻酸盐或水凝胶治疗创伤;
·可以用类肝素治疗循环障碍;
·可以用铝盐或环扁吡酯治疗多汗症;
·可以用苄基过氧化物或抗生素例如红霉素或克林霉素治疗痤疮;
·可以用NSAIDs例如双氯芬酸治疗风湿病;
·可以用水杨酸、乳酸、戊二醛或鬼臼治疗疣和骨痂;
·可以用秋水仙碱治疗痛风;
·可以用抗炎剂例如布洛芬治疗关节炎;
·可以用干扰素;维拉帕米;博来霉素;5-氟尿嘧啶(“5-FU”);视黄酸;咪喹莫特;他可莫司;和肉毒杆菌毒素治疗瘢痕疙瘩;和
·可以用补骨脂素;局部4-甲氧酚;丙酸氟替卡松;甲泼尼龙;和卡泊三醇治疗白癜风。
具体实施方案
现在参考下面的实施例来描述本发明。
实施例
进行研究来比较两个系列的根据本发明的制剂和商业可用的制剂的刺激可能性。第一个系列包含类固醇(氢化可的松),第二个系列包含NSAID(双氯芬酸)。
在每个实验中,将合成的皮肤(来自SkinEthic Laboratories,Nice,France的重组人表皮(RHE)模型)在实验制剂中暴露15分钟,然后进入42小时的处理后培养期。合成的皮肤包含空气吸升的、活的、多层表皮组织构造,其是在无血清和化学成分确定的培养基中的聚碳酸酯插入物中产生的,特征是与人体内表皮功能相当的正常超微结构。将实验制剂直接应用于培养表面、空气界面,以使得可以直接测试未稀释的和/或最终使用的稀释液。
用多终点分析(MEA)分析测定细胞生存能力(MTT还原试验)、组织病理学和炎症介质释放来确定毒性。
氢化可的松制剂
制备含有如表1中T1到T5中所示的组成的5种氢化可的松制剂。使用商业可用的氢化可的松软膏(EFCORTELAN;GlaxoSmithKline,Stockley Park West,Uxbridge Middlesex,UB11 1BT,UK)作为对比组合物(T6)。T6的组成是在白软石蜡BP和液状石蜡中的1wt%氢化可的松。结果如表1所示。
表1
氢化可的松制剂 | T1 | T2 | T3 | T4 | T5 | T6 |
氢化可的松 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | |
苯甲醇 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
二甲硅油 | 30 | 20 | 20 | 20 | ||
六甲基二硅氧烷 | 10 | 10 | ||||
环甲硅油USP | 10 | 10 | ||||
异丙醇 | 48 | 33 | 33 | 33 | 27 | |
丙酮 | 47 | 32 | 32 | 32 | 27 | |
刺激评分1=最小刺激6=最大刺激 | ||||||
细胞生存能力(MTT) | 5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 |
组织学作用L=很小M=轻微到中等S=严重 | L | L | L | L | M | M |
总评分1=最小刺激和6=最大刺激 | 4 | 1 | 2 | 3 | 5 | 6 |
结果表明了总的生存能力评分是:
T2>T3>T4>T1>T5>T6
其中从降低含醇的逃逸性溶剂基质的刺激可能性的角度来看,T2(30wt%二甲硅油作为润滑组分)是生存能力最大的,T6(商业可用的软膏制剂)是生存能力最小的。
双氯芬酸制剂
制备含有如表2中T7到T10所示的组成的4种双氯芬酸制剂。使用商业可用的双氯芬酸凝胶(VOLTAROL EMULGEL;NovartisPharmaceuticals UK Ltd.,商标是Geigy Pharmaceuticals,FrimleyBusiness Park,Frimley,Surrey,GU16 7SR)作为对比组合物(T11)。T11的组成是1.16wt%双氯芬酸钠(=1g双氯芬酸)、二乙胺、卡波姆、聚乙二醇十六十八醚、椰油基辛基癸酸酯、异丙醇、重液状石蜡、芳香乳膏45、聚丙二醇蒸馏物和水。结果如表2所示。
