CN101189227A - 新的吡咯基三嗪衍生物以及用于获得它们的方法和它们作为抗uv辐射保护剂的用途 - Google Patents

新的吡咯基三嗪衍生物以及用于获得它们的方法和它们作为抗uv辐射保护剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101189227A
CN101189227A CNA2006800196379A CN200680019637A CN101189227A CN 101189227 A CN101189227 A CN 101189227A CN A2006800196379 A CNA2006800196379 A CN A2006800196379A CN 200680019637 A CN200680019637 A CN 200680019637A CN 101189227 A CN101189227 A CN 101189227A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
optional
replaces
carbon atom
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800196379A
Other languages
English (en)
Inventor
C·特鲁利亚斯
C·佩莱赫罗
D·潘耶拉
J·科尔韦拉
J·霍伦茨
D·巴尼奥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Isdin SA
Original Assignee
Isdin SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isdin SA filed Critical Isdin SA
Publication of CN101189227A publication Critical patent/CN101189227A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4966—Triazines or their condensed derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及新的式(I)的吡咯基三嗪衍生物以及用于获得它们的方法。所述化合物的物理－化学性质使得它们可被用作UV辐射的吸收剂。

Description

新的吡咯基三嗪衍生物以及用于获得它们的方法和它们作为抗UV辐射保护剂的用途
发明领域
本发明涉及化妆品、皮肤病学和药物领域。具体而言，本发明涉及新的吡咯基三嗪衍生物，由于它们的物理-化学性质，用作抗UV辐射的保护剂，还涉及它们用于制备保护皮肤、嘴唇、指甲和毛发免受UV辐射的化妆用、皮肤用和药用制剂的用途。
技术背景
阳光，特别是紫外线辐射，可在特定情况下引起对皮肤的有害作用，导致病理表现如灼伤、光照性皮肤病和光老化等。
导致这种病理表现的主要因素是紫外线辐射，它的能量与它的波长成反比。因此，波长越短则辐射越多的能量。紫外线辐射可分为UV-C，UV-B和UV-A，其中UV-C是最有害的，虽然它可被臭氧层吸收。
为了阻碍UV-A和UV-B辐射可能引起的损害，人们的皮肤具有各种天然保护系统，它们吸收或者使辐射偏斜，如黑色素、毛发、皮肤的脂肪层等。
目前使用光滤剂来减少光辐射的作用。这种光滤剂是这样的化合物，即涂抹于皮肤、嘴唇、指甲或毛发上，且可包括在化妆用、皮肤用和药用制剂以及其它化妆用制剂中，来保护免受光辐射，防止对辐射敏感的活性物质或组分的分解。
近年来，已经对其物理-化学性质作为光滤剂或遮光剂更有效的化合物进行了研究。
例子可在文献WO 03/075875中找到，其公开了吸收UV辐射、含有通式(1)的羟苯基三嗪化合物的组合物：
Figure S2006800196379D00021
其中R1，R2和R3独立地是C1-18烷基、C2-10烯基或C1-4苯烷基，且R4是氢或C1-C5烷基。
尽管光滤剂或遮光剂有很多种，但仍然需要一种新的组合物，其物理-化学性质使得它们成为适宜的、同时保护免受UV-A和UV-B辐射的光滤剂。
发明内容
本发明第一方面是通式(I)的吡咯基三嗪衍生物：
Figure S2006800196379D00022
其中
n＝0，1，2，3或4；
R1代表氢原子；任选被取代的具有1-3个原子的直链或支链烷基；或取代的R2’，R3’苯基；
R2，R2’，R3和R3’彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-3个碳原子的直链或支链烷基；具有1-3个碳原子的烷氧基；芳基；
卤素或羟基，条件是当n＝0时，R2或R3不是丙烯基衍生物；或
R2和R3与苯基形成任选取代的萘环；
R4和R5彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基；或任选取代的芳基；
A1是通式(II)，(III)或(IV)的基团；
A2是通式(II)或(V)的基团
R6代表氢原子；任选取代的含有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基；或羟基；
R7代表氢原子；任选取代的芳基；任选取代的具有5-10个原子且可含有1、2或3个选自O，N和S的杂原子的饱和、不饱和或芳香杂环基团；-COOR11基团；-CONR12R13基团；任选取代的具有1-18个碳原子的烷氧基；任选取代的芳氧基；任选取代的-COR14基团；C3-C6环烷基；含有1-18个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的烷基，其任选被至少一个羟基、SO3M或-N(R15)3 +基团或通式(VI)的基团取代
其中m＝0或1；
p＝0，1，2，3，或4；
R16，R17，R18，R19和R20彼此相同或不同且代表任选取代的具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基，任选取代的芳基或-OSi(R21)3基团；
R21代表具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基或任选取代的芳基；
R11，R12和R13彼此相同或不同且代表氢原子；或任选取代的具有1-18个碳原子的直链或支链烷基；C3-C6环烷基，或
R12和R13与氮原子共同形成具有5-7个碳原子且可含有1、2或3个选自O，N和S的杂原子的饱和杂环化合物，其任选被取代；
R14是任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R15是任选取代的烷基；
M是H，Na或K；
R6和R7或，R6和R14是任选取代的、与苯基形成的具有9-15个原子的多环系统的缩合物；
R8和R9可彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-18个碳原子的酰基；含有1-18个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其任选被至少一个羟基、SO3M或-N(R15)3 +基团或如上面所限定的通式(VI)的基团取代；
R10代表氢原子或SO3M基团，其中M是如上面所限定的。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物，其中n＝1，2，3或4，优选n＝1；
R1代表氢原子；任选取代的具有1-3个原子的直链或支链烷基；或取代的R2’，R3’苯基；
R2，R2’，R3和R3’彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-3个碳原子的直链或支链烷基；具有1-3个碳原子的烷氧基；芳基；卤素或羟基；或
R2和R3是任选取代的、与苯基形成萘环的缩合物；
R4和R5彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基；或任选取代的芳基；
A1是通式(II)，(III)或(IV)的基团
Figure S2006800196379D00051
A2是通式(II)或(V)的基团
Figure S2006800196379D00052
