CN101183113A - 电子滴液监测 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于探测液体转移装置的液漏的方法、仪器和计算机程序。特别地，本发明涉及一种用电子设备来探测液体转移装置的液漏的方法、仪器和计算机程序。

Description

电子滴液监测
发明领域
本发明提供一种用于探测液体转移装置的液漏的方法、仪器和计算机程序。
背景技术
工业与科学方法的自动化和并行化的渐增程度使得对机器人的精度和可靠性的要求很高，尤其是基于操作的需要以最优化样品体积以及时间-结果的关系时。
对于制药工业和诊断应用来说，所述自动化和并行化涉及处理类似于生物试样或者试剂的液体。在这方面，突出的例子是具有例如386乃至1536个个体反应的微孔板形式的PCR扩增的并行化。为了在合理时间期限内处理这种多个试验，自动化对于将试剂和样品传送到微孔板来说是必要的。
每一PCR扩增包括许多个体制备步骤，如细胞裂解、消化、分离和提纯。每一个体制备步骤必须进行控制以免最终结果错误。对于处理液体来说，重要的是控制抽吸样品体积量，以探测转移装置的泄漏情况以及分配过程的完成情况。
特别地，转移装置的泄漏控制是重要的，不仅因为被转移的液体量必须精确，而且还因为在转移过程中液漏产生交叉污染的风险。
在目前工艺水平中，滴液监测以及抽吸/分配控制主要是通过液体转移装置的压力监测来进行的。WO 96/41200公开了一种基于压力传感器的具有泄漏探测功能的自动移液仪器，该压力传感器连接到移液系统以测量移液系统中内压力随时间的变化。US 5,503,036公开了一种装置和方法，其通过测量自动化流体样品抽吸/分配装置的样品探针内的压力来确定该样品探针是否被阻塞。EP 1066532公开了一种用于抽取生物样品的方法和装置，其使用包括用于探测压力变化设备的手动或自动吸放装置，而压力监测用来液位探测(LLD)以最小化该装置的穿透深度和该装置外壁相应的润湿。WO 01/88549要求保护一种用于确定抽吸过程性能的方法，包括记录压力曲线。US 2001/14477要求保护一种用于分配精确量的转移液体的系统，其包括感测压力变化以测量转移液体体积的步骤。WO 02/73215公开了记录液体在抽吸和/或分配过程中的状态变量来显示液体配制过程的评价结果。
此外，液体处理可以通过电子设备来监控。US 2001/49148公开了一种采样化合物的方法，其包括感测电信号的步骤，该电信号指示了在毛细管内的溶解流体和可逆固定在表面上的化合物之间的接触。JP 2003-172744公开了一种方法，其将液体从滴液部分的管嘴放置于底物的表面上，其中测量所述底物和所述滴液部分的管嘴之间的静电容量以确保仅仅在滴液部分的管嘴产生的液滴与底物的表面接触。
在目前对于液体处理的工艺水平中，电子设备也被用来在抽吸过程之前进行液位探测(LLD)，并且主要有两种不同的方法，电阻LLD(rLLD)和电容LLD(cLLD)。进行rLLD时，简单地测量液体转移装置和例如连接于液体转移装置外侧的电极之间的电阻，并且当到达该液位时，电阻将显著下降(例如US 3,754,444)。进行cLLD时，使用交流电压源来监控液体转移装置和包含液体的容器之间的电容变化。存在着这种机构(setup)的不同代替实施方案，例如，液体转移装置本身被构造为第一电极，而待被抽吸的含液体的容器形成第二电极。当液体转移装置在所述容器中接近液位时，电容将会变化(EP164679、EP 355791、US 4,818,492)。对于cLLD的一种更完善的方法在EP 555710中公开，其中两个电极都属于液体转移装置。
发明内容
本发明公开一种用电子设备来探测液体转移装置的液漏的方法、仪器和计算机程序。存在着许多本领域技术人员所熟知的基于压力监测的探测液体转移装置的液漏的方法。本发明的目的是提供一种滴液监测技术问题的替代方法，其对于样品多样性来说产生了性能改进。更具体地，本发明公开了一种用于液体转移装置的电子滴液监测的方法、仪器和计算机程序。
本发明的一个主题是一种用于探测液体转移装置的液漏的方法，其包括以下步骤：
a)使用所述液体转移装置，从含液体的容器中抽吸液体，
b)将所述液体转移装置移动到所述容器中液位以上距离为d的位置，
c)测量所述液体转移装置和所述容器中剩余液体间的电信号，测量时间为Δt，
其中，如果在所述测量时间Δt内，在步骤c)中所测量的所述电信号变化，那么就探测到所述液体转移装置的液漏。
在本发明中，液体转移装置是任一种装置，其适于在第一位置抽吸一定量的液体和在以后的某一时间在一个其他位置以一个整体或者在数个其他位置以几个部分分配所述量液体。然而，如果所述液体转移装置随时间散失部分被抽吸的液体，或者如果液滴在所述液体转移装置处形成，在本应用的范围内，这被称作液漏。
