CN101185654A - 一种盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域，公开了一种盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物。该组合物含有下列摩尔比的组份：盐酸吉西他滨或吉西他滨∶聚合物∶蛋白质为0.1～100∶0.05～70∶0.01～10。该组合物能有效地防止盐酸吉西他滨或吉西他滨在体内迅速失去活性，具有稳定性好、延缓释放、毒性低、疗效好的优点。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种稳定性好、延缓释放、毒性低、高疗效的抗肿瘤盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物。
背景技术
盐酸吉西他滨或吉西他滨为抗肿瘤化合物，1996年美国FDA批准了美国Lilly公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物。1998年批准作为治疗非小细胞肺癌药。1999年我国批准进口盐酸吉西他滨抗肿瘤药物，国产仿制产品与2003年批准上市。
美国专利4808614记录了盐酸吉西他滨或吉西他滨作为一种抗滤过性病原体的化合物，它的抗肿瘤特性被记录在美国专利5464826，该两专利在此引为参考。该两专利中盐酸吉西他滨或吉西他滨的配方技术描述了它可以配制成冻干粉针用于注射，该冻干粉针在注射使用前需水化成溶液。目前，国内外市售盐酸吉西他滨均为冻干粉针剂，在注射或输液前必须水化成溶液。
对盐酸吉西他滨或吉西他滨抗实体肿瘤机理非常有限的了解导致了盐酸吉西他滨或吉西他滨只能稍微延长癌症病人的生命及中等程度地改善生活质量。主要原因是其在体内很短的血清半衰期(约8-12分钟)抑制了它的抗癌活性。盐酸吉西他滨或吉西他滨在体内很快发生去氨基化反应成没有活性的代谢物。另外，市售盐酸吉西他滨产品的毒性也限制了病人治疗的剂量。
资料显示脂质体作为盐酸吉西他滨或吉西他滨的载药系统可以防止它在体内迅速失去活性。然而目前传统的脂质体技术还很难将盐酸吉西他滨或吉西他滨稳定地包裹入脂质体系统内，因为吉西他滨在体内中性pH值时，其分子量小而能很快地自由出入脂质体双层膜。因此，在盐酸吉西他滨或吉西他滨脂质体制备后不久，盐酸吉西他滨或吉西他滨能快速地扩散出脂质体双层膜，从而降低了产品的稳定性和临床效用。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性好、延缓释放、毒性低、高疗效的抗肿瘤盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
一种盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物，其特征在于该组合物含有下列摩尔比的组份：
盐酸吉西他滨或吉西他滨∶聚合物∶蛋白质为0.1～100∶0.05～70∶0.01～10。
其中：聚合物为以下一种或几种：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物、泊洛沙姆；聚合物分子量为300-100,000。更进一步，聚合物优选聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物为(C6H9NO)m-(C3H6O3)n，其中m，n为30-80。
蛋白质为以下一种或几种：人血清白蛋白、牛血清白蛋白、α-球蛋白、β-球蛋白、γ-球蛋白、纤维蛋白原、铁传递蛋白、铁蛋白。蛋白质分子量为5000-500,000.更进一步，蛋白质优选人血清白蛋白。
所述的组合物，其剂型为注射用溶液或冻干粉针。
所述的组合物，该组合物还包括缓冲溶液、渗透压调节剂、抗氧化剂、防腐剂的一种或多种。
其中：
缓冲溶液为磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、甘氨酸、碳酸盐、HEPES缓冲溶液中一种或多种，浓度为1-150mM，pH为3-9。
渗透压调节剂为氯化钠、氯化钙、蔗糖、麦牙糖、山梨醇、海藻糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、羟丙基-B-环糊精(HPBCD)中一种或多种，用量为组合物总重量的0.1％-20％。