R6代表氢原子；任选取代的含有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基；或羟基；
R7代表氢原子；任选取代的芳基；任选取代的具有5-10个原子且可含有1、2或3个选自O，N和S的杂原子的饱和、不饱和或芳香杂环基团；-COOR11基团；-CONR12R13基团；任选取代的具有1-18个碳原子的烷氧基；任选取代的芳氧基；任选取代的-COR14基团；C3-C6环烷基；含有1-18个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其任选被至少一个羟基、SO3M或-N(R15)3 +基团或通式(VI)的基团取代；
Figure S2006800196379D00061
其中
m＝0或1；
p＝0，1，2，3或4；
R16，R17，R18，R19和R20彼此相同或不同且代表任选取代的具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基，任选取代的芳基或-OSi(R21)3基团；
R21代表1-6个碳原子的烷基；1-6个碳原子的烷氧基或任选取代的芳基；
R11，R12和R13彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-18个碳原子的直链或支链烷基；C3-C6环烷基或
R12和R13与氮原子共同形成具有5-7个碳原子且可含有1，2或3个选自O，N和S的杂原子的饱和杂环化合物；
R14是任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R15是任选取代的烷基；
M是H，Na或K；
R6和R7或，R6和R14是任选取代的、与苯基形成具有9-15个原子的多环系统的缩合物；
R8和R9可彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-18个碳原子的酰基；含有1-18个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其任选被至少一个羟基、SO3M或-N(R15)3 +基团或如上面所限定的通式(VI)的基团取代；
R10代表氢原子或SO3M基团，M是如上面所限定的。
另一方面，本发明涉及其中n＝1且其它基团是如上面所限定的通式(I)的化合物。
在本发明中，术语“任选取代的”，如果没有别的限定，是指可在至少一个位置被取代的基团，取代基是C1-C6烷基；C2-C6烯基；芳基；具有5-10个碳原子且可含有1、2或3个选自O，N和S的杂原子的饱和、不饱和或芳香杂环；羟基；C1-C8醇盐；或卤素如氯或氟。
在本发明第一方面的优选实施方案中，A1和A2相同且代表通式(II)的基团或通式(V)的基团
其中R6，R7，R8和R10是如上面所限定的。
在本发明第一方面的另一优选实施方案中，吡咯基三嗪衍生物与通式(IA)相对应：
其中R1-R5，R8-R9和n是如上面所限定的。
在本发明第一方面的另一优选实施方案中，吡咯基三嗪衍生物与通式(IB)相对应：
Figure S2006800196379D00081
其中R1-R7和n是如上面所限定的。
在本发明第一方面的另一优选实施方案中，R1代表氢、烷基、苯基和苯烷基，其在至少一个位置任选被苯基、氯、溴、氟、烷氧基或烷基取代。
在另一优选实施方案中，R2和R2′代表氢、苯基、甲基或乙基。
在另一优选实施方案中，R3和R3′代表氢、苯基、甲基或乙基。
在另一优选实施方案中，R2和R3形成萘基团。
在另一优选实施方案中，R4和R5彼此相同或不同且代表氢、甲基或苯基。
在另一优选实施方案中，R6代表氢、羟基、甲基或乙基。
在另一优选实施方案中，R7代表氢、羟基、甲基、乙基、叔-丁基、苄基、环己基、甲氧苯基、联苯基、-COOR11、-CONR12R13、-COR14或通式(VI)的基团：
在另一优选实施方案中，R8和R9彼此相同或不同且代表乙基己基或含有1-18个碳原子，任选被至少一个-SO3M或-N(R15)3 +基团取代的直链或支链、饱和或不饱和的烷基。
在另一优选实施方案中，R11代表氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基或2-乙基己基。
在另一优选实施方案中，R12代表氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基或2-乙基己基。
在另一优选实施方案中，R13代表氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基或2-乙基己基。
在另一优选实施方案中，R14代表甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基或苯基。
在另一优选实施方案中，R16-R20代表甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基。
在另一优选实施方案中，R21代表甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基。
A1和A2是根据上面提及的任何限定所选择的。有利地，本发明第一方面的所述通式(I)衍生物选自：
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(2，4-二羟苯基)-1，3，5-三嗪；
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(2-乙基己氧基)-2-羟苯基]-1，3，5-三嗪；
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪；
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(联苯基-4-基氨基)-1，3，5-三嗪；
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(4-苯甲酰基苯基氨基)-1，3，5-三嗪；
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(9-氧代-9H-芴-3-基氨基)-1，3，5-三嗪；
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪；
2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪。
令人吃惊的是，本发明人发现通式(I)的吡咯基三嗪衍生物可同时吸收A和B型的紫外线辐射，所述衍生物因此可用作UV辐射吸收剂且可同时有效保护免受UV-A和UV-B辐射。
本发明另一方面是制备本发明第一方面的吡咯基三嗪衍生物的方法。
具体而言，上面限定的通式I的吡咯基三嗪衍生物可按照反应流程1所示制备，其中A1是通式(III)的基团且A2是通式(V)的基团，R10是氢：
Figure S2006800196379D00101
R1，R2，R3，R4，R5，R8，R9和n具有上面所述的含义。
该反应流程1中所述的方法显示出非常好的可能性，从而获得了工业数量的化合物并生产出通式(IA)的化合物，所述通式(IA)的化合物显示出非常好的稳定性且可对UV-A和UV-B辐射，特别是UV-A辐射提供非常好的保护。
反应流程1：
Figure S2006800196379D00111
简单地说，通式(VIII)的化合物是按照美国专利US 5,955,060和Chakrabarti，J.K.和Tupper，D.E.，J.Het.Chem.1974，11(3)，417-421制备的。
通式(IX)的化合物是通过间苯二酚与通式(VIII)的化合物，在有路易斯酸，特别是氯化铝存在的条件下，于惰性溶剂如二甲苯(异构体的混合物)中和60℃-100℃的温度下，根据美国专利US 5,955,060中描述的过程进行Friedel-Crafts酰化反应而获得的。
产生通式(XI)化合物的对-羟基的酯化是通过通式(IX)的化合物与通式(X)的化合物在有碱，如氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾、叔-丁醇钠和叔-丁醇钾存在的条件下，于适宜的极性溶剂如2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和乙醇中，在80℃-120℃的温度下烷基化而进行的，其中R8是如上面所限定的，且X是离去基团如氯、溴、甲苯磺酰基或甲磺酰基。