在本发明中，待被抽吸的液体将在某种容器中提供，其中所述容器在大多数情况下包含比单一抽吸过程所需更多的液体。因此，在抽吸过程后，一定量的液体将保留在所述容器中。在所述容器中的所述剩余液体和环境空气间的接触面被称作所述容器中的液位。液体转移装置在所述液位以上的距离d定义为相对于液体-空气接触面的垂直距离。因此，对于所述液位，具有某一距离d的全部位置代表了容器范围内的在液体-空气接触面以上的虚拟平面。
在本发明中，使用电子技术探测液体转移装置的液漏。如果将电激发施加到某种介质，所述介质将以电信号响应，其中所述电信号是介质电性能的量度。因此，如果在没有改变电激发的条件下，在一定时间内所述电信号变化，这表明介质的电性能改变。
本发明的另一个方面是具有电子液漏探测的液体转移仪器，其包括：
a)用于从具有液体转移装置的容器中抽吸液体的抽吸装置，
b)将含液体的所述液体转移装置放置到所述容器中液位以上距离为d的位置的移动装置，
c)用于探测所述液体转移装置的液漏的电子机构，和
d)控制液漏探测时间Δt的电子时钟，
其中所述电子机构能够通过激发和测量所述液体转移装置和所述容器内的剩余液体间的电信号而探测所述液体转移装置的液漏，在将液体转移装置放置在所述容器中的液位以上所述距离d的位置达所述时间Δt的时候。
短语“抽吸装置”概括了全部能够使用液体转移装置从含所述液体的容器中抽吸受控量的液体的装置。通常，这种抽吸装置将使用低压工作。
在本发明中，移动装置是一种能够垂直以及平行于所述容器中的液位而使液体转移装置移动的装置。
在本发明中，短语“电子机构”概括了各种适于施加电激发以及测量介质电响应的电子设备。可能使用单个具有全部两种特征的电子机构，也可以使用两个独立的电子机构，每个电子机构具有一种特征。
根据本发明的液体转移仪器包括用于控制液漏探测的时间Δt的电子时钟。在本发明中，当将液体转移装置放置于所述容器中的液位以上距离为d处的同时测量电信号的过程被称作液漏探测。液漏探测的时间Δt是通过电子时钟控制的，而各种电子时钟只要具有充分的精度，在本发明中它们就是合适的。
本发明的又一个方面是用于探测液体转移装置液漏的由按照本发明的液体转移仪器可执行的计算机程序，其包括以下步骤：
a)根据测量时间Δt和所述液体转移装置在容器中的液位以上的距离d来定义所述液体转移装置允许的液漏率VL，
b)将含液体的液体转移装置移动到所述容器中的液位以上所述预定距离为d的位置，和
c)在所述定义的测量时间Δt内，测量所述液体转移装置和所述容器内的液体间的电信号，
其中，如果所述电信号在所述定义的测量时间Δt内变化，那么探测到的液漏的液漏率VL大于(4/3·π·(d/2)3/Δt)。
取决于进行本发明液体转移所需的时间期限以及交叉污染的风险，在密封性方面液体转移装置的要求会有变化。因此，取决于液体转移装置的应用，可以限定不同的允许液漏率VL。
附图说明
图1：用两步(a)和三步(b)将液体转移装置置于液位以上。
图2：在液体转移装置的管嘴形成液滴。
图3：用于测量电流或电容的电极机构。
图4：一次性用品(disposable)以及夹持器的管状系统的示意图(a)和实现电阻液滴检查的示意性电子机构(b)。
图5：正极液滴检查的电信号。
图6：液滴检查不合格的电信号的实例。
图7：液滴检查不合格的电信号的实例。
图8：液滴检查不合格的电信号的实例。
具体实施方式
本发明的一个主题是一种用于探测液体转移装置的液漏的方法，其包括以下步骤：
a)使用所述液体转移装置，从含液体的容器中抽吸液体，
b)将所述液体转移装置移动到所述容器中液位以上距离为d的位置，和
c)测量所述液体转移装置和所述容器中剩余液体间的电信号，测量时间为Δt，
其中，如果在所述测量时间Δt内，在步骤c)中所测量的所述电信号变化，那么就探测到所述液体转移装置的液漏。
在本发明中，液体转移装置是任一种装置，其适于在第一位置抽吸一定量的液体和在以后的某一时间在一个其他位置以一个整体或者在数个其他位置以几个部分分配所述量液体。液体转移过程必须被控制以免造成错误的结果，尤其对于探测转移装置的任何可能的泄漏来说。但是，抽吸样品体积和分配过程的完成情况也是液体转移过程误差的来源。
液体转移装置的泄漏控制是重要的，不仅因为被转移的液体量必须精确，而且还因为在转移过程中液漏产生交叉污染的风险。取决于实验机构的设计，液体转移装置将沿其路径跨越所述机构的某些部分到达分配位置，液滴损失导致所述机构的污染。使用带有例如微孔板的机构，液体转移装置在转移过程中将跨越一定量的孔，液滴的损失可以导致样品的交叉污染。
显然，对于液漏所造成的污染，对液体转移装置的要求取决于实验机构的设计。对于需要很长时间的液体转移过程来说，可接受的液漏将会是较小的，并且其中液体转移装置跨越了大量的其他容器。
在本发明中，使用电子技术探测液体转移装置的液漏。如果将电激发施加到某种介质，所述介质将以电信号响应，其中所述电信号是介质性质的量度。因此，如果在没有改变电激发的条件下，在一定时间内所述电信号变化，这表明介质的电性能改变。例如，如果二电极间的空隙充满空气，因为空气的极高电阻，对所施加的电势进行响应的电流将可以忽略。然而，如果由于形成液滴而使空隙现充满了电解质，那么，对所施加的相同电势进行响应的电流将由于电解质较小的电阻而显著增加。
