CN101182310B - 联苯基取代的嘧啶类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种联苯基取代的嘧啶类化合物的制备方法。所说的制备方法的主要步骤是：在催化量钯络合物和芳基取代的咪唑盐化合物以及碱存在下，由式II所示的化合物与如式III所示的化合物通过Suzuki偶联反应制得如式I所示的目标化合物。与现有制备联苯基取代的嘧啶类化合物的方法相比，本发明具有制备成本低、步骤简洁及产物收率高等优点。
式II和式III中，R1和R2分别选自H或C1～C6烷基中一种。
Description
技术领域
本发明涉及一种嘧啶(pyrimidine)衍生物的制备方法，具体地说，涉及一种通过铃木(Suzuki)偶联反应制备联苯基取代的嘧啶类化合物的方法。
背景技术
含联苯基的嘧啶类化合物，由于其没有胆甾相并具有熔点较低、双折射小和正的介电各向异性等特性，是一种很好的制备液晶材料的原料。
目前，5-烷基-2-(4’-烷基联苯基)-嘧啶化合物倍受化学家们的关注。综观已有文献(如US.Pat.No.4,533,488、US.Pat.No.4,180,475、US.Pat.No.3,997,536、US.Pat.No.4,874,546、Tetrahedron Lett.1975，16：3833-3836、Chem.Ber.1971，104：665-667和Tetrahedron Lett.1984，25：3079-3082等)可知，现有制备5-烷基-2-(4’-烷基联苯基)-嘧啶的方法主要分为两类。其一是：通过联苯甲脒与烷基丙二酸酯缩合反应获得5-烷基-2-(4’-烷基联苯基)-嘧啶，具体合成路线如下所示。
即，以取代的联苯腈为起始原料，在无水条件下，由取代的联苯腈与HCl气体和氨气反应，得到联苯甲脒盐酸盐，然后与烷基丙二酸二乙酯在碱性条件下缩合得联苯二羟基嘧啶，再用氧氯化磷氯化和Pd/C氢化脱氯，最终得到产物。该方法存在的缺陷是：(1)联苯甲脒盐酸盐的制备过程很难控制，中间体不稳定(遇水分解)；(2)缩合后的产物基团增大，溶解度降低，氧化与氢化的产率明显降低。其二是：用取代的丙烯醛为原料，通过一系列的保护与脱保护以及加成反应等，得到α-烷基醛基乙烯基醚，再与联苯甲脒盐酸盐缩合得到产物。具体合成路线如下所示。
该方法存在的不足是：α-烷基醛基乙烯基醚很难制备，且在制备过程中需用原甲酸三乙酯作为反应溶剂、导致制备成本增高。
因此，本领域需要一种经济、简便且高收率的5-烷基-2-(4’-烷基联苯基)-嘧啶化合物制备方法。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种经济、简便且高收率的含联苯基取代的嘧啶类化合物的制备方法。
本发明所说的含联苯基的嘧啶类化合物，其具有式I所示结构：
式I中，R1和R2分别选自H或C1～C6烷基中一种。
本发明所说的制备式I所示化合物的方法，其主要步骤是：以结构如式II所示的化合物和结构如式III所示的化合物的原料，在钯的络合物(催化剂)和芳基取代的咪唑盐化合物(配体)以及碱存在下，由式II所示的化合物与如式III所示的化合物通过Suzuki偶联反应制得目标物(式I所示化合物)。
式II和式II中，R1和R2的含义与前文所述相同。
在本发明中，推荐使用的芳基取代的咪唑盐化合物(配体)为式IV或式V所示化合物，
式IV和式V中，R为C1～C6烷基，X为卤素(F、Cl、Br或I)、氟硼酸负离子(BF4)或氟膦酸负离子(PF6)。最佳的芳基取代的咪唑盐化合物(配体)为式IV所示化合物，且R为正丙基。
所说的配体可采用Arduengo的一锅法制得，即：先将等当量的芳胺与多聚甲醛反应，然后再加另一当量的苯胺，反应一段时间后滴加盐酸，最后滴加乙二醛；或用分步法制得，即：从芳胺出发，合成亚胺，再通过成环反应得到配体。具体参见文献：Arduengo III，A.J.US 5，077，414，1991.Arduengo III，A.J.；Krafczyk，R.；Schmutzler，R.；Craig，H.A.；Goerlich，J.R.；Marshall，w.J.；Unverzagt，M.Tetrahedron 1999，55(51)，14523-14534。
推荐使用的催化剂为Pd(OAc)2，Ac为乙酰基(CH3CO)。
本发明中，氯代嘧啶化合物(式III所示化合物)的制备是：以尿素和烷基取代的丙二酸二乙酯为起始原料，先在乙醇钠的作用下缩合，再经氧氯化磷氯化，最后用Zn粉还原成式III所示化合物。具体见参文献：H.Gershon，R.Parmegiani，R.D’Ascoli.Pyrimidine：Some higher5-substituted 2，4，6-trichloropyrimidine.J.Am.Chem.Soc.1967，89：113-115，M.P.V.Boarland，J.F.W.Mcomie.Monosubstituted pyrimidines，and the action of thiourea on chloropyrimidine.J.Chem.Soc.1951，1218-1221；
联苯基硼酸类化合物(式II所示化合物)的制备是：以联苯溴为原料，在氩气保护下与金属镁(Mg)反应生成格氏试剂，再与硼酸三甲酯反应，最后用稀盐酸水解得到式II所示化合物。具体见参文献：D.L.Yabroff，G.E.Branch.Dissociation Constants of Organic Boric Acids.J.Am.Chem.Soc.1934，56：1865-1870。