通式(IA)的三烷基化化合物是通过通式(XI)的化合物与通式(XII)的化合物在有碱如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔-丁醇钠和叔-丁醇钾存在的条件下，于极性溶剂如2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和乙醇中，在120℃-溶剂沸腾温度的温度下烷基化而获得的，其中R9和X是如上面所限定的。
当R8和R9基团相同时，相应的通式(IA)的化合物是从通式(IX)的化合物直接获得的。
其中R10是-SO3M，M是如上面所定义的通式(I)化合物可按照例如美国专利US 6,090,370，特别是第5栏第59行-第6栏第8行描述的操作获得。
烷基链中具有-SO3M基团，且M是如上面所限定的通式(I)化合物可按照例如Lewin，G.等人，J.Nat.Prod.，58(1995)12，1840-1847描述的操作获得。
烷基链中具有-N(R15)3 +基团，R15是如上面所限定的通式(I)化合物可按照例如Sharma，M.L.等人，J.Indian Chem.Soc.，74(1997)4，343-344描述的操作获得。
在该方法的另一实施方案中，其中A1和A2相同且与通式(II)的基团相对应的通式(I)的三嗪衍生物可按照反应流程2制备：
Figure S2006800196379D00131
且其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和n具有上面所述含义。
该反应流程2所述的方法也显示出非常好的可能性，从而获得工业数量的通式(IB)化合物。
反应流程2
Figure S2006800196379D00132
简单地说，按照上面所述制备的通式(VIII)的化合物，与至少2个当量的通式(XIII)的苯胺在有碱如N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾存在的条件下，于溶剂如二烷、甲苯、二甲苯(异构体的混合物)、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或丙酮中，在0℃到溶剂的沸腾温度，优选室温到溶剂的沸腾温度，且更优选50℃到溶剂的沸腾温度下反应，其中R6和R7是如上面所限定的。
如上所述，本发明第一方面的通式(I)的吡咯基三嗪衍生物具有吸收紫外光的物理-化学性质，从而使得它们可用作抗UV辐射的保护剂。
因此，本发明目的还在于包括本发明第一方面的一种或多种通式(I)的衍生物，以及至少一种化妆、皮肤或药物上可接受的载体或赋型剂的化妆用、皮肤用或药用制剂。
在优选实施方案中，所述化妆用、皮肤用或药用制剂还包括至少一种抗光辐射的有机、微粉化有机或无机滤剂。
在另一优选实施方案中，所述制剂还包括至少一种活性物质。
所述化妆用、皮肤用或药用制剂可适于以下列形式涂抹于皮肤和嘴唇上：非-离子泡状分散液、乳液、霜剂、洗剂、凝胶、气溶胶、霜剂-凝胶、凝胶-霜剂、混悬液、分散液、粉剂、固体棒、泡沫、喷雾剂、油、软膏或流体等。
类似地，所述制剂适于以香波、洗剂、凝胶、流体、漆、泡沫、染料、乳液、霜剂或喷雾剂等的形式涂抹于毛发上，以指甲油、油或凝胶等形式涂抹于指甲上。
此外，有机的、微粉化的有机和无机滤剂选自国家法律可接受的那些。
例如，有机滤剂可选自由Council of the European Community(revised text of European Directive 76/768/EEC Annex-7.76-81页，公开于15.10.2003)和U.S.Food and Drug Administration(见，例如，″Food and Drugs，Sunscreen drug products forover-the-counter human use″，title 21，volume 5 of the Code ofFederal Regulations，revised on 1 April 2004)批准的那些，如antranilates；樟脑衍生物；二苯甲酰基甲烷衍生物；苯并三唑衍生物；二苯基丙烯酸盐衍生物；肉桂酸衍生物；水杨酸衍生物；三嗪衍生物如专利EP-863145，EP-517104，EP-570838，EP-796851，EP-775698和EP-878469中描述的那些；二苯酮衍生物；benzalmalonate衍生物；苯并咪唑，咪唑啉衍生物；对-氨基苯甲酸衍生物；聚合物的和硅氧烷滤剂。
无机滤剂可选自：金属氧化物和处理的及未处理的颜料，纳米颜料，如二氧化钛(无定形或结晶的)、氧化铁、锌、锆或铈。此外，氧化铝和/或硬脂酸铝是常规的涂层剂。作为(未-涂层的)无机滤剂的未处理的金属氧化物的例子是在专利申请EP518772和EP518773中描述的那些。
本发明的化妆用、皮肤用和药用制剂还可含有添加剂和佐剂，其可选自脂肪酸、有机溶剂、增稠剂、软化剂、抗氧剂、遮光剂、稳定剂、缓和剂、羟酸、防泡沫剂、湿润剂、维生素、香料、防腐剂、表面活性剂、掩蔽剂、聚合物、推进剂、酸化或碱化剂、着色剂、染料、二羟基丙酮、驱虫剂或通常用于化妆用制剂，且特别是用于光保护组合物的生产中的任何其它成分
物质/脂肪酸的例子包括，另外的油或蜡或其混合物且它们可包括脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯。有利地，油选自动物、植物或合成油，且特别选自液体凡士林、液体石蜡、挥发性和不挥发性硅油、异链烷烃、聚α烯烃、或氟化或全氟化油。类似地，蜡有利地选自本领域技术人员熟知的动物、植物、矿物或合成的蜡。
有机溶剂的例子包括短链醇和多元醇。
有利地，增稠剂选自丙烯酸交联聚合物、改性和未改性的槐树豆胶、纤维素和黄原胶，如羟丙基化的槐树豆胶、甲基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素。
当选择赋形剂、佐剂等时，本领域技术人员应确保它们不会影响本发明通式(I)的吡咯基三嗪衍生物的活性。
第四方面，本发明涉及本发明第一方面的吡咯基三嗪衍生物作为UV辐射滤剂在化妆用、皮肤用或药用制剂中的用途。
第五方面，本发明涉及本发明第一方面中的吡咯基三嗪衍生物用于制备保护哺乳动物的皮肤、嘴唇和/或相关组织免受光辐射的制剂的用途。
第六方面，本发明涉及本发明第一方面中至少一种吡咯基三嗪衍生物用于制备制剂的用途，该制剂可用于预防性用途，作为由紫外线辐射对哺乳动物的皮肤、嘴唇和/或相关组织引起的病变，如多形态的光照性疹、光老化、光化性角膜炎、白斑、日光性荨麻疹、慢性光化性皮炎和着色性干皮病的治疗中的联合佐剂。优选，所述制剂是局部涂抹。
在优选实施方案中，所述哺乳动物是人。
通式(I)吡咯基三嗪衍生物的性质使得这些化合物还可用作合成聚合物的光稳定剂和织物纤维的光滤剂。
下面的一些实施例可作为本发明的非-限制性举例说明。
实施例
实施例1
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(2-乙基己氧基)-2-羟苯基]-1，3，5-三嗪的合成
a)2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00161
将1-苄基吡咯(5.0g，31.8mmol)和2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(6.8g，36.9mmol)的混合物在二甲苯(35mL)中回流26小时。蒸发溶剂至干，室温下冷却粗产物并加入甲醇(35mL)，搅拌该混合物25分钟。过滤所得固体，用甲醇洗涤并干燥，得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(8.35g，27.4mmol，86％，m.p.＝150-151℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.72(s，2H)，6.36(dd，J＝4.1Hz，J′＝2.5Hz，1H)，7.09(d，J＝6.7Hz，2H)，7.15(m，1H)，7.23-7.33(m，3H)，7.59(dd，J＝4,1Hz，J′＝1.8Hz，1H).
