CN101155578B - 组合药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种向依赖于一种或多种药学活性物质给药的患者施用至少一种活性物质的方法，该方法包括：(a)施用至少一种包含第一药学活性物质的经皮治疗系统，用于在可预定时期内所述活性物质的经皮给药，以及(b)在经皮给药时期的开始或期间施用至少一种药膜，其中所述的药膜包含相同的活性物质或适合用于与第一活性物质相同适应症的第二或另外的活性物质。

Description

组合药物 

技术领域

本发明涉及为了药物治疗、尤其是为了进行长期治疗向依赖药学活性物质给药的患者施用该活性物质的方法。本发明进一步涉及适合于此方法的药物组合，以及在所述治疗方法中药学活性物质的用途。 

本发明尤其涉及通过经皮治疗系统和一种或多种用于在口腔中经粘膜释放活性物质的药膜(wafer)同时给药的组合治疗。 

背景技术

根据本发明的组合治疗可特别有效地用于需要药学活性物质长期持续的长期治疗或基本药物治疗的患者的治疗处理中，以及除此之外，在长期治疗开始或期间，需要引起药物作用快速或加速起效，和/或需要处理在长期治疗期间意外发生短暂增加活性物质的需求。 

上述问题很重要，尤其是在重度痛或慢性痛(例如，肿瘤患者的疼痛治疗)治疗中，在该治疗中为了持久减轻疼痛，用镇痛剂(例如类阿片)进行长期或基本治疗，其中根据患者感知的疼痛强度调节给药剂量。此种治疗的目的是充分降低疼痛同时避免过量用药。 

然而，在这种使用单独调节的活性物质剂量的长期或基本治疗期间，可发生所谓的突发性疼痛。术语“突发性疼痛”指的是在根据时间表(长期药物治疗)持续服用镇痛剂期间或即使持续服用镇痛剂瞬时发生的疼痛，并且该疼痛比通过长期治疗来治疗的疼痛更强烈。通常，突发性疼痛由可确认从而可避免的因素引发，所述的因素例如随意运 动、一些身体姿态、接触或在胃肠部位长期疼痛的情况下一些食物。为了治疗这些突发性疼痛，除在基本治疗范围内服用的镇痛剂(通常为控制释放的制剂)之外，患者不得不服用医生进一步开的镇痛剂。 

药物物质(药学活性物质)经皮施用，特别是通过经皮治疗系统(TTS)施用，具有许多通常已知的优点，例如可控制和长效传递活性物质以及避免“首过效应”。然而，相对这些优点，常常缺点在于，通过皮肤吸收的药物物质在质量和数量方面均受到限制，以及在皮肤上施用TTS后，通过皮肤吸收活性物质仅在经过一个长时间延迟后开始。 

本领域技术人员已经知道皮肤不是吸收性器官，而具有防止外物侵入的功能，从而也具有防止药物物质侵入的功能。因此皮肤的这种性质是造成上述作用延迟起效的原因。对于这种现象，定义了术语“迟延时间”。这个术语被理解为表示最初应用经皮可用药物(例如TTS)与可测定的血浆浓度最初出现或药物的预计生理效应最初产生之间的时间。 

在药物物质不仅要用于基本或长期治疗(即延长的时期)的目的，而且另外，需要在最初应用药物后药物物质的作用尽可能立即发生，例如当应用中枢活性镇痛剂的情况下，这个“迟延时间”特别关键。当第一次应用TTS或发生突发性疼痛时，通过另外施用(例如静脉内注射)表现出活性物质快速传递的药物，确实可避免或缩短不利的“迟延时间”。然而，这种组合应用存在问题，因为静脉内注射通常必需通过医生进行。与TTS施用同时，片剂给药也没有帮助，原因在于胃肠吸收阿片制剂也只在一定延迟后发生。 

另外，片剂给药，在其经过胃肠后，经过肝脏，在肝脏中代谢，即，使活性物质无活性。对于本领域技术人员，这种现象已知为所谓的“首过效应”。特别是对于在吗啡喃(morphinan)骨架结构(例如吗啡和氢吗啡酮)的芳香环上含有游离羟基的阿片制剂，化学II相转化，即葡糖醛酸化作用(glucuronidation)(与葡糖醛酸共轭)在初期开始。 