抗氧化剂为抗血酸维生素C、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、N-乙酯基半胱氨酸、EDTA、柠檬酸钠中的一种或多种，用量为组合物总重量的0.01％-1.0％。
防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、氯化甲酚、苯甲醇中的一种或多种，用量为组合物总重量的0.005％-2.0％。
制备冻干粉针时可加入以下一种或多种冻干保护剂：甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖，用量为组合物总重量的0.1％-20％。
注射用溶液中吉西他滨的浓度为1mg/ml至100mg/ml，其溶液pH值为3.0至9.0。
该组合物可与其它抗肿瘤药一起用于制备治疗癌症及细胞增生的药物，例如：顺铂，紫杉醇，阿霉素，5-氟尿嘧啶等。
本发明中“吉西他滨”是指2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(β-异构体)的各种稳定盐、酸或自由碱的形式。本发明中更适宜的是盐酸吉西他滨和吉西他滨。
本发明所提供的组合物可与常用静脉注射液混合使用。例如，但并不仅限于：葡萄糖注射液、氯化钠注射液、乳酸盐缓冲液等一种或多种混合液。
本发明中提供的组合物的制备方法为将聚合物、蛋白质及适量的一种或几种渗透压调节剂、抗氧化剂、防腐剂等溶解在合适的缓冲溶液中，加入盐酸吉西他滨或吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值。无菌过滤消毒并封灌在玻璃瓶或塑料袋中。最终产品可为溶液或进一步制备成冻干粉。
本发明所提供的组合物可用于人类及动物的肿瘤治疗。用本发明制备的盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物可治疗的肿瘤包括但不限于：肺癌，卵巢癌，肠胃系统的癌症包括直肠癌，大肠癌，胰腺癌及胃癌，肝细胞肿瘤，头颈癌，前列腺癌，肾脏细胞癌变，腺棘皮癌，恶性毒瘤，淋巴瘤，白血病，黑素瘤，恶性胶质瘤及脑癌等。
本发明所提供的组合物可与其它制剂一起使用，如抗真菌制剂、抗肿瘤制剂和抗生素等。
很明显，可对本发明技术进行一些变更或改善，如原料和方法，但这并不意味着这些改变超出本公开发明的范畴。
本发明有益效果：
本专利发明所研制的组合物能有效地防止盐酸吉西他滨或吉西他滨在体内迅速失去活性，从而提高了其抗肿瘤疗效。本发明涉及到盐酸吉西他滨或吉西他滨、聚合物及蛋白质形成分子粘合，从而保护了盐酸吉西他滨或吉西他滨在体内迅速发生去氨基化反应成为无活性的代谢物，提高了盐酸吉西他滨或吉西他滨在体内的半衰期，大大提高其疗效。另外，盐酸吉西他滨或吉西他滨与聚合物及蛋白质形成分子粘合这一体系有助于盐酸吉西他滨或吉西他滨有效地作用于体内癌细胞，使其毒副作用得到降低，同时也提高了疗效。相对于市售同类产品，本发明提供的盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物对人体的毒性显著降低，其疗效也明显提高。
本发明中“分子粘合”是指溶液中盐酸吉西他滨或吉西他滨、聚合物及蛋白质之间非共价键的作用。分子粘合的形成可由分散及粘合实验得到证实。在分散实验中，本发明所提供组合物中盐酸吉西他滨或吉西他滨分散通过半透膜较未与聚合物及蛋白质粘合的盐酸吉西他滨或吉西他滨通过半透膜的速度要慢许多。另外一个实验数据显示，盐酸吉西他滨或吉西他滨与聚己烯吡咯烷酮及白蛋白的粘合率超过80％。
本发明组合物可制成盐酸吉西他滨或吉西他滨注射溶液或冻干粉，两种剂型都显示了相当的稳定性。
本发明公开的盐酸吉西他滨或吉西他滨注射溶液是一种直接可使用的溶液形式，生产工艺简单，产品稳定，解决了盐酸吉西他滨或吉西他滨注射溶液不稳定的问题。
附图说明
图1：血液中吉西他滨的浓度与时间的关系。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
以下实施例中采用“～”表示“约”或“左右”的意思。
制备实施例1：100ml盐酸吉西他滨溶液和100mg/瓶盐酸吉西他滨冻干粉
制备组成：盐酸吉西他滨 1000mg
人血清白蛋白(～MW 66K) 10000mg