b)2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(2，4-二羟苯基)-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00171
向间苯二酚(2.2g，20mmol)溶于加热至50℃的二甲苯(50mL)的混合物中加入2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(3g，9.8mmol)和三氯化铝(2.6g，19.5mmol)并在80-85℃下保持3小时。冷却混合物，倾去二甲苯，加入HCl 2N(50mL)并搅拌。过滤所得固体，用HCl 2N和水洗涤并干燥。用丙酮处理所得粗产物，过滤固体并干燥得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(2，4-二羟苯基)-1，3，5-三嗪(4.6g，定量产率，m.p.＞275℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.95(s，2H)，6.30-6-46(m，5H)，7.03(d，J＝6.5Hz，2H)，7.18(m，1H)，7.23(m，3H)，7.42(s，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H).
c)2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(2-乙基己氧基)-2-羟苯基]-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00181
向2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(2，4-二羟苯基)-1，3，5-三嗪(2.3g，5.1mmol)和、溶于加热至80℃的2-甲氧基乙醇(40mL)中的NaOH(1.5g，11.2mmol)的30％溶液的混合物中，缓慢加入溶于2-甲氧基乙醇(8mL)的3-(溴甲基)庚烷(2.1g，10.8mmol)溶液中。一旦加入完成，在TLC反应之后，将它加热至110-115℃共16小时。冷却混合物至70-80℃，再次加入30％的NaOH(1.5g，11.2mmol)溶液和溶于2-甲氧基乙醇(8mL)的3-(溴甲基)庚烷(2.1g，10.8mmol)，并加热至110-115℃共8小时。减压蒸发溶剂，并将残渣在二乙醚中稀释。用乙酸的稀释溶液和NaHCO3的稀释溶液洗涤有机相并减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化所得粗产物，得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(2-乙基己氧基)-2-羟苯基]-1，3，5-三嗪(1.2g，1.77mmol，35％，m.p.＝66-68℃，白色固体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.93(m，12H)，1.28-1.66(m，16H)，1.75(m，2H)，3.90(d，J＝5.7Hz，4H)，5.94(s，2H)，6.38(dd，J＝4.0Hz，J′＝2,6Hz，1H)，6.42-6.54(m，4H)，7.03(m，1H)，7.09(d，J＝6.9Hz，2H)，7.20-7.34(m，3H)，7.40(m，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，2H)，13.56(m，2H).
λmax＝350-352nm  εmax＝66000M-1cm-1(氯仿)
实施例2
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00191
TLC反应之后，使2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(150mg，0.49mmol)，丁基4-氨基苯甲酸酯(190mg，0.98mmol)和碳酸钾(136mg，0.98mmol)溶于二烷(10mL)的混合物回流5小时。减压蒸发溶剂，将残渣在乙酸乙酯和二乙醚的混合物中稀释并用水洗涤。分离有机相，干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化产物，得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪(98mg，0.16mmol，32％，m.p.＝173-174℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.49(m，2H)，1.78(m，2H)，4.32(t，J＝6.6Hz，2H)，5.82(s，2H)，6.32(m，1H)，6.93(s，1H)，6.95(m，2H)，7.29(m，3H)，7.49(m，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，4H)，7.99(d，J＝8.5Hz，4H).
UVλmax＝312nm；εmax＝64000M-1cm-1(氯仿)
实施例3
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(联苯基-4-基氨基)-1，3，5三嗪的合成
Figure S2006800196379D00201
TLC反应之后，使2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(92mg，0.30mmol)，4-氨基联苯基(110mg，0.65mmol)和碳酸钾(100mg，0.72mmol)溶于二烷(4mL)的混合物回流4小时。减压蒸发溶剂，向残渣中加入水并过滤沉淀。将所得固体在热MeOH中加热浸提，冷却并过滤得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(联苯基-4-基氨基)-1，3，5-三嗪(97mg，0.17mmol，57％，m.p.＝185-186℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：65.97(brs，2H)，6.22(m，1H)，7.02(m，2H)，7.14-7.34(m，7H)，7.44(m，4H)，7.63(m，8H)，7.82(m，4H)，9.69(br s，2H).
UVλmax＝309nm；εmax＝73000M-1 cm-1(乙醇)
实施例4
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(4-苯甲酰基苯基氨基)-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00211
TLC反应之后，使2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(153mg，0.50mmol)，4-氨基二苯酮(200mg，1.01mmol)和碳酸钾(200mg，1.45mmol)溶于二烷(8mL)的混合物回流6小时。减压蒸发溶剂并将残渣在二乙醚中稀释，用稀HCl洗涤。使有机相蒸发至干，使用MeOH使残渣结晶，得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(4-苯甲酰基苯基氨基)-1，3，5-三嗪(40mg，0.06mmol，12％，m.p.＝115-118℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.86(s，2H)，6.32(m，1H)，6.93(s，1H)，7.02(m，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.40-7.53(m，5H)，7.59(m，2H)，7.66-7.82(m，12H).
UVλmax＝330nm；εmax＝80000M-1cm-1(乙醇)
实施例5
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(9-氧代-9H-芴-3-基氨基)-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00221
TLC反应之后，使2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(153mg，0.50mmol)，3-氨基-9H-芴-9-酮(200mg，1.02mmol)和碳酸钾(200mg，1.45mmol)溶于二烷(8mL)的混合物回流6小时。冷却反应物并过滤沉淀，用AcOEt洗涤。使所得固体从EtOH中重结晶，得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(9-氧代-9H-芴-3-基氨基)-1，3，5-三嗪(160mg，0.26mmol，52％，m.p.＝140-142℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.80(s，2H)，6.30(m，1H)，6.89(m，1H)，6.96(m，2H)，7.10-7.70(m，16H)，7.95(m，2H).
UVλmax＝292nm；εmax＝77000M-1cm-1(乙醇).
实施例6
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00231
TLC反应之后，115-120℃加热2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(150mg，0.49mmol)，4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯胺(210mg，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(130mg，1.0mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)的混合物5小时。冷却该混合物，然后逐滴倾倒在水上。过滤沉淀，用水洗涤并通过硅胶色谱纯化。用乙醇(4mL)和丙酮(3mL)处理从所述级分蒸发获得的残渣，使2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪(115mg，0.18mmol，37％，m.p.＝147-148℃)结晶。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.98(br s，2H)，6.23(m，1H)，6.87(m，2H)，7.03(m，2H)，7.12-7.29(m，7H)，7.56(d，J＝9.1Hz，2H)，7.72-7.94(m，8H)，8.32(s，2H)，8.50(d，J＝6.7Hz，2H)，9.67(br s，2H).