由于上述缺点(药物作用延迟起效)，经皮给药不适合于治疗突然发生的疼痛，例如突发性疼痛。当开始发展通过皮肤或经皮敷用的治疗时，同时尝试寻找可缩短“迟延时间”和加速药物作用起效的方法。 

一种加速经皮活性物质吸收的可能性是用超声或通过产生热来处理已经敷用于皮肤的TTS。这些方法的缺点在于，它们的实际实施困难；因此它们在实践中没有成功。 

在经皮给药中增加药物物质的吸收速度的其它方法，基于通过激光处理或通过重复粘贴和撕下橡皮膏除去或部分损伤皮肤的角质层(称为“剥离”)。虽然这两种处理方法同样缩短了“延迟时间”，但是这些方法的缺点在于，它们不仅仅有助于药物物质所希望的渗透，而且有助于药物的其它成分和微生物如细菌或真菌孢子所不希望地侵入人体。该方法的缺点还在于，为了“剥离”皮肤，必需除去TTS。然而，如医学专家所知，由于与粘合剂接触的最外皮肤层随TTS被除去，所以剥离TTS，导致粘性丧失。 

改善皮肤吸收速度的另一种方式是使用电流。如医学专家所知，这种方法，称作术语“电离子渗入疗法”，不能无疼痛地应用。对于所谓的刺状贴片(spiked patch)情形也是这样；这种形式的皮肤药物是通过穿透皮肤的插管固定在身体上。通过所述插管进行活性物质的传递， 该插管同时作为固定辅助物。显然，就其所有已知的缺点(需要无菌插管，无延长的释放等)，在文字的经典意义上这不再能称为皮肤或经皮敷用，而实际上是药物物质的皮下注射。 

发明内容

因此本发明的目的是提供一种治疗方法，该方法能向患者施用药物物质以例如在延长段的时间内进行基本或长期治疗，并减少或避免上述缺点(特别是“迟延时间”和“首过效应”)。更具体而言，所述目的是提供一种药物治疗方法，该方法能开始或维持基本或长期治疗，以及在第一次施用后治疗作用尽可能立即开始。换句话说：将“迟延时间”减到最小。 

本发明的另一目的是指出治疗方法，在长期治疗期间发生并且特征在于各患者的药物物质需要增加的阶段中，通过该治疗方法可施用至少一种额外剂量的“迟延时间”尽可能短的药物物质。 

而且，本发明的目的是提供适合进行上述方法的方式。 

通过权利要求1中描述的方法，以及通过其余权利要求中所限定的产品和治疗用途，根据本发明可实现这些目的。 

因此，本发明涉及一种向依赖于一种活性物质或多种活性物质给药的患者施用至少一种药学活性物质的方法。更具体而言，这个方法为进行长期治疗的方法。根据本发明的治疗方法包括： 

a)施用至少一种包含第一药学活性物质的经皮治疗系统(TTS)，用于在可预定时间段期间所述活性物质的经皮给药；以及 

b)在经皮给药时间段期间的开始或期间施用至少一种药膜，其中所述的药膜包含相同的活性物质或适合用于与第一活性物质相同适应症的第二或另外的活性物质。 

通过施用TTS，以延迟、可控制的释放方式向患者的皮肤供给和传递了用于开始或/和维持长期治疗所需要的活性物质剂量并且可全身获得。经皮给药时间段基本上取决于各TTS中包含的活性物质的总量、包含的活性物质的类型、TTS的传递表面面积，以及释放速度。一般而言，敷用于患者皮肤的TTS的释放期在大约6～72h，特别是12～24或48h的范围内。在此预定时间后，将用过的TTS除去，如果需要，更换新的TTS。长期治疗的全部持续时间可以为一天或几天，或者只要适应症持续存在，可以延长到不定的时间段。 