具体实施方法
一种制备本发明所说的含联苯基的嘧啶类化合物(结构如式I所示)的方法，其主要步骤是：在有Pd(OAc)2(催化剂)和式IV或式V所示化合物(配体)存在条件下，将2-氯-5-烷基嘧啶(式III所示化合物)和芳基硼酸(式II所示化合物)按摩尔比为1∶(1～5)混合，再向该反应体系中加入碱和由有机溶剂和水组成混合物，在0℃～100℃(优选30℃～80℃)反应8小时～20小时后获得目标物(式I所示化合物)。
其中，Pd(OAc)2的用量为1～5mol％；配体的用量为2～10mol％；所说的碱为：碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或者氟化物，其用量为2-氯-5-烷基嘧啶(式III所示化合物)的1～10倍摩尔量；所说的有机溶剂为甲苯、苯、二氧六环、乙二醇二甲醚(DME)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)。
在Suzuki偶联反应中，有关配体的筛选一直是研究热点之一。为此，本发明的发明人选用5-乙基2-氯嘧啶和联苯基硼酸为底物，Pd(OAc)2为催化剂，K3PO4为碱，THF与水的混合物(THF与水的体积比为5∶1)为反应溶剂，考察各种取代的芳基咪唑盐(配体)对本发明所说的Suzuki偶联反应的影响，其结果见表1。
表1：
由表1可知，正丙基芳基咪唑盐的活性明显比甲基芳基咪唑盐的活性高，不饱和的咪唑盐的活性比饱和的咪唑盐高；在上面四种配体中，不饱和的正丙基芳基咪唑盐活性最高，但由于它自身的合成收率太低，且后处理较麻烦。因此，我们推荐饱和的正丙基芳基咪唑盐(化合物3)为本发明所说的Suzuki偶联反应的配体。
与现有制备5-烷基-2-(4’-烷基联苯基)-嘧啶化合物的方法相比，本发明具有制备成本低、步骤简洁及产物收率高等优点。
下面为通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。本发明的保护范围不受所举之例的限制。
实施例1
2-氯-5-乙基嘧啶与联苯基硼酸的偶联反应：
氩气保护下，在50ml Schlenk瓶中，依次加入931mg(3.5mmol)K3PO4·3H2O、6.74mg(0.03mmol)醋酸钯、30.6mg(0.06mmol)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下搅拌10分钟。再加入236mg(1.2mmol)联苯基硼酸、143mg(1.0mmol)2-氯-5-乙基嘧啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到244mg白色固体产物，熔点(m.p.)：92～94℃，收率94％。
实施例2
2-氯-5-丙基嘧啶与联苯基硼酸的偶联反应：
氩气保护下，在50ml Schlenk瓶中，依次加入931mg(3.5mmol)K3PO4·3H2O、6.74mg(0.03mmol)醋酸钯、30.6mg(0.06mmol)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下搅拌10分钟。再加入236mg(1.2mmol)联苯基硼酸、157mg(1.0mmol)2-氯-5-丙基嘧啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到247mg白色固体产物，m.p.：96～97℃，收率90％。
实施例3
2-氯-5-戊基嘧啶与联苯基硼酸的偶联反应：
氩气保护下，在50ml Schlenk瓶中，依次加入931mg(3.5mmol)K3PO4·3H2O、6.74mg(0.03mmol)醋酸钯、30.6mg(0.06mmol)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下搅拌10分钟。再加入236mg(1.2mmol)联苯基硼酸、185mg(1.0mmol)2-氯-5-戊基嘧啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到296mg白色固体产物，ptt(℃)：Cr.84N 88Iso.收率98％。
实施例4
2-氯-5-乙基嘧啶与4’-乙基联苯基硼酸的偶联反应：
氩气保护下，在50ml Schlenk瓶中，依次加入931mg(3.5mmol)K3PO4·3H2O、6.74mg(0.03mmol)醋酸钯、30.6mg(0.06mmol)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下搅拌10分钟。再加入270mg(1.2mmol)4’-乙基联苯基硼酸、143mg(1.0mmol)2-氯-5-乙基嘧啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到265mg白色固体产物，ptt(℃)：Cr.142N 165Iso.收率92％。
实施例5
2-氯-5-丙基嘧啶与4’-乙基联苯基硼酸的偶联反应：