UVλmax＝332nm  εmax＝71000M-1cm-1(乙醇)
实施例7
2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
a)2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪的合成
TLC反应之后，使1-benzydryl-1H-吡咯(1.8g，7.7mmol)和2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(1.7g，9.2mmol)溶于二甲苯(50mL)的混合物回流14小时。蒸发溶剂至干，加入石油醚并过滤所得固体，用石油醚和甲醇洗涤得到2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(1.5g，3.9mmol，51％，m.p.＝127-129℃，淡黄色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.29(dd，J＝4.1Hz，J′＝2.6Hz，1H)，6.82(m，1H)，7.07(m，4H)，7.29-7.37(m，6H)，7.65(dd，J＝4,1Hz，J′＝1.8Hz，1H)，8.01(s，1H).
b)2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00251
TLC反应之后，使2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(100mg，0.26mmol)，丁基4-氨基苯甲酸酯(101mg，0.52mmol)和N，N-二异丙基乙胺(135μL，0.78mmol)溶于二烷(5mL)的混合物回流16小时。减压蒸发溶剂，将残渣溶于乙酸乙酯中并用饱和NaCl溶液洗涤。分离有机相，干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化所得粗产物，得到2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪(150mg，0.22mmol，83％，m.p.＝80-82℃，白色固体)。
1H NMR(300MHz，CDC13)：δ0.98(t，J＝7.4Hz，6H)，1,48(m，4H)，1.72(m，4H)，4.30(t，J＝6.6Hz，4H)，6.25(m，1H)，6.71(m，1H)，7.00(m，4H)，7.18(m，2H)，7.28(m，6H)，7.42(m，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，4H)，8.00(d，J＝8.7Hz，4H)，8.33(s，1H).
UVλmax＝315nm  εmax＝81000M-1cm-1(乙醇)
实施例8
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吲哚-1-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00261
产率：44％.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1,05(s，12H)，2,05(s，6H)，2,38(m，8H)，5,86(s，2H)，6,37(s，2H)，7,00(m，2H)，7,11(d，J＝8,4Hz，4H)，7,25(m，3H)，7,74(d，J＝8,4Hz，4H).MS-EI(m/z)：769(M+1).
实施例9
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-((2-乙基己氧基)羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00271
产率：44％.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0,95(m，12H)，1,40(m，16H)，1,72(m，2H)，4,23(m，4H)，5,83(s，2H)，6,32(s，IH)，6,93(m，1H)，6,98(d，J＝7Hz，2H)，7,26(m，3H)，7,48(m，1H)，7,63(d，J＝8,4Hz，4H)，7,97(d，J＝8,4Hz，4H).
MS-EI(m/z)：731(M+1).
UV：λmax＝315nm，εmax＝76000M-1 cm-1(CHCl3/MeOH).
实施例10
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00281
产率：14％.
MS-EI(m/z)：727(M+1).
UV：λmax＝338nm，εmax＝55000M-1cm-1(DMSO).
实施例11
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00282
产率：65％.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5,99(s，2H)，6,25(m，1H)，7,07(m，1H)，7,23(m，9H)，7,62(m，4H)，8,00(m，4H)，8,17(m，4H)，9,99(s，2H).
MS-EI(m/z)：651(M+1).
UV：λmax＝327nm，εmax＝100000M-1cm-1(CHCl3/MeOH).
实施例12
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00291
产率：33％.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5,95(s，2H)，6,21(m，1H)，6,51(m，2H)，7,02(m，2H)，7,23(m，5H)，7,75(m，8H)，7,82(m，2H)，8,42(m，2H)，9,70(s，2H).
MS-EI(m/z)：551(M+1).
UV：λmax＝307nm，εmax＝67000M-1cm-1(MeOH).
实施例13
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[萘-2-基氨基]-1，3，5三嗪的合成
Figure S2006800196379D00301
产率：65％.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5,87(s，2H)，6,31(m，1H)，6,90(m，1H)，6,96(m，IH)，7,24(m，5H)，7,41(m，6H)，7,58(m，4H)，7,79(m，4H)，8,16(s，2H).
HPLC-MS/ES(m/z)：519(M+1).
UV：λmax＝263nm，εmax＝54000M-1cm-1，λmax＝308nm，εmax＝52000M-1cm-1(MeOH).
实施例14
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00311
产率：16％.
1H NMR(300MHz，CDC13)：δ1,22(m，6H)，4,17(m，4H)，5,80(m，4H)，6,30(m，IH)，6,55(m，1H)，6,93(m，2H)，7,20(m，5H)，7,35(m，1H)，7,58(m，8H)，10,60(s，2H).
HPLC-MS/ES(m/z)：615(M+1).
UV：λmax＝336nm，εmax＝57000M-1cm-1(MeOH).
实施例15
2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(E)-苯乙烯基苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
Figure S2006800196379D00312
产率：50％.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5,97(m，2H)，6,27(m，1H)，7,15(m，1H)，7,24(m，12H)，7,36(m，4H)，7,59(m，8H)，7,75(m，4H)，9,95(s，2H).
UV：λmax＝336nm，εmax＝102000M-1cm-1(CHCl3).