在(b)中所述的药膜为薄片状的薄而柔韧的给药形式，其优选经口施用以及在口腔中释放其中包含的活性物质，主要通过口腔粘膜(即经粘膜)进行活性物质的吸收。因为这些药膜厚度薄(优选0.05～1mm，尤其是0.1～0.5mm)，以及扩散途径短，所以在将药膜放入口腔后活性物质的释放立即开始。由于经粘膜吸收，所以在口腔施用药膜后几分钟(约5～15min)内达到治疗有效的血浆浓度。这使药物作用快速起效。优选地，使用粘膜粘附性的或/和在水性介质(体液，尤其是唾液)中可分解的药膜。 

根据(b)在经皮给药的开始或期间施用药膜。这表示在经皮给药的开始(即在向皮肤敷用TTS的时间)施用药膜，或当TTS已经敷在患者皮肤上且活性物质的经皮传递已经开始时，在较晚的时间向患者施用药膜。 

在最简单的情况下，在经皮给药的开始或期间施用的药膜包含与TTS相同的活性物质或活性物质的相同组合物，通过该TTS完成经皮给药。作为一种选择，或者除此之外，此种药膜可包含与TTS中包含的(第一)活性物质不同、但适合用于与所述第一活性物质相同适应症的第二或另外的活性物质。这种活性物质可以为具有相同药理学活性的药物物质；例如，在镇痛剂的情况下这可为另一种类阿片。如果TTS包含两种或更多种活性物质的组合物，除TTS外施用根据(B)的药膜，该药膜可任选包含活性物质组合物中的仅仅一种活性物质。 

根据本发明，通过经皮给药与一种或几种药膜给药组合，现在可进行长期治疗，该治疗的特征为，在长期治疗期间，活性物质需求短暂性增加的病症出现，特别是治疗长期疼痛治疗中的突发性疼痛时，药物作用快速起效，并能快速调整剂量。因此根据本发明的方法，优选适合于在长期治疗的开始或长期治疗时期期间需要快速或加速治疗作用起效的那些患者，或适合于在所述长期治疗或所述基本药物治疗期间发生短暂性增加活性物质需求的患者治疗。 

因此，根据本发明优选的实施方式，在治疗方法的第一步，敷用包含第一活性物质的TTS，以及除此之外，施用包含相同活性物质或适用于相同适应症的第二或另外的活性物质的药膜。优选地，几乎同时即在小于15min的时间内，优选小于5min的时间内，施用TTS和药膜。敷用于皮肤上的TTS保持在皮肤上至预定时间(例如12～72h)以提供基本治疗。 

在基本治疗的开始，优选可进行一次如上所述的药膜的附加给药。如果需要，在长期治疗的进一步的进程期间可施用一个或更多的药膜。 

根据时间延长期的需要，为了维持基本治疗，，在一定的间隔期(例如，6、12、24、48或72h后)，可向患者施用更多的含有活性物质的经皮治疗系统，每次从皮肤上除去以前敷用的用过的TTS。以这种方式，可将长期治疗或基本治疗在时间延长期持续，优选至少24h。如果疾病的情况需要，可将长期治疗继续几天、几周、几个月或几年的时期。 

根据本发明的进一步优选的实施方式，所述治疗方法包括至少一步，其中如上所述，经皮治疗系统与药膜联合给药。该联合施用可优选在治疗的开始(特别是在长期或基本治疗的开始)进行。可选择地，每次TTS的连续施用时，可同时施用药膜。 

另一个本发明特别优选的实施方式提供了，在上述经皮给药期间或所述长期治疗期间，存在至少一次以药膜形式所述活性物质或适合用于相同适应症的另一活性物质的附加给药。通过药膜给药的活性物质剂量能治疗在所述时期中瞬时发生的患者增加活性物质的需求。具体而言，因此可治疗长期疼痛治疗期间发生的突发性疼痛或疼痛高峰。通过药膜经粘膜给药的活性物质，快速作用全身，从而快速减轻疼痛。根据本发明使用的药膜的应用可由患者自身以简单的方式进行。需要时-例如当发生特别强烈的突发性疼痛时-可同时或在较短时间间隔施用两种或更多种药膜。 