与本领域技术人员熟知的压力监测技术相比，本发明的电子技术至少具有其与样品密度无关的优点。如果使用压力测量来探测泄漏，技术人员不得不考虑压力曲线要依赖于样品流体的密度。换言之，由于密度差异，两个样品的压力曲线可能不同，并且因此可能阻碍泄漏的探测。
样品密度的分布(例如血样差不多为10％)对电子滴液监测技术的性能没有影响。本发明部分基于如下发现：可以通过使用电子滴液监测技术来消除样品密度对于泄漏探测的影响。
要注意的是，直径小于液体转移装置和液位间距离d的落下的液滴不能够被本发明的机构所探测。必要的是，在液体转移装置的管嘴形成的液滴在液体转移装置和液位之间建立了液体连接桥，其中所述液体连接桥可以是周期性地(液滴周期性地形成)或者连续地(稳流)。
与压力监测技术相比，这是另一个区别，因为在这里移液管的位置是任意的。换言之，为了实施本发明的电子滴液监测技术，彻底了解滴液形成和移液管位置是先决条件。
理论上，如果进行足够敏感以探测这种液体转移装置的电介质环境的如此之小的变化的电容测量，当然能够在没有液体转移装置和液位之间的液体连接桥的情况下同样探测到液滴的形成。因此，如果在本发明的范围内进行这种敏感的测量，那么在所述容器中的液位以上的某一距离d的位置放置液体转移装置的要求不再是必须的。
在根据本发明的优选方法中，使用产生低压的设备，优选气泵或充满水的软管系统，进行所述抽吸步骤a)。
对于液体的抽吸，液体转移装置必须部分浸于所述容器内的液体中。因为液体转移装置与样品内的液体接触具有污染的风险并且因为液体将润湿所述液体转移装置的表面，优选地，使液体转移装置的浸入深度尽可能地小。要注意到，有可能的是在液体转移装置外部的液体可能在以后的某一时间汇合和滴落。
因为容器内的液位将在抽吸过程中变化，必须连续地调整液体转移装置的位置。为确保在整个抽吸过程中的液体转移装置的足够的浸入深度，可能必须要增加液体转移装置的浸入深度至高于所要求的最小值。
由于液体转移装置浸入所述容器内的液体中，可通过施加低压，优选使用气泵，例如标准注射器来进行抽吸。还优选的是充满系统流体的软管系统，例如吸水泵。
在根据本发明的另一个优选方法中，所述液体转移装置是移液管管嘴。
在本发明中，短语“移液管管嘴”概括了各种具有两个开口的中空状物体，一个开口用于连接所述产生低压的设备，另一个开口用于抽吸液体。优选使用一次性移液管管嘴以免样品污染，并因此所述产生低压的设备和所述移液管管嘴之间的连接必须是可逆的。因为所述移液管管嘴优选是一次性用品，所以意图使用塑料管嘴。另一方面，对于某些实施方案，优选提供导电的移液管管嘴以将所述移液管管嘴用作电子机构的电极。还优选的是，用过滤器装备所述移液管管嘴，以避免所述产生低压的设备的污染。
在根据本发明的更优选的方法中，所述移液管管嘴的容量为0.1毫升至100毫升，主要优选1毫升至10毫升。所述移液管管嘴优选具有直径为0.1毫米至10毫米的开口。
在根据本发明的又一个优选方法中，在将所述液体转移装置置于所述容器中的所述液位以上距离d的所述位置之前，所述步骤b)中的液体转移装置被首先移到第二位置，其位于所述容器中的所述液位以上第二距离d2，然后，再将其移动而接近所述液体。
如果在取出液体转移装置过程中不能进行液位探测或者仅能进行错误的探测的话，能够使用本发明的这种实施方案。换言之，首先将液体转移装置移到所述液位以上距离d2处，然后，再使液体转移装置接近或者接触所述液位以探测该液位。在所述液位探测后，将液体转移装置置于其最终距离d处(参见图1b)。
而且，由于液体的粘度，在达到液体转移装置在液位以上的某一距离d’之前，液体转移装置和容器内的液体间的接触将不会中断。因此，如果所述距离d小于距离d’时，在某些实施方案中，液体转移装置必须先被移动到大于所述距离d’的第二距离d2的第二位置，然后可以将液体转移装置置于其最终的距离d处(参见图1b)。
要注意的是，如果液漏率太高的话，将妨碍根据图1a和图1b所示的过程使液体转移装置精确定位于距离d。在定位液体转移装置的过程中，如果液漏已经形成液滴，那么定位将是不精确的乃至不可能的。
在根据本发明的方法的另一个优选实施方案中，所述容器中的所述液位与所述液体转移装置的所述距离d将小于体积为Vd的液滴(其可能在所述液体转移装置处形成)的直径。
如前所述，在大多数情况下，电子液漏探测要求在液体转移装置和容器内的液体间的液体连接桥(参见图2)。如果所述液体转移装置和所述容器内的所述液体之间的距离d太大，在形成液体连接桥之前，由于重力作用，在液体转移装置管嘴形成的液滴将落下。因此，重要的是相对于液体粘度和液体转移装置的几何尺寸来调整距离d，以在液滴滴落前产生液体连接桥。理论上，如果进行足够敏感以探测这种液体转移装置的电介质环境的如此之小的变化的电容测量，也能够在没有液体转移装置和液位之间的液体连接桥的情况下同样探测到液滴的形成。