实施例16：油状制剂
                                                ％w/w
矿物油(液体石蜡)                                59.85
Arlamol HD(Uniqema)(异十六烷)                   16.00
Arlamol S7(Uniqema)(环甲硅油，PPG-15硬脂醚)     16.00
                                                ％w/w
ParsolMCX(DSM)(乙基己基甲氧基桂皮酸酯)          5.00
香料                                            0.15
                 3.00
实施例17：油/水霜剂形式的制剂
                                                重量％
A)PEG-100硬脂酸盐(Simulsol M59(Seppic))         2.00
硬脂酸甘油酯(Cutina MS(Henkel))                 1.00
鲸蜡硬脂混合醇(Lanette O(Henkel))               2.50
硬脂酸                                          5.00
丙二醇
二辛酸盐(酯)/二癸酸盐(酯)(Estol 1526 PDCC)      7.50
甘油三酯(Myritol 318(Henkel)
辛酸/癸酸                                       3.00
二甲聚硅氧烷(SF 18-350(General Electric)        0.50
醋酸生育酚                                      0.50
Figure S2006800196379D00331
                 6.00
B)二氧化钛(y)
氢氧化铝(y)
硬脂酸(MT-T100 TV(Tayca))                       4.00
异十六烷(Permethyl 101A(Presperse)              5.00
环甲硅油(SF 1204(General Electric)              2.50
C)水                                            最多为100
十六烷基磷酸钾(Amphisol K(Roche))          0.50
D)PNC 30(丙烯酸钠/交联聚合物
异癸酸乙烯酯)                              0.15
E)丁二醇                                   1.50
咪唑烷基脲                                 0.30
对羟基苯甲酸甲酯                           0.20
对羟基苯甲酸丙酯                           0.10
F.香料                                     0.30
实施例18：凝胶形式的制剂
                                           重量％
A)乙醇(95℃)(CTFA：SD Alcohol)             50.00
Klucel HF(CTFA：羟丙基纤维素)              2.00
B)乙醇(95℃)(CTFA：SD Alcohol)             27.50
                   1.00
PARSOLMCX(CTFA：辛基甲氧基桂皮酸酯)      7.50
Uvinul M-40(CTFA：3-二苯酮)                4.00
Finsolv TN(CTFA：C12-15烷基苯甲酸酯)       5.00
Fluied Silicone 556(CTFA：苯基二甲聚硅氧烷)        1.00
C)香料、防腐剂、去离子水                           加量至100
实施例19：固体棒状形式的制剂
                                                   重量％
A)
Figure S2006800196379D00351
                             2.00
PARSOL MCX(CTFA：辛基甲氧基桂皮酸酯)               7.50
RICINOL(CTFA：蓖麻油)                              7.50
Cutina HR(CTFA：氢化蓖麻油)                        7.50
SATOL(CTFA：油醇)纯化且稳定的                      20.00
Multiwax MH 180(CTFA：微晶蜡)                      30.00
矿物油(30-40ce)(CTFA)                              7.35
凡士林(CTFA：凡士林)                               8.53
Silicone 200流体(200cs)(CTFA：二甲聚硅氧烷)        3.50
丁基羟基甲苯(CTFA：BHT)                            0.02
Betacarotene(sol′n at 1％)                        0.30
B)d-PANTENOL(CTFA：泛醇)                           0.80
丙二醇(CTFA：丙二醇)                                   3.00
C)香料、防腐剂、凡士林                                 e.q.f.100
实施例20：流体形式的制剂
                                                       重量％
Figure S2006800196379D00361
            1.00
PARSOLMCX(CTFA：辛基甲氧基桂皮酸酯)                  6.00
Uvinul M-40(CTFA：3-二苯酮)                            0.50
Silicone 344流体(CTFA：环甲硅油)                       45.00
Silicone Q2-1401(CTFA：环甲硅油(y)二甲聚硅氧烷)        20.00
Finsolv TN(CTFA：C12-C15苯甲酸醇酯)                    10.00
Crodamol DA(CTFA：二异丙基己二酸酯)                    15.50
B)香料，Finsolv TN                                     加量至100
实施例21：水/油乳液形式的制剂
                                                                重量％
A)Arlacel P135(PEG-30二脲羟基硬脂酸酯(Dipolyhydroxyestearate))  4.00
Arlamol HD(异十六烷)                                            6.00
矿物油(液体石蜡)                                                3.00
Tioveil 50 FCM(二氧化钛，C12-C15烷基苯甲酸酯，环甲硅油，聚羟基硬脂酸，硬脂酸铝，氧化铝)                                         12.00
Figure S2006800196379D00371
                 6.00
B)加水至                                                        100.00
Pricerine 9091(甘油)                                            3.00
MgSO4·7H2O(硫酸镁)                                             0.70
Alpantha(泛酰醇，尿囊素)                                        0.30
C)Kemaben 2(丙二醇，双咪唑烷基(diazolidinil)脲，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯)                                           1.00
D)香料                                                          e.q.
实施例22：用于黑斑病预防和/或治疗中的联合佐剂的霜剂：
                                         重量
                10.00
Parsol MCX(乙基己基甲氧基桂皮酸酯)       6.00
氢醌                                     4.00
Uvinul M-40(二苯酮-3)                    2.00
Parsol 1789(丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷)    1.50
挥发性基础霜剂                           加量至100

Claims (39)

1.式(I)的吡咯基三嗪衍生物：
其中
n＝0，1，2，3或4；
R1代表氢原子；任选被取代的具有1-3个原子的直链或支链烷基；或取代的R2’，R3’苯基；
R2，R2’，R3和R3’彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-3个碳原子的直链或支链烷基；具有1-3个碳原子的烷氧基；芳基；卤素或羟基，条件是当n＝0时，R2或R3不是丙烯基衍生物；或
R2和R3是任选取代的、与苯基形成萘环的缩合物；
R4和R5彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基；或任选取代的芳基；
A1是通式(II)，(III)或(IV)的基团
Figure S2006800196379C00012
Figure S2006800196379C00021
A2是通式(II)或(V)的基团
R6代表氢原子；任选取代的含有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基；或羟基；
R7代表氢原子；任选取代的芳基；任选取代的具有5-10个原子且可含有1、2或3个选自O，N和S的杂原子的饱和、不饱和或芳香杂环基团；-COOR11基团；-CONR12R13基团；任选取代的具有1-18个碳原子的烷氧基；任选取代的芳氧基；任选取代的-COR14基团；C3-C6环烷基；含有1-18个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的烷基，其任选被至少一个羟基、SO3M或-N(R15)3 +基团或通式(VI)的基团取代，
Figure S2006800196379C00023
其中
m＝0或1；
p＝0，1，2，3或4；
R16，R17，R18，R19和R20彼此相同或不同且代表任选取代的具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基，任选取代的芳基或-OSi(R21)3基团；
R21代表1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基或任选取代的芳基；
R11，R12和R13彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-18个碳原子的直链或支链烷基；C3-C6环烷基，或
R12和R13与氮原子共同形成具有5-7个碳原子且可含有1、2或3个选自O，N和S的杂原子的饱和杂环化合物；
R14是任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R15是任选取代的烷基；
M是H，Na或K；
R6和R7或，R6和R14是任选取代的、与苯基形成具有9-15个原子的多环系统的缩合物；
R8和R9可彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-18个碳原子的酰基；含有1-18个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其任选被至少一个羟基、SO3M或-N(R15)3 +基团或如上面所限定的通式(VI)的基团取代；
R10代表氢原子或SO3M基团，其中M是如上面所限定的。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
n＝1，2，3或4，优选n＝1；
R1代表氢原子；任选取代的具有1-3个原子的直链或支链烷基；或取代的R2’，R3’苯基；
R2，R2’，R3和R3’彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-3个碳原子的直链或支链烷基；具有1-3个碳原子的烷氧基；芳基；卤素或羟基；或
R2和R3是任选取代的、与苯基形成萘环的缩合物；
R4和R5彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基；或任选取代的芳基；
A1是通式(II)，(III)或(IV)的基团
Figure S2006800196379C00041
A2是通式(II)或(V)的基团