例如，在长期治疗开始或用于治疗突发性疼痛时，施用的在根据本发明的药膜中包含的活性物质的量(“急性剂量”或“单次剂量(bolusdose)”)，优选相当于0.1～0.7倍，特别优选0.2～0.5倍的经皮施用的每日剂量。 

优选地，本发明的方法用于治疗患一种或多种下述疾病、不适或症状的患者：慢性痛、哮喘、糖尿病、心肌梗塞危险、尼古丁戒断和帕金森病。在所述方法的特别优选的实施方式中，所述方法用于治疗疼痛。此疼痛可以为，例如肿瘤患者中发生的慢性和/或急性疼痛疾病。 

适合用于治疗上述疾病、不适或症状的药物物质对本领域技术人员是已知的。选自包括镇痛剂、支气管分解剂(broncholytics)、抗糖尿病药、血管扩张剂、脱瘾剂(withdrawal agent)和抗帕金森剂的组的活性物质特别适合用于此目的。 

一般而言，所有药学活性物质可用于可经皮施用的本发明的目的，原因在于，在这些情况下，也认为所述的活性物质也通过口的粘膜被快速吸收。如果选择用于经皮施用的活性物质仅仅具有不足的经粘膜吸收速度，如上所述，这个活性物质可由另一活性物质替代，该另一活性物质适合用于与经皮施用的活性物质相同的适应症，但呈现较好经粘膜吸收。 

优选地，对于经皮施用，选择那些呈现较低皮肤穿透速度的药学活性物质，从而达到预期的延迟和长效作用。可选择地，可以本领域技术人员已知的方式，控制从经皮治疗系统释放活性物质的速度，如果需要，例如通过适合用于该目的的辅助物质，或通过控制膜延迟活性物质的释放，而降低从经皮治疗系统释放活性物质的速度。 

首先，适合用于本发明目的的为高度有效的活性物质，即其每日剂量在毫克范围内(例如，1～500mg)以及其药理学上可接受的盐易于溶于水(相对于质量优选超过10％)的活性物质。类阿片及其盐尤其如此，因此特别优选使用类阿片及其盐。 

在疼痛治疗的情况下，镇痛剂，优选来自类阿片的组的镇痛剂，特别适合与根据本发明的方法结合。对于本发明的目的，“镇痛剂”被理解为表示以治疗剂量适合用于降低或抑制疼痛感的药物物质。这具体包括中枢活性的、高效的镇痛剂，所谓的类阿片。这组药学活性物质尤其包括：吗啡、海洛因和吗啡的其它衍生物；二氢吗啡衍生物，如氢吗啡酮(二氢可待因)、羟可待酮；吗啡喃衍生物，如利富吩、丁丙诺啡；哌替啶组的镇痛剂，如哌替啶、酮基度冷丁、洛哌丁胺、地芬诺酯；美沙酮和衍生物，如左旋美沙酮、右吗拉米、右丙氧芬；芬太尼及其衍生物(例如阿芬他尼、舒芬太尼、雷米芬太尼)，苯并吗吩烷衍生物(如喷他佐辛)和苯基氨基环己烯基(phenylaminocyclohexinyl)衍生物(如替利定)；曲马多。对于突发性疼痛的治疗，特别优选具有快速和短期作用的类阿片，如吗啡、曲马多、替利定、羟可待酮、氢吗啡酮、丁丙诺啡、芬太尼和左旋美沙酮。 

对于经皮给药的目的，优选呈现较低皮肤渗透速度的镇痛剂。其实例为丁丙诺啡。 

另外，来自镇痛剂组的下述实例也是适合的：安乃近、安替比林、异丙安替比林、氟吡啶、奈福泮；抗癫痫剂，如卡马西平、加巴喷丁、氯硝西泮；抗抑郁药，如阿米替林。 

本发明也包括由两种或更多种药物物质组成的活性物质组合物的用途，具体为上述镇痛剂的组合物的用途。 

显然本发明的实际应用对于镇痛剂的给药特别重要，原因在于在急性疼痛状态下，患者不能接受一直等到“迟延时间”结束，药物开始作用。在这种情况下，可接受的“迟延时间”为最长几分钟(5～10min) 的一段时间。通过使用根据本发明的可经口施用的药膜(用于经粘膜的活性物质给药)，可实现此条件。 