聚乙烯吡咯烷酮(K17) 10000mg
磷酸氢二钠 1420mg
甘露醇 3000mg
维生素C 0.5mg
注射水 适量
盐酸或氢氧化钠 适量
制备方法：将磷酸氢二钠溶解于注射水中，调节pH值到7.5(HCl或NaOH)后制备成100ml磷酸氢二钠缓冲溶液。将人血清白蛋白，聚乙烯吡咯烷酮，甘露醇，维生素C溶解于～50ml磷酸氢二钠缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到7.5(HCl或NaOH)并用制备的缓冲溶液定容到100ml，过滤灭菌后将溶液灌装于type I玻璃瓶中成最终产品或真空冷冻干燥后制成冻干粉产品。
制备实施例2：10ml盐酸吉西他滨溶液
制备组成：盐酸吉西他滨 150mg
牛血清白蛋白(～MW69K) 600mg
聚乙烯吡咯烷酮(K17) 1000mg
磷酸二氢钠 120mg
蔗糖 300mg
EDTA 0.05mg
注射水 适量
盐酸或氢氧化钠 适量
制备方法：将磷酸二氢钠溶解于注射水中，调节pH值到7.4(HCl或NaOH)后制备成10ml磷酸二氢钠缓冲溶液。将牛血清白蛋白，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和EDTA溶解于～5ml磷酸二氢钠缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到7.4(HCl或NaOH)并用制备的缓冲溶液定容到10ml，过滤灭菌后将溶液灌装于type I玻璃瓶中成最终产品。
制备实施例3：10ml盐酸吉西他滨溶液
制备组成：盐酸吉西他滨 50mg
人血清白蛋白(～MW66K) 1000mg
聚乙烯吡咯烷酮(K17) 500mg
柠檬酸 154mg
氯化钠 500mg
维生素C 0.05mg
甘露醇 100mg
注射水 适量
盐酸或氢氧化钠 适量
制备方法：将柠檬酸溶解于注射水中，调节pH值到7.0(HCl或NaOH)后制备成10ml柠檬酸缓冲溶液。将人血清白蛋白，聚乙烯吡咯烷酮，氯化钠，维生素C和甘露醇溶解于～5ml柠檬酸缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到7.0(HCl或NaOH)并用制备的缓冲溶液定容到10ml，过滤灭菌后将溶液灌装于type I玻璃瓶中成最终产品。
制备实施例4：100mg/瓶盐酸吉西他滨冻干粉
制备组成：盐酸吉西他滨 100mg
α-球蛋白(～100K) 1000mg
聚乙烯吡咯烷酮(K17) 1000mg
组氨酸 155mg
乳糖 1000mg
注射水 适量
盐酸或氢氧化钠 适量
制备方法：将组氨酸溶解于注射水中，调节pH值到6.5(HCl或NaOH)后制备成10ml组氨酸缓冲溶液。将α-球蛋白，聚乙烯吡咯烷酮和乳糖溶解于～5ml组氨酸缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到6.5(HCl或NaOH)并用制备的缓冲溶液定容到10ml，过滤灭菌后将溶液灌装于type I玻璃瓶中，真空冷冻干燥后制成冻干粉产品。
制备实施例5：10ml吉西他滨溶液
制备组成：吉西他滨 200mg
铁传递蛋白(～MW75K) 1000mg
聚乙二醇(～MW600) 250mg
组氨酸 155mg
葡萄糖 300mg
对羟基苯甲酸甲酯 10mg
对羟基苯甲酸丙酯 0.5mg
盐酸或氢氧化钠 适量
制备方法：将组氨酸溶解于注射水中，调节pH值到5.5(HCl或NaOH)后制备成10ml组氨酸缓冲溶液。将铁传递蛋白，聚乙二醇，葡萄糖，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶解于～5ml组氨酸缓冲溶液中，完全溶解后加入吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到5.5(HCl或NaOH)并用制备的缓冲溶液定容到10ml，过滤灭菌后将溶液灌装于type I玻璃瓶中成最终产品。
制备实施例6：10ml盐酸吉西他滨溶液
制备组成：盐酸吉西他滨 100mg
人血清白蛋白(～MW 66K) 1000mg
聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物m＝n＝50(～MW100K) 1000mg