在根据本发明的方法的又一个优选实施方案中，液滴的体积Vd由所述液体转移装置的几何尺寸和所述液体的表面张力来预先确定。
在液体-空气接触面处的表面张力限定了在重力导致液滴滴落前，在给定管嘴几何尺寸所可以形成的最大液滴尺寸。无意受理论的约束，根据Vd＝(2·π·a·σ)/(g·ρ)，液滴的体积Vd对于具有高表面张力和低密度的流体来说将更大一些，而a是液体转移装置的开口直径，σ是表面张力和ρ是流体的密度。
在根据本发明的方法的更优选实施方案中，所述液滴的体积Vd为1μl至1ml，优选3μl至300μl。
使用开口直径为大约0.7mm的移液管管嘴来处理例如血浆，将形成体积为4至30μl的液滴。使用含水试剂或者更大的开口直径，按照上述公式，液滴体积将会增加。
仍在根据本发明的方法的优选实施方案中，所述液体转移装置和所述容器中的所述液位间的所述距离d将为1mm至15mm，优选2mm至4mm。
要注意的是，对于大多数实施方案来说，所述液体转移装置和所述容器中的所述液位的距离d必须略小于液滴的直径以在所述液滴滴落前形成液体连接桥。如果进行足够敏感而甚至能探测到液滴形成的电容测量时，所述液体转移装置和所述容器中的所述液位间的所述距离d还可以大于液滴直径。
根据本发明的优选的方法是这样一种方法，其中所述在步骤c)中测量的电信号是所述液体转移装置和所述容器内的所述剩余液体之间的电流。
为了测量所述液体转移装置和所述容器内的所述液体之间的电流，在两个电极之间必须施加电势。优选的是，液体转移装置本身是两个期望电极之中的一个(图3b和3c)。为此，当然需要使用导电的液体转移装置。但也可以使用绝缘的液体转移装置和液体转移装置内的单个电极(图3a)。
对于第二期望的电极，主要有两种(to)可能的实施方案。在一种实施方案中，单个电极被浸入含待被转移的液体的容器中(参见图3a和3b)。在另一个优选的实施方案中，含待被转移的液体的容器代表所述第二电极本身，并因此需要是导电的(图3c)。
根据本发明的另一个优选的方法是这样一种方法，其中所述在步骤c)中测量的电信号是取决于液体转移装置的电介质环境的电容。
为了测量液体转移装置和含液体的容器间的电容，施加交流电压。根据C～ε/d，两个电极间的电容C取决于连接材料的介电常数ε和它们的距离d。因此，如果液体转移装置和所述容器间的空间逐渐地用液体填满，那么由于液体较高的介电常数(空气：ε＝1，水：ε＝80)，电容将增加。
如对于电流测量所述的，对于电容测量来说，也存在着不同的可能电极机构。液体转移装置本身可以被构造为第一电极，而含待被抽吸的液体的容器可以形成第二电极。对于cLLD的一种更完善的方法在EP 555710中公开，其中两个电极都属于液体转移装置。
根据本发明的又一个优选的方法是这样一种方法，其中所述电容是通过所述液体转移装置所产生的电磁场而测量的。
无意于受理论的约束，由液体转移装置形成的电磁场取决于电介质环境。因此，如果液体转移装置和另一个远距离电极间的介电性质随时间变化，那么在所述远距离电极处所测量的电磁信号将会改变。
电磁场的频率应该是相当高的，以便当电介质环境变化时，增加所测量的电压差，因为所述电压差取决于电容的交流电阻(其与交流频率成反比)。另一方面，在高频率下，出现辐射造成的问题并且昂贵的设备变为必需的。因此，必须对频率进行最优化。在根据本发明的优选的方法中，施加的频率为50kHz。
在根据本发明的更优选的方法中，所述液体转移装置产生电磁场并且测量电磁信号。
在这种优选的实施方案，液体转移装置不仅产生电磁场，而且用作第二电极，其测量取决于液体转移装置的电介质环境的电磁信号。这种电极机构如图3e)所述，其中容器接地。很明显液体转移装置必须是导电的，以便实现上述的机构。
这种优选的适于图3e)所述的电极机构的液体转移装置例如描述于US 5,304,347中。这里，液体转移针与两个环绕同轴电极一起形成同轴电极列阵，所述两个环绕同轴电极都与所述针电绝缘并且彼此之间电绝缘。该申请还公开了对于所述同轴电极列阵合适的探测电路，其使用具有较高频率(大约50kHz)的交流电源。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，所述电信号的测量时间Δt为至少1秒，优选1至4秒。
电信号的测量时间取决于所允许的液漏率VL。如果没有探测到电信号达测量时间Δt，那么泄漏率VL低于(4/3·π·(d/2)3/Δt)。换言之，增加时间而没有任何按要求通过液体转移装置的电信号将会减少装置所允许的液漏率。而且，装置所允许的液漏率取决于将液体转移装置从抽吸位置移动到另一个进行分配的位置所需的转移时间t，因为在这段时间内液滴形成不可以出现。
根据本发明的方法的另一个优选的实施方案包括以下另外的步骤：
d)抽吸一定量的空气VA，
e)将所述液体转移装置移动到远距离的位置(remote location)，和
f)分配所述液体，
条件是，在步骤c)中测量的电信号在所述测量时间Δt内未变化。