Figure S2006800196379C00042
R6代表氢原子；任选取代的含有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基；或羟基；
R7代表氢原子；任选取代的芳基；任选取代的具有5-10个原子且可含有1、2或3个选自O，N和S的杂原子的饱和、不饱和或芳香杂环基团；-COOR11基团；-CONR12R13基团；任选取代的具有1-18个碳原子的烷氧基；任选取代的芳氧基；任选取代的-COR14基团；C3-C6环烷基；含有1-18个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其任选被至少一个羟基、SO3M或-N(R15)3 +基团或通式(VI)的基团取代；
Figure S2006800196379C00051
其中
m＝0或1；
p＝0，1，2，3或4；
R16，R17，R18，R19和R20彼此相同或不同且代表任选取代的具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基，任选取代的芳基或-OSi(R21)3基团；
R21代表1-6个碳原子的烷基；1-6个碳原子的烷氧基或任选取代的芳基；
R11，R12和R13彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-18个碳原子的直链或支链烷基；C3-C6环烷基或
R12和R13与氮原子共同形成具有5-7个碳原子且可含有1，2或3个选自O，N和S的杂原子的饱和杂环化合物；
R14是任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R15是任选取代的烷基；
M是H，Na或K；
R6和R7或，R6和R14是任选取代的、与苯基形成具有9-15个原子的多环系统的缩合物；
R8和R9可彼此相同或不同且代表氢原子；任选取代的具有1-18个碳原子的酰基；含有1-18个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其任选被至少一个羟基、SO3M或-N(R15)3 +基团或如上面所限定的通式(VI)的基团取代；
R10代表氢原子或SO3M基团，其中M是如上面所限定的。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝1且其它基团是如权利要求1中所限定的。
4.如权利要求1中所限定的衍生物，其中A1和A2相同且代表通式(II)的基团或通式(V)的基团：
其中R6，R7，R8和R10是如权利要求1中所限定的。
5.根据权利要求1所述的衍生物，其具有通式(IA)：
Figure S2006800196379C00062
其中R1，R2，R3，R4，R5，R8，R9和n是如权利要求1中所限定的。
6.根据权利要求1所述的衍生物，其具有通式(IB)：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和n是如权利要求1中所限定的。
7.根据权利要求1-6所述的衍生物，其中R1代表氢、烷基、苯基或苯烷基，其中在至少一个位置上任选被苯基、氯、溴、氟、烷氧基或烷基取代。
8.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R2和R2’代表氢、苯基、甲基或乙基。
9.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R3和R3’代表氢、苯基、甲基或乙基。
10.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R2和R3形成萘环。
11.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R4和R5彼此相同或不同且代表氢、甲基或苯基。
12.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R6代表氢、羟基、甲基或乙基。
13.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R7代表氢、羟基、甲基、乙基、叔-丁基、苄基、环己基、甲氧苯基、联苯基、COOR11、CONR12R13或
Figure S2006800196379C00081
其中R11-R13，R16-R20，m和p是如权利要求1中所限定的。
14.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R8和R9彼此相同或不同且代表乙基己基或含有1-18个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其任选被至少一个-SO3M或-N(R15)3 +基团取代。
15.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R11代表氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基或2-乙基己基。
16.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R12代表氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基或2-乙基己基。
17.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R13代表氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基或2-乙基己基。
18.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R14代表甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基或苯基。
19.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R16-R20代表甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基。
20.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，其中R21代表甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基。
21.根据前面权利要求任何一项所述的衍生物，选自：
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(2，4-二羟苯基)-1，3，5-三嗪；
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(2-乙基己氧基)-2-羟苯基]-1，3，5-三嗪；
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪；
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(联苯基-4-基氨基)-1，3，5-三嗪；
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(4-苯甲酰基苯基氨基)-1，3，5-三嗪；
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双(9-氧代-9H-芴-3-基氨基)-1，3，5-三嗪；
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪；
-2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-双[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪。
22.用于制备权利要求1所述通式(I)的吡咯基三嗪衍生物的方法，其中
A1是通式(III)的基团
Figure S2006800196379C00091
且A2是通式(V)的基团
Figure S2006800196379C00092
R10＝H，
其包括通式(XI)的化合物与通式(XII)的化合物在含有极性溶剂的碱性介质中的烷基化反应
Figure S2006800196379C00101
其中R1-R5，R8，R9和n是如权利要求1中所限定的，X是离去基团如氯、溴、甲苯磺酰基或甲磺酰基，所述碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾、叔-丁醇钠和叔-丁醇钾且极性溶剂选自2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、二甲基甲酰胺或乙醇。
23.根据权利要求22所述的方法，其中通式(XI)的化合物是通过通式(IX)的化合物与通式(X)的化合物在含有极性溶剂的碱性介质中烷基化而获得的
Figure S2006800196379C00102
其中R1-R5，R8和n是如权利要求1中所限定的且X是如权利要求20中所限定的，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾、叔-丁醇钠和叔-丁醇钾且极性溶剂选自2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、二甲基甲酰胺和乙醇。
24.用于获得权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，其中
A1是通式(III)的基团
Figure S2006800196379C00111
且A2是通式(V)的基团
Figure S2006800196379C00112
其中：
R8和R9相同且R10＝H，
其包括通式(IX)的化合物与通式(X)或(XII)的化合物在含有极性溶剂的碱性介质中的烷基化反应，
Figure S2006800196379C00113
R1-R5，R8，R9和n是如权利要求1中所限定的，X是如权利要求20中所限定的，且R8和R9相同，所述碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾和叔-丁醇钾且所述极性溶剂选自2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、二甲基甲酰胺或乙醇。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中通式(IX)的化合物是通过1，3-二羟基苯与通式(VIII)的化合物在有路易斯酸存在下，于惰性溶剂中酰化而获得的，
Figure S2006800196379C00121
其中R1-R5和n是如权利要求1中所限定的，路易斯酸优选三氯化铝且所述惰性溶剂是二甲苯。
26.合成权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，其中A1和A2是
Figure S2006800196379C00122
R6和R7是如权利要求1中所限定的，
使通式(VIII)的化合物与通式(XIII)的化合物在有碱和极性溶剂存在的条件下反应
Figure S2006800196379C00123
其中R1-R7和n是如权利要求1中所限定的，
所述碱优选自N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾；且极性溶剂选自二烷、甲苯、二甲苯(异构体的混合物)、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和丙酮，所述反应在0℃至溶剂的沸腾温度之间，优选室温至溶剂的沸腾温度之间进行。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述温度范围在50℃至溶剂的沸腾温度之间。
28.用作UV辐射吸收剂的权利要求1-19任何一项所述的吡咯基三嗪衍生物。
29.包含权利要求1所述的一种或多种衍生物和至少一种化妆品上可接受的载体或赋形剂的化妆用制剂。
30.包含权利要求1所述的一种或多种衍生物和至少一种皮肤病学上可接受的载体或赋形剂的皮肤用制剂。
31.包含权利要求1所述的一种或多种衍生物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药用制剂。
32.根据权利要求29-31任何一项所述的制剂，其还包含至少一种抗日光辐射的有机、微粉化的有机或无机滤剂。
33.根据权利要求29-32任何一项所述的制剂，其还包含至少一种活性物质。
34.根据权利要求1-21任何一项所述的吡咯基三嗪衍生物作为UV辐射滤剂在化妆用、皮肤用和/或药用组合物中的用途。
35.根据权利要求1-21任何一项所述的吡咯基三嗪衍生物用于制备保护哺乳动物的皮肤、嘴唇和/或相关组织免受紫外线辐射的制剂中的用途。
36.根据权利要求1-21任何一项所述的吡咯基三嗪衍生物用于制备治疗由紫外线辐射哺乳动物的皮肤、嘴唇和/或相关组织所引起的病变的预防性制剂、联合佐剂的用途。
37.根据权利要求34-36任何一项所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
38.权利要求1-21任何一项所述的衍生物作为合成聚合物的光稳定剂的用途。
39.权利要求1-21任何一项所述的衍生物在织物纤维中作为紫外辐射滤剂的用途。
CNA2006800196379A 2005-06-03 2006-06-06 新的吡咯基三嗪衍生物以及用于获得它们的方法和它们作为抗uv辐射保护剂的用途 Pending CN101189227A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200501334A ES2272164B1 (es) 2005-06-03 2005-06-03 Nuevos derivados de pirroliltriazina asi como procedimientos para su obtencion y su utilizacion como agentes protectores contra la radiacionuv.