醋酸钠 50mg
乳糖 500mg
EDTA 0.05mg
氯化甲酚 5.0mg
注射水 适量
盐酸或氢氧化钠 适量
制备方法：将醋酸钠溶解于注射水中，调节pH值到6.0(HCl或NaOH)后制备成10ml醋酸钠缓冲溶液。将聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物，乳糖，EDTA和氯化甲酚溶解于～5ml醋酸钠缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到6.0(HCl或NaOH)并用制备的缓冲溶液定容到10ml，过滤灭菌后将溶液灌装于type I玻璃瓶中成最终产品。
制备实施例7：200mg/瓶吉西他滨冻干粉
制备组成：吉西他滨 200mg
人血清白蛋白(～MW66K) 800mg
泊洛沙姆188 1200mg
组氨酸 155mg
维生素C 0.1mg
葡萄糖 2000mg
注射水 适量
盐酸或氢氧化钠 适量
制备方法：将组氨酸溶解于注射水中，调节pH值到7.0(HCl或NaOH)后制备成10ml组氨酸缓冲溶液。将人血清白蛋白，泊洛沙姆188，维生素C和葡萄糖溶解于～5ml组氨酸缓冲溶液中，完全溶解后加入吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到7.0(HCl或NaOH)并用制备的缓冲溶液定容到10ml，过滤灭菌后将溶液灌装于type I玻璃瓶中，真空冷冻干燥后制成冻干粉产品。
效果实施例1：盐酸吉西他滨或吉西他滨与聚己烯吡咯烷酮及白蛋白的粘合率测试
分离粘合与非粘合盐酸吉西他滨或吉西他滨可通过过滤及离心技术来完成。具体来说，将0.5ml盐酸吉西他滨或吉西他滨置入一过滤小管过滤膜上部。该过滤小管中装有的过滤膜为3000分子量截留过滤膜，将装完样品的过滤小管放入另一约1.5ml的聚丙烯套管内并加盖住，该聚丙烯套管用于收集过滤后的滤液，将此装有过滤小管的聚丙烯套管放入离心机离心45分钟以将非粘合的盐酸吉西他滨或吉西他滨从样品中分开，收集离心后溶液(为非粘合盐酸吉西他滨或吉西他滨)并用液相色谱法(Phenomenex LunaC8 column；紫外线检测波长275nm；流动相A为甲醇，流动相B为磷酸盐缓冲液；用梯度法分析，甲醇组份从起始时的95％到20分钟时的55％。)分析其含量，其粘合率计算为：(样品中盐酸吉西他滨或吉西他滨总量-非粘合盐酸吉西他滨或吉西他滨)/样品盐酸吉西他滨或吉西他滨总量×100％。实施例1中盐酸吉西他滨或吉西他滨与聚己烯吡咯烷酮及白蛋白的粘合率在80％以上(见表1)。
表1：盐酸吉西他滨配方的粘合率测试
| 检测日期(月) | 贮存条件 | 粘合率(％) | |
| 注射溶液 | 冻干粉 | ||
| 0 | 92.3 | 73.5 | |
| 0.25 | 40℃ | 82.7 | 82.3 |
| 0.5 | 40℃ | 85.0 | 91.0 |
| 25℃ | 91.3 | 88.7 | |
| 0.75 | 40℃ | 91.7 | 89.2 |
| 1.0 | 40℃ | 88.0 | 80.9 |
| 25℃ | 87.6 | 84.6 | |
| 2-8℃ | 80.6 | 88.2 | |
| 1.25 | 40℃ | 93.5 | 81.4 |
| 1.5 | 40℃ | 82.1 | 92.5 |
| 2.0 | 40℃ | 83.1 | 91.3 |
| 25℃ | 86.2 | 87.6 | |
| 2-8℃ | 90.0 | 85.4 | |
| 2.5 | 40℃ | 91.1 | 92.0 |
| 25℃ | 91.7 | 93.8 | |
| 3.0 | 40℃ | 82.9 | 90.5 |
| 25℃ | 81.8 | 86.8 | |
| 2-8℃ | 94.1 | 89.6 | |
| 6.0 | 40℃ | 93.0 | 83.4 |
| 25℃ | 81.8 | 88.0 | |
| 2-8℃ | 83.1 | 92.3 | |
效果实施例2：盐酸吉西他滨或吉西他滨在去氧胞啶脱氨酶存在时的稳定性