在根据本发明的方法的这个实施方案中，在液体转移装置通过步骤c)的液漏检验后，通过抽吸一定量的空气VA，获得了额外量的安全性。被抽吸的空气的这一数量将增加时间，直到形成液滴变成可能，并因此减少在所述液体转移装置移动到远距离的位置过程中液漏的风险，其中在该远距离位置应该分配全部或者部分被抽吸的液体。
在根据本发明的方法的另一个优选的实施方案中，使用产生低压的设备来进行所述空气的抽吸。
如前所述，优选地，使用气泵例如标准注射器或者充满系统流体的软管系统例如吸水泵来产生低压。
在根据本发明的方法的又一个优选的实施方案中，所述空气量VA大于(Vd/Δt)·t，其中将液体转移装置移动到所述远距离的位置花费时间t。
被抽取的空气的量取决于液体转移装置的液漏率VL＝(Vd/Δt)和将液体转移装置移动到所述远距离的分配位置所需的时间t。如果在步骤c)中没有探测到电信号，将知道液漏低于VL。因此，如果抽吸的空气量VA大于(Vd/Δt)·t，对于时间t将不会出现液滴形成。
在根据本发明的方法的更优选的实施方案中，所述空气量VA至少为3μl，优选5至500μl。
要注意的是，可以被抽吸的空气的最大量取决于液体转移装置的几何尺寸。如果被抽吸的空气的量太大，空气将以气泡形式进入液体转移装置内。
对于分配步骤f)，通过解除为抽吸所施加的低压而分配所述液体。或者，可通过施加高压来进行分配过程。
在根据本发明的方法的进一步优选的实施方案中，基于液位探测(LLD)来调整所述液体转移装置和所述容器中的所述液位间的所述距离d，优选地，所述LLD通过电子测量来进行。
为了进行根据本发明的方法，重要的是在距离所述容器中的所述液位为已知距离d的位置放置液体转移装置，因为只有精确获知所述距离才能够确定液体转移装置的液漏率。因此，在定位液体转移装置前，有必要探测所述容器中的液位。在本发明中，探测所述容器中的液位被称作液位探测(LLD)。
可在取出的过程中(图1a)或者通过随后接近液体转移装置(图1b)来探测抽吸后的所述容器中的液位。如前所述，如果在取出液体转移装置过程中不能进行液位探测或者仅能进行错误的探测的话，例如，当液体连接桥断开前，液体趋于形成弯液面时，可以使用图1b的过程。
对于根据本发明的方法，优选的是，所述电子LLD包括测量所述液体转移装置和所述容器内的所述液体间的电流或者测量取决于液体转移装置的电介质环境的电容。
如前所述，如果液漏率太高的话，将妨碍根据图1a和图1b所示的过程使液体转移装置精确定位于距离d。在定位液体转移装置的过程中，如果液漏已经形成液滴，那么定位将是不精确的乃至不可能的。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，所述液体包括生物样品、核苷酸、酶和/或缓冲溶液。
本发明的方法适于各种要求液体处理的应用。在不限制本发明的范围的条件下，合理的应用是生物样品的高处理量的分析，例如血液筛查应用。另一个实例是以微孔板的形式制备多重PCR扩增，其中必须制备多种试剂如核苷酸、酶和缓冲溶液。
本发明的另一个方面是具有电子液漏探测的液体转移仪器，其包括：
a)用于从具有液体转移装置的容器中抽吸液体的抽吸装置，
b)将含液体的所述液体转移装置放置到所述容器中液位以上距离为d的位置的移动装置，
c)用于探测所述液体转移装置的液漏的电子机构，和
d)控制液漏探测的时间Δt的电子时钟，
其中所述电子机构能够通过激发和测量所述液体转移装置和所述容器内的剩余液体间的电信号而探测所述液体转移装置的液漏，在将液体转移装置放置在所述容器中的液位以上所述距离d的位置达所述时间Δt的时候。
根据本发明的液体转移仪器能够用电子设备探测液体转移装置的液漏。为了实现其意欲用途的性能，在所述电子机构的电子测量前，液体转移装置必须被置于所述容器中的液位以上一定距离d的位置，因为只有精确获知所述距离才能够确定液体转移装置的液漏率。
而且，为了精确确定液体转移装置的液漏率，还需要由所述电子机构精确监控液漏探测的时间Δt。因此，根据本发明的液体转移仪器必须包括用于控制液漏探测的所述时间Δt的电子时钟。
在根据本发明的液体转移仪器的优选的实施方案中，所述液体转移装置是移液管管嘴。
短语“移液管管嘴”的含义在上文中已进行了阐述，并且优选地，所述移液管管嘴是导电的，以便使液体转移仪器的电子机构简单化。
在根据本发明的液体转移仪器的另一个优选的实施方案中，所述抽吸装置是用来产生低压的装置。
在本发明中，所述用于从带有液体转移装置的容器抽吸液体的抽吸装置是一种用于施加低压的装置，优选气泵例如标准注射器或者充满系统流体的软管系统例如吸水泵。
在根据本发明的液体转移仪器的更优选的实施方案中，所述抽吸装置是还用来抽吸空气的装置。
在抽吸液体后抽吸一定量的空气将减少液体转移装置的液漏率并且可以在将液体转移装置移动到其分配位置所需要的时间内避免液滴的形成。要注意的是如前所述气泡形成将限制空气的抽吸。