氩气保护下，在50ml Schlenk瓶中，依次加入931mg(3.5mmol)K3PO4·3H2O、6.74mg(0.03mmol)醋酸钯、30.6mg(0.06mmol)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下搅拌10分钟。再加入270mg(1.2mmol)4’-乙基联苯基硼酸、157mg(1.0mmol)2-氯-5-丙基嘧啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到281mg白色固体产物，ptt(℃)：Cr.154N 185Iso.收率93％。
实施例6
2-氯-5-戊基嘧啶与4’-乙基联苯基硼酸的偶联反应：
氩气保护下，在50ml Schlenk瓶中，依次加入931mg(3.5mmol)K3PO4·3H2O、6.74mg(0.03mmol)醋酸钯、30.6mg(0.06mmol)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下搅拌10分钟。再加入270mg(1.2mmol)4’-乙基联苯基硼酸、185mg(1.0mmol)2-氯-5-戊基嘧啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到310mg白色固体产物，ptt(℃)：Cr.110N 171Iso.收率94％。
实施例7
2-氯-5-乙基嘧啶与4’-丁基联苯基硼酸的偶联反应：
氩气保护下，在50ml Schlenk瓶中，依次加入931mg(3.5mmol)K3PO4·3H2O、6.74mg(0.03mmol)醋酸钯、30.6mg(0.06mmol)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下搅拌10分钟。再加入304mg(1.2mmol)4’-丁基联苯基硼酸、143mg(1.0mmol)2-氯-5-乙基嘧啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到310mg白色固体产物，ppt(℃)：Cr.82N 160Iso.收率98％。
实施例8
2-氯-5-丙基嘧啶与4’-丁基联苯基硼酸的偶联反应：
氩气保护下，在50ml Schlenk瓶中，依次加入931mg(3.5mmol)K3PO4·3H2O、6.74mg(0.03mmol)醋酸钯、30.6mg(0.06mmol)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下搅拌10分钟。再加入304mg(1.2mmol)4’-丁基联苯基硼酸、157mg(1.0mmol)2-氯-5-丙基嘧啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到327mg白色固体产物，ptt(℃)：Cr.81N 183Iso.收率99％。
实施例9
2-氯-5-戊基嘧啶与4’-丁基联苯基硼酸的偶联反应：
氩气保护下，在50ml Schlenk瓶中，依次加入931mg(3.5mmol)K3PO4·3H2O、6.74mg(0.03mmol)醋酸钯、30.6mg(0.06mmol)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下搅拌10分钟。再加入304mg(1.2mmol)4’-丁基联苯基硼酸、157mg(1.0mmol)2-氯-5-丙基嘧啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到340mg白色固体产物，ptt(℃)：Cr.68N 163Iso.收率95％。
Claims (8)
1.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所说制备方法的主要步骤是：在催化量钯络合物和芳基取代的咪唑盐化合物以及碱存在下，由式II所示的化合物与式III所示的化合物通过Suzuki偶联反应制得目标物；
式中，R1和R2分别选自H或C1～C6烷基中一种；
其中：所说的芳基取代的咪唑盐化合物具有式IV或式V所示结构：
式IV和式V中，R为C1～C6烷基，X为卤素、BF4或PF6。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所说的芳基取代的咪唑盐化合物具有式IV所示结构。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中R为正丙基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所说的钯络合物为Pd(OAc)2。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所说偶联反应的反应温度为0℃～100℃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中所说偶联反应的反应温度为30℃～80℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中所说偶联反应的反应介质为：由有机溶剂和水组成的混合溶液。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中所说的有机溶剂为甲苯、苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
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