将盐酸吉西他滨溶液(按实施例1制备)及市售Lilly公司生产的盐酸吉西他滨冻干粉“Gemzar”(200毫克/瓶)水化后的溶液分别用100ml磷酸缓冲盐溶液(pH7.4)稀释至其盐酸吉西他滨或吉西他滨浓度均为0.1mg/ml。将去氧胞啶脱氨酶(50单位/ml)加入以上各稀释后的溶液中，其去氧胞啶脱氨酶的最后浓度调节为5单位/ml，将该两混合液在37℃下孵化24小时，在不同的时间各抽取一定量的混合液并用液相色谱法(Phenomenex Luna C8 column；紫外线检测波长275nm；流动相A为甲醇，流动相B为磷酸盐缓冲液；用梯度法分析，甲醇组份从起始时的95％到20分钟时的55％)检测其盐酸吉西他滨或吉西他滨的含量。计算盐酸吉西他滨或吉西他滨在不同检测点的浓度。数据显示(见表2)，本发明的盐酸吉西他滨溶液比市售Lilly公司生产的盐酸吉西他滨冻干粉“Gemzar”(200毫克/瓶)在去氧胞啶脱氨酶溶液中更稳定。
表2：盐酸吉西他滨或吉西他滨在去氧胞啶脱氨酶存在时的稳定性
| 检测时间(分钟) | 浓度(％) | |
| 市售盐酸吉西他滨 | 本发明配方 | |
| 0 | 100 | 100 |
| 5 | 85.9 | 99.4 |
| 10 | 73.6 | 94.8 |
| 20 | 21.3 | 88.9 |
| 30 | 18.6 | 75.6 |
| 60 | 6.8 | 68.7 |
| 120 | 2.4 | 52.7 |
| 240 | 1.2 | 34.2 |
| 480 | 0 | 21 |
| 1440 | 0 | 10.4 |
效果实施例3：盐酸吉西他滨配方的稳定性测试
将盐酸吉西他滨溶液及冻干粉(按实施例1制备)存放在2-8℃、25℃及40℃，在不同的测定点用液相色谱法(Phenomenex Luna C8column；紫外线检测波长275nm；流动相A为甲醇，流动相B为磷酸盐缓冲液；用梯度法分析，甲醇组份从起始时的95％到20分钟时的55％)检测其吉西他滨的含量，数据显示(见表3)两种剂型在所考察温度下六个月内均有相当的稳定性。
表3：盐酸吉西他滨配方的稳定性测试
| 检测日期(月) | 贮存条件 | 浓度(％) | |
| 注射溶液 | 冻干粉 | ||
| 0 | 100.0 | 100.0 | |
| 0.25 | 40℃ | 102.0 | 101.2 |
| 0.5 | 40℃ | 99.9 | 99.1 |
| 25℃ | 100.1 | 102.3 | |
| 0.75 | 40℃ | 98.8 | 101.6 |
| 1.0 | 40℃ | 98.9 | 99.2 |
| 25℃ | 98.2 | 99.3 | |
| 2-8℃ | 100.5 | 99.8 | |
| 1.25 | 40℃ | 98.7 | 101.2 |
| 1.5 | 40℃ | 98.6 | 101.4 |
| 2.0 | 40℃ | 97.4 | 100.3 |
| 25℃ | 99.5 | 99.4 | |
| 2-8℃ | 99.3 | 100.1 | |
| 2.5 | 40℃ | 97.6 | 98.5 |
| 25℃ | 99.6 | 99.7 | |
| 3.0 | 40℃ | 98.1 | 99.0 |
| 25℃ | 100.2 | 100.8 | |
| 2-8℃ | 99.9 | 101.6 | |
| 6.0 | 40℃ | 97.2 | 98.9 |
| 25℃ | 100.4 | 100.2 | |
| 2-8℃ | 98.9 | 101.4 |
效果实施例4：最大耐受剂量试验
本实验考察本发明的盐酸吉西他滨溶液(按实施例1制备)对乳鼠的最大耐受剂量。在不同考察剂量下，将雄性乳鼠分为多组，每组各5只，各组内所有乳鼠均由鼠尾静脉注射相同剂量的盐酸吉西他滨。按照第1天，第8天及第16天分三次注射相同剂量，观察21天内所有乳鼠的死亡率。表4是数据总结。
表4：最大耐受剂量试验
| 考察样品 | 剂量(mg/kg) | 死亡率 |
| 本发明组合物 | 10 | 0 |
| 15 | 0 | |
| 20 | 0 | |
| 25 | 0 | |
| 30 | 0 | |
| 40 | 0 | |
| 50 | 20 | |
| 60 | 50 |
效果实施例5：小鼠药代动力学研究