短语“电子设备”概括了各种能够产生DC(直流)或者AC(交流)激发以及测量所述受激发系统的电响应的装置。
在根据本发明的液体转移仪器的又一个优选的实施方案中，所述电子机构能够通过激发和测量所述液体转移装置和所述容器内的剩余液体间的电信号而探测所述液体转移装置的液漏，而如果在测量时间Δt内所述电信号变化，则探测到所述液体转移装置的所述液漏。
在根据本发明的液体转移仪器的再一个优选的实施方案中，如果在测量时间Δt内所述电信号变化，那么就探测到所述液体转移装置的所述液漏。
换言之，根据本发明的液体转移仪器的液漏探测是以在测量时间Δt内所述液体转移装置和容器内剩余液体间的电信号的变化为基础的。
如前所述，液体转移装置的液漏将改变所述液体转移装置的电介质环境并且可以形成至所述容器内的剩余液体的导电液体连接桥。监控液体转移装置和所述容器内的剩余液体间的空间的电性能达一定时间Δt，提供了探测液漏存在以及估算液漏率值的机会。
在根据本发明的液体转移仪器的又一个优选的实施方案中，所述电子机构能够测量所述液体转移装置和所述容器内的所述剩余液体间的电流或者测量取决于液体转移装置的电介质环境的电容。
进行DC测量时，依据电流的突然增加，可以探测到液体转移装置和所述容器内的剩余液体间的周期性或者恒定的液体连接桥。在进行AC测量时，可以测量液体转移装置和所述容器内的剩余液体间的电容。
有数种不同的电极机构来进行本发明范围内可能的两类测量。优选的是，液体转移装置本身是两个期望电极之中的一个(图3b和3c)。为此，当然需要使用导电的液体转移装置。但也可以使用绝缘的液体转移装置和液体转移装置内的单个电极(图3a和3d)。
在根据本发明的液体转移仪器的另一个优选的实施方案中，所述电子机构包括第二电极以测量所述液体转移装置和所述第二电极间的电信号。
在根据本发明的液体转移仪器的更优选的实施方案中，所述第二电极是容器。
对于第二期望的电极，主要有两种可能的实施方案。在一种实施方案中，单个电极被浸入含待被转移的液体的容器中(参见图3b)。在另一个优选的实施方案中，含待被转移的液体的容器代表所述第二电极本身，并因此需要是导电的(图3c)。
在根据本发明的液体转移仪器的进一步的优选的实施方案中，所述液体转移装置能够产生电磁场并且测量取决于液体转移装置的电介质环境的电磁信号，而所述容器接地。
如果测量电容的话，液体转移装置可以这样配置，使得产生的电磁场分布到液体转移装置的电介质环境中。另外，液体转移装置可以这样构造，使得其也可以测量来自电介质环境的电磁信号。在这种情况下，优选的是容器接地，并且在液体转移装置和所述接地之间施加电势(图3e)。
在根据本发明的液体转移仪器的进一步优选的实施方案中，液体转移装置和所述容器中的液位间的所述距离d小于液滴直径，所述液滴可以在所述液体转移装置处形成，并且所述液滴的直径由所述液体转移装置的几何尺寸和所述液体的粘度预先确定。
液体转移装置和所述容器中的液位间的距离d取决于液滴的直径，所述液滴可在所述液体转移装置处形成。所述直径本身取决于所用的液体的表面张力和液体转移装置开口的几何尺寸。这些相关性已在前文详细阐明。
根据本发明的液体转移仪器的另一个优选的实施方案还包括液位探测(LLD)以调整所述液体转移装置和所述容器中的所述液位间的所述距离d，优选地，所述LLD是电子LLD。
在根据本发明的液体转移仪器的更优选的实施方案中，所述电子LLD包括用于测量所述液体转移装置和所述容器内的所述液体间的电流或者测量取决于液体转移装置的电介质环境的电容的设备。
液体转移仪器仅能正确地确定液体转移装置的液漏率，如果所述液体转移装置和所述容器中的所述液位间的距离d被精确调整的话。因此，有必要探测所述容器中的液位，然后定位液体转移装置，并且这优选使用电子测量手段进行。
本发明的又一个方面是用于探测液体转移装置液漏的由根据本发明的液体转移仪器可执行的计算机程序，其包括以下步骤：
a)根据测量时间Δt和所述液体转移装置在容器中的液位以上的距离d来定义所述液体转移装置允许的液漏率VL，
b)将含液体的液体转移装置移动到所述容器中的液位以上所述预定距离为d的位置，和
c)在所述定义的测量时间Δt内，测量所述液体转移装置和所述容器内的液体间的电信号，
其中，如果所述电信号在所述定义的测量时间Δt内变化，那么探测到的液漏的液漏率VL大于(4/3·π·(d/2)3/Δt)。
在能够运行根据本发明的计算机程序以前，有必要根据测量时间Δt和所述液体转移装置在所述容器中的液位以上的距离d来定义所述液体转移装置允许的液漏率VL。允许的液漏率VL取决于将液体转移装置移动到分配位置所需要的时间、所要求的分配精确和样品污染的风险。
如果在测量时间Δt内，没有探测到步骤c)中所测量电信号的变化，那么液漏率VL低于(4/3·π·(d/2)3/Δt)。如果使用有关液体转移装置的几何尺寸和液体表面张力的信息识别了可在液体转移装置处形成的液滴的尺寸，那么可以定义所述液体转移装置在容器内的液位以上的距离d。