ESP200501334 2005-06-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101189227A true CN101189227A (zh) 2008-05-28

Family

ID=36688120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800196379A Pending CN101189227A (zh) 2005-06-03 2006-06-06 新的吡咯基三嗪衍生物以及用于获得它们的方法和它们作为抗uv辐射保护剂的用途

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20080253978A1 (zh)
EP (1) EP1891050A1 (zh)
JP (1) JP2008542341A (zh)
KR (1) KR20080027286A (zh)
CN (1) CN101189227A (zh)
AR (1) AR058377A1 (zh)
AU (1) AU2006254115A1 (zh)
BR (1) BRPI0613545A2 (zh)
CA (1) CA2611134A1 (zh)
ES (1) ES2272164B1 (zh)
IL (1) IL187385A0 (zh)
MX (1) MX2007015130A (zh)
PE (1) PE20061489A1 (zh)
RU (1) RU2007148023A (zh)
TW (1) TW200718696A (zh)
WO (2) WO2006128791A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2931663B1 (fr) * 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes anhydre comprenant un derive phenolique solubilise.
EP2153815A1 (en) 2008-08-05 2010-02-17 Isdin S.A. Use of urea containing compositions
EP2153814A1 (en) 2008-08-05 2010-02-17 Isdin S.A. Use of compositions comprising urea
EP2210887A1 (en) * 2009-01-14 2010-07-28 Isdin, S.A. Bis resorcinyl triazine derivatives as protecting agents against UV radiation
WO2013047411A1 (ja) * 2011-09-29 2013-04-04 富士フイルム株式会社 新規なトリアジン誘導体、紫外線吸収剤
JP5667955B2 (ja) * 2011-09-29 2015-02-12 富士フイルム株式会社 新規なトリアジン誘導体、紫外線吸収剤
DE102013215831A1 (de) * 2013-08-09 2015-02-12 Beiersdorf Ag Gelförmiges, alkoholisches Sonnenschutzmittel
DE102014203011A1 (de) * 2014-02-19 2015-08-20 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren Biphenylamin-Derivaten und Verwendung von einem oder mehreren Biphenylamin-Derivaten zur Bräunung der Haut

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3581002D1 (de) * 1984-06-22 1991-02-07 Ilford Ag Hydroxyphenyltriazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als uv-absorber.
DE19543730A1 (de) * 1995-11-23 1997-05-28 Ciba Geigy Ag Bis-Resorcinyl-Triazine
US6090370A (en) * 1997-06-27 2000-07-18 Ciba Specialty Chemicals Corporation Use of selected benzotriazole and triazine derivatives for protecting human hair from the harmful effects of UV radiation
AU2003214092B2 (en) 2002-03-12 2008-05-15 Ciba Holding Inc. UV absorber compositions comprising a hydroxyphenyltriazine compound

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0613545A2 (pt) 2009-08-04
MX2007015130A (es) 2008-04-10
AR058377A1 (es) 2008-01-30
ES2272164A1 (es) 2007-04-16
ES2272164B1 (es) 2008-04-01
KR20080027286A (ko) 2008-03-26
US20080253978A1 (en) 2008-10-16
CA2611134A1 (en) 2006-12-07
WO2006128920A1 (en) 2006-12-07
AU2006254115A1 (en) 2006-12-07
IL187385A0 (en) 2008-02-09
TW200718696A (en) 2007-05-16
WO2006128791A1 (en) 2006-12-07
JP2008542341A (ja) 2008-11-27
PE20061489A1 (es) 2007-03-18
EP1891050A1 (en) 2008-02-27
RU2007148023A (ru) 2009-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101189227A (zh) 新的吡咯基三嗪衍生物以及用于获得它们的方法和它们作为抗uv辐射保护剂的用途
ES2264904B1 (es) Nuevos derivados de heptaazafenaleno, procedimientos para su obtencion, asi como utilizacion de estos como agentes protectores contra la radiacion uv.
JP5078611B2 (ja) メロシアニン誘導体
JP4344241B2 (ja) トリアジン誘導体、およびサンスクリーンとしてのその使用
RU2485936C2 (ru) Сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты)
JPH09157148A (ja) ベンゾオキサゾール誘導体とこれを含有する日除け剤及び化粧品組成物
EP2210887A1 (en) Bis resorcinyl triazine derivatives as protecting agents against UV radiation
WO2009123154A1 (ja) 紫外線吸収材料
KR20100135793A (ko) 이량체 벤질리덴 말로네이트
US6399047B1 (en) Benzoxazole derivatives for use in cosmetic compositions and for stabilizing synthetic polymers
EP1117641A1 (de) Indolinderivate als lichtschutzmittel
JP4391293B2 (ja) 紫外線吸収剤及びこれを含有する皮膚外用剤
KR20170143096A (ko) 기능성 화장품용 이미다졸계 자외선 흡수제 화합물
WO2006064366A1 (en) 6- (1h-pyrazol-5-yl)-1, 3, 5-triazine derivatives and their use as protective agents against uv radiation
CN101336870B (zh) 均三嗪衍生物
EP1117638B1 (en) Biphenyl compounds substituted by camphor or hydantoin derivatives as sunscreen compositions
JP5294877B2 (ja) ヒドロキシベンゾフェノン誘導体
JP4230353B2 (ja) ビフェニレン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080528