本实验考察本发明盐酸吉西他滨溶液(实施例1)及市售Lilly公司生产的盐酸吉西他滨冻干粉“Gemzar”(200毫克/瓶)对乳鼠的药代动力学研究。将32只雄性乳鼠分为两组，每组各16只，其中一组对所有乳鼠均由鼠尾静脉注射20毫克/公斤的本发明盐酸吉西他滨溶液。另外一组所有乳鼠用相同方法注射相同剂量水化后的“Gemzar”冻干粉。在每个测试时间点，从各组随机取2只乳鼠并采集每只乳鼠血液于肝素化的采集瓶内。待血红细胞分离后，用液相色谱法(Phenomenex Luna C8 column；紫外线检测波长275nm；流动相A为甲醇，流动相B为磷酸盐缓冲液；用梯度法分析，甲醇组份从起始时的95％到20分钟时的55％)分析血浆中盐酸吉西他滨或吉西他滨的浓度。将各组血浆中盐酸吉西他滨或吉西他滨的浓度相对于个测试时间点作图得到两条曲线。确定各曲线下面积(AUC)及盐酸吉西他滨或吉西他滨的半衰期，见表5和图1。数据显示本发明的盐酸吉西他滨溶液的AUC和半衰期明显高于市售盐酸吉西他滨冻干粉。
表5：药代动力学研究
| 考察样品 | 剂量(毫克/毫升) | AUC(微克小时/毫升) | 半衰期(小时) |
| 本发明组合物 | 20 | 89 | 0.2 |
| Gemzar | 20 | 4570 | 13.0 |
效果实施例6：老鼠异种移植模型疗效试验
将培育长大的肺癌细胞(A549)例腹(2×106cells)皮下注射于SCID老鼠，当接种的肺癌细胞长大至65-120mm3时，开始注射盐酸吉西他滨，将所有接种的老鼠分成不同的组，每组5只，分别注射安慰剂、本发明盐酸吉西他滨溶液(按实例1制备)、及市售Lilly公司生产的盐酸吉西他滨冻干粉“Gemzar”(200毫克/瓶)水化后的溶液，其考察剂量为20mg/kg及30mg/kg，每隔一周注射一次，连续注射三周，每2-3天观察检测癌细胞的体积。吉西他滨或盐酸吉西他滨的疗效用注射后癌细胞的体积占注射前癌细胞的体积百分比来评价，数据总结如下(见表6)。结果显示本发明所配制的盐酸吉西他滨溶液的疗效明显高于市售盐酸吉西他滨。
表6：老鼠异种移植模型疗效试验
| 考察时间(天) | ％注射前癌细胞的体积 | ||||
| 安慰剂 | 剂量：20mg/kg | 剂量：30mg/kg | |||
| 本发明产品 | 市售盐酸吉西他滨 | 本发明产品 | 市售盐酸吉西滨 | ||
| 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 3 | 120 | 101 | 113 | 95 | 112 |
| 7 | 200 | 99 | 131 | 90 | 125 |
| 10 | 380 | 104 | 227 | 83 | 161 |
| 14 | 590 | 110 | 354 | 81 | 160 |
| 17 | 810 | 119 | 417 | 75 | 312 |
| 21 | 1070 | 135 | 565 | 61 | 458 |
Claims (7)
1.一种盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物，其特征在于该组合物含有下列摩尔比的组份：
盐酸吉西他滨或吉西他滨∶聚合物∶蛋白质为0.1～100∶0.05～70∶0.01～10；
其中：
聚合物为以下一种或几种：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物、泊洛沙姆；
蛋白质为以下一种或几种：人血清白蛋白、牛血清白蛋白、α-球蛋白、β-球蛋白、γ-球蛋白、纤维蛋白原、铁传递蛋白、铁蛋白。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于聚合物分子量为300-100,000。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物为(C6H9NO)m-(C3H6O3)n，其中m，n为30-80。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于蛋白质分子量为5000-500,000。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于蛋白质为人血清白蛋白。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物的剂型为注射用溶液或冻干粉针。
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