在根据本发明的计算机程序的优选的实施方案中，所述电信号是所述液体转移装置和所述容器内的所述剩余液体间的电流或者是取决于液体转移装置的电介质环境的电容。
在根据本发明的计算机程序的另一个优选的实施方案中，液体转移装置和所述容器中的液位间的所述距离d小于体积为Vd的液滴直径，所述液滴可以在所述液体转移装置处形成，并且所述液滴的体积Vd由所述液体转移装置的几何尺寸和所述液体的表面张力而预先确定。
在根据本发明的计算机程序的又一个优选的实施方案中，基于液位探测(LLD)来调整所述液体转移装置和所述容器中的所述液位间的所述距离d，优选地，所述LLD通过电子测量来进行。
在根据本发明的计算机程序的又一个优选的实施方案中，所述LLD是通过测量所述液体转移装置和所述容器内的所述液体间的电流或者通过测量取决于液体转移装置的电介质环境的电容来进行的。
提供以下实施例和图形来帮助理解本发明，其真实的保护范围在所附权利要求中阐明。应该理解的是，在不背离本发明精神所述的过程中能够得到各种变型。
实施例
在根据本发明的液体转移仪器的液滴检查测量中，记录了图5至8的电势-时间曲线图。
所用的液体转移仪器是自制的样机，装备有活塞驱动的气泵1(参见图4a，排量大约5毫升)，其经塑料管2(参见图4a，内径1.6毫米)连接到夹持器单元3(参见图4a)，所述夹持器单元3能够取回一次性塑料管嘴4。全部移液系统(也称作移液器，包括气泵、连接管和夹持器)设置在x，y，z可移动工作台上，使得可以将一次性管嘴移动到容器以抽吸一定量的样品，根据本发明对于液滴损失进行检查，并然后转移到另一个容器中，其中所述另一个容器位于任何移液器可到达的理想位置。
在本发明中，使用具有以下特征的一次性管嘴：最大抽吸体积3.5ml，装备有过滤器5(参见图4a)以避免夹持器的净化(孔径为30-80微米)，由导电塑料(主要是聚丙烯)制成，管嘴开口直径0.8毫米以及总长104毫米。
将含待被抽吸的样品的容器(用于该实施例)具有以下特征：标准10毫升试样管(Becton Dickinson)，如通常用于血液筛查应用的哪些，其由导电聚丙烯制成，具有圆柱形状，直径为13.3毫米。
用在EDTA中的阴性人血浆(来自内源)在自制仪器上进行实验，该自制仪器具有以下机械功能部分：能够使一次性管嘴在x，y，z移动的移液机器人、用于以可控移液速率抽吸/分配样品体积的设备，和包括在抽吸前取回一次性用品和在抽吸后丢弃一次性用品的的夹持器。而且，所使用的仪器装备有电容和电阻测量设备以进行根据本发明的电子滴液监测。
使用导电的一次性用品，液体转移仪器能够在移液管管嘴处产生电磁场并且测量取决于电介质环境的电信号，实现电容液位探测(cLLD)而不需要另外的第二电极。然而，所述仪器装备有第二电极(参见图4b，由铜制成)，所述第二电极浸于容器内样品中，使得能够进行另外的电阻液位探测(rLLD)，其中，在所述第二电极和移液管管嘴间测量电流。
用cLLD和电阻液滴探测使用根据本发明的仪器，液滴检查测量的示范性抽吸过程包括以下步骤：
1.将夹持器单元移动到一次性用品导轨上
2.用夹持器单元取回一次性用品
3.将带有一次性用品的夹持器(＝移液器)移动到样品导轨
4.用激活的cLLD接近样品
5.在探测液位后，刺入样品1.5毫米
6.抽吸850微升样品
7.从样品中取回移液器(将移液器提升到样品以上，未接触到液体->cLLD低)
8.激活rLLD并且监控rLLD信号电流
9.用设置在工作状态的cLLD接近样品液体
10.当发现液位时(cLLD高)，从cLLD位置撤回移液器整2毫米
11.获得rLLD信号达至少3秒以检查一次性管嘴的密封性
要注意的是，基本上，根据本发明的仪器不要求两种不同的用于液位探测的方法，能实现电容或者电阻探测中的一种就足够了。然而，实施两种技术在合适的测量程序的设计中提供了增强的灵活性。
图5的试验数据显示了在典型的液滴检查测量中所获得的rLLD数据。rLLD监控开始于上述过程的步骤8，恰在抽吸标称体积后，当第二次使移液器接近液面时。接触表面使得rLLD信号产生了信号电压的突然减小(在图5中由“1”所示)。在此rLLD探测后，移液器自动地从表面退出，并且定位于液位以上2mm处。在此移动过程中，负的rLLD信号经历了指数减小，并且在此时，当一次性用品和样品间的物理接触断开时，rLLD信号就跳回到其“非接触水平”(在时间t＝500毫秒，图5中由“2”所示)。在随后5.5秒的保持阶段内，rLLD信号没有变化，证实保持了液位和一次性管嘴间的间隙，这意味着液滴检查的结果是正向的。在时间“3”，将移液器移动到用于分配的目的容器。
图6至8显示了液滴检查失败的案例，其中一次性用品的液漏率足够大以致可用根据本发明的方法探测到。
在图6中，在液滴检查程序中除了根据图5已解释的由“1”、“2”和“3”表示的斜坡，在rLLD信号中还出现了两个信号尖峰(由“4”表示)。这两个尖峰都表明在保持期间内形成的液滴，使得在一次性用品和样品液体间形成了短暂的接触。在两个液滴之间，一旦当液滴滴落信号就切换回到无接触的水平，在一次性用品和样品液体间就不再有接触。