表2
双氯芬酸制剂 | T7 | T8 | T9 | T10 | T11市售凝胶 | |
双氯芬酸 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | |
苯甲醇 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
二甲硅油 | 20 | 10 | ||||
六甲基二硅氧烷 | 10 | 20 | ||||
环甲硅油USP | ||||||
异丙醇 | 48 | 42 | 26 | 42 | ||
丙酮 | 40 | 36 | 22 | 36 | ||
刺激评分1=最小刺激,6=最大刺激 | ||||||
细胞生存能力(MTT) | 2 | 3 | 5 | 1 | 4 | |
组织学-作用L=很小M=轻微到中等S=严重 | L | M | M | L | M | |
总评分1=最小刺激和6最大刺激 | 2 | 3 | 5 | 1 | 4 |
结果表明了总的生存能力评分是:
T10>T7>T8>T11>T9
其中从降低含醇的逃逸性溶剂基质的刺激可能性的角度来看,T10(10wt%二甲硅油作为润滑组分)是生存能力最大的,T9是生存能里最小的。
在整个说明书中,术语“装置”在上下文中是指完成某项功能的装置,意欲指调节和/或构成以实现该功能的至少一种装置。
应当理解,本发明并不是仅限于参照优选的实施方案的上述内容,可以做出很多的改变和变更而不脱离如下文权利要求定义的本发明的精神或范围。
Claims (23)
1.润滑组分在降低应用于皮肤的组合物中的包含至少一种醇的逃逸性溶剂的刺激可能性中的应用。
2.权利要求1所要求保护的应用,其中该润滑组分包含至少一种二醇;聚二醇;脂肪酸;脂肪酸酯;植物油;或硅酮。
3.权利要求1或2所要求保护的应用,其中该润滑组分包含至少一种硅酮。
4.前述任一项权利要求所要求保护的应用,其中该润滑组分选自聚二甲基硅氧烷;低聚二甲基硅氧烷;或其混合物。
5.前述任一项权利要求所要求保护的应用,其中该润滑组分是二甲硅油。
6.前述任一项权利要求所要求保护的应用,其中该逃逸性溶剂基质包含选自C1-C4醇和C1-C4酮的两种组分。
7.前述任一项权利要求所要求保护的应用,其中该组合物是治疗性组合物。
8.前述任一项权利要求所要求保护的应用,其中该组合物进一步包含至少一种活性化合物。
9.权利要求8所要求保护的应用,其中该或至少一种活性化合物是药学活性化合物。
10.权利要求9所要求保护的应用,其中该药学活性化合物是NSAID。
11.权利要求10所要求保护的应用,其中该NSAID是双氯芬酸。
12.权利要求8所要求保护的应用,其中该药学活性化合物是类固醇。
13.权利要求12所要求保护的应用,其中该类固醇是氢化可的松。
14.权利要求8所要求保护的应用,其中该或至少一种活性化合物是营养性活性化合物。
15.权利要求8-14任一项所要求保护的应用,其中该活性化合物具有局部作用。
16.前述任一项权利要求所要求保护的应用,其中该组合物进一步包含至少一种渗透促进剂。
17.一种局部应用于皮肤的组合物,包含:
具有至少一种醇的逃逸性溶剂基质;和
润滑组分。
18.权利要求17所要求保护的组合物,其如权利要求2到16任一项所定义。
19.权利要求17或18的所要求保护的组合物,其中该逃逸性溶剂基质包含选自C1-C4醇和C1-C4酮的两种组分。
20.一种局部应用于皮肤的治疗性组合物,包含:
至少一种活性化合物;
包含至少一种醇的逃逸性溶剂基质;和
润滑组分,
用于按照疗法在治疗人或动物体中使用。
21.一种分配器,包括含有如权利要求17到20任一项定义的可分配组合物的容器,和分配该组合物的分配装置。
22.一种参考伴随的实施例实质上如前所述的应用。
23.一种参考伴随的实施例实质上如前所述的组合物。
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