图7显示了另一个在液滴检查程序中所记录的rLLD信号，其表明了一种强烈滴液的一次性用品，在与图6相同的保持时间内其形成了9个液滴。
图8显示了另一类型的通过记录rLLD信号而探测到的液滴检查失败。这里，在形成两个液滴(如图6和7所述的由尖峰所表示的)后，一次性用品经历了恒流形式的液漏(在大约3000毫秒处开始)。
通过将一次性用品和一次性控制器间的接触面划伤而制备该实施例的全部未密封的或者滴液的一次性用品。

Claims (16)

1.一种用于探测液体转移装置的液漏的方法，其包括以下步骤：
a)使用所述液体转移装置，从含液体的容器中抽取液体，
b)将所述液体转移装置移动到所述容器中液位以上距离为d的位置，和
c)测量所述液体转移装置和所述容器中剩余液体间的电信号，测量时间为Δt，
其中，如果在所述测量时间Δt内，在步骤c)中所测量的所述电信号变化，那么就探测到所述液体转移装置的液漏。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤b)中将所述液体转移装置置于所述容器中的所述液位以上距离d的所述位置之前，液体转移装置被首先移到第二位置，其位于所述容器中的所述液位以上第二距离d2，然后，再将其移动而接近所述液体。
3.根据权利要求1-2的方法，其中所述容器中的所述液位与所述液体转移装置的所述距离d小于体积为Vd的液滴的直径，其中所述液滴可能在所述液体转移装置处形成。
4.根据权利要求1-3的方法，其中所述在步骤c)中测量的电信号是所述液体转移装置和所述容器内的所述剩余液体之间的电流。
5.根据权利要求1-4的方法，其中所述在步骤c)中测量的电信号是取决于液体转移装置的电介质环境的电容。
6.根据权利要求1-5的方法，其包括以下其他步骤：
d)抽取一定量的空气VA，
e)将所述液体转移装置移动到远距离的位置，和
f)分配所述液体，
条件是，在步骤c)中测量的电信号在所述测量时间Δt内未变化。
7.根据权利要求1-6的方法，其中基于液位探测(LLD)来调整所述液体转移装置和所述容器中的所述液位间的所述距离d，优选地，所述LLD通过电子测量来进行。
8.一种具有电子液漏探测的液体转移仪器，其包括：
a)用于从具有液体转移装置的容器中抽吸液体的抽吸装置，
b)将含液体的所述液体转移装置放置到所述容器中液位以上距离为d的位置的移动装置，
c)用于探测所述液体转移装置的液漏的电子机构，和
d)控制液漏探测的时间Δt的电子时钟，
其中所述电子机构能够通过激发和测量所述液体转移装置和所述容器内的剩余液体间的电信号而探测所述液体转移装置的液漏，在将液体转移装置放置在所述容器中的液位以上所述距离d的位置达所述时间Δt的时候。
9.根据权利要求8的液体转移仪器，其中，如果在测量时间Δt内所述电信号变化，那么就探测到所述液体转移装置的所述液漏。
10.根据权利要求9的液体转移仪器，其中所述电子机构能够测量所述液体转移装置和所述容器内的所述剩余液体间的电流或者测量取决于液体转移装置的电介质环境的电容。
11.根据权利要求8-10的液体转移仪器，其中，液体转移装置和所述容器中的液位间的所述距离d小于液滴直径，所述液滴可以在所述液体转移装置处形成，并且其中所述液滴的直径由所述液体转移装置的几何尺寸和所述液体的表面张力而预先确定。
12.根据权利要求8-11的液体转移仪器，其还包括液位探测(LLD)以调整所述液体转移装置和所述容器中的所述液位间的所述距离d，优选地，所述LLD是电子LLD。
13.一种用于探测液体转移装置液漏的由根据权利要求8-12的液体转移仪器可执行的计算机程序，其包括以下步骤：
a)根据测量时间Δt和所述液体转移装置在容器中的液位以上的距离d来定义所述液体转移装置允许的液漏率VL，
b)将含液体的液体转移装置移动到所述容器中的液位以上所述预定距离为d的位置，和
c)在所述定义的测量时间Δt内，测量所述液体转移装置和所述容器内的液体间的电信号，
其中，如果所述电信号在所述定义的测量时间Δt内变化，那么探测到的液漏的液漏率VL大于(4/3·π·(d/2)3/Δt)。
14.根据权利要求13的计算机程序，其中所述电信号是所述液体转移装置和所述容器内的所述剩余液体间的电流或者是取决于液体转移装置的电介质环境的电容。
15.根据权利要求13-14的计算机程序，其中液体转移装置和所述容器中的液位间的所述距离d小于体积为Vd的液滴直径，其中所述液滴可以在所述液体转移装置处形成，并且其中所述液滴的体积Vd由所述液体转移装置的几何尺寸和所述液体的表面张力预先确定。
16.根据权利要求13-15的计算机程序，其中基于液位探测(LLD)来调整所述液体转移装置和所述容器中的所述液位间的所述距离d，优选地，所述LLD通过电子测量来进行。
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