本发明进一步包括一种药物组合，该药物组合包括至少一个经皮治疗系统(TTS)和至少一个含有活性物质的药膜，其中TTS包含第一药学活性物质，以及其中药膜包含相同的第一活性物质或适合用于与第一活性物质相同适应症的第二活性物质或另外的活性物质。 

术语“药物”通常指的是用于人医学或兽医学的物质或物质的混合物，其包括药学活性物质以及其它使活性物质可药用的一般组分(无活性辅助物质)。本发明的药物组合包括以不同给药形式存在的药物，即一方面以TTS形式和另一方面以药膜形式。 

在根据本发明的药物组合中，将一定数量的含有相同药学活性物质并也优选其它方面有相同组成的经皮治疗系统(TTS)分配到一定数量的药膜中。这些药膜优选包含与TTS相同的活性物质，或适合用于与TTS中包含的活性物质相同的适应症的不同的活性物质。对于药膜的情况，也优选属于一个组合的所有药膜为基本上相同的组成。 

上述将一定数量的TTS分配到一定数量的药膜中，可优选使这些TTS和药膜包装在一个联合包装中并以“套”或“试剂盒”的形式存在而实现。 

根据本发明的药物组合包括至少一个TTS和至少一个药膜。在组合中TTS的数目和药膜的数目任选相同或不同。具体用于疼痛治疗时，优选组合中包括的药膜的数目大于经皮治疗系统的数目。在特定药物组合中包含的药膜通常具有相同含量的活性物质。此外，如果此种组 合包括两组或更多组在其活性物质剂量互不相同且对应标记的药膜，则该组合是有益的。 

药物组合中的经皮治疗系统和药膜中包含的活性物质优选选自上述活性物质和活性物质组。进一步优选药物组合中包括的经皮治疗系统，在至少24h期间内、优选至少48h期间内，其中所包含的活性物质能全身性经皮给予。药物组合中包括的药膜优选为经口给药的药膜，其中在经口施用后最晚15min，优选最晚5min，治疗作用开始。进一步优选药膜为粘膜粘附性的或/和在水性介质中可分解。 

本发明进一步包括药学活性物质的用途，特别是选自上述活性物质和活性物质组的活性物质的用途，用于制备根据本发明的上述药物组合，以用于治疗依赖于这种活性物质给药的患者，从而完成长期治疗或基本治疗。这些药物组合优选用于上述治疗处理方法和用于上述治疗目的。 

可以使用已知的药学方法制备根据本发明的TTS和药膜；这些制剂的组成和其中所用的辅助物质同样对本领域技术人员是已知的。例如在DE3939376C1、DE19923551A1和DE19834005A1中描述了可用于本发明目的的TTS。 

根据本发明使用的TTS优选具有分层结构，即它们为两、三或多层。更具体而言，TTS的分层结构可包括选自下述层的一层或多层。 

-    压敏粘合剂层 

-    多孔层以及 

-    水凝胶层。 

如上所述，TTS的至少一层包含活性物质或活性物质组合物。优选地，根据本发明的TTS配有用于将TTS粘附到患者皮肤上且优选包含活性物质的压敏粘合剂层。 

TTS的包含活性物质的层(或基质)优选由压敏粘合剂、水不溶性聚合物(例如部分酯化的聚丙烯酸酯、聚异丁烯或硅酮)或这些聚合物的混合物组成；此外，可以混有已知的辅助物质(例如增溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂)。 

根据本发明所使用的药膜，在不限制本发明的情况下，可为用于活性物质经口给药的片样物品。在这种情况下，活性物质以溶解于聚合物或聚合物混合物或分散于聚合物基质的形式存在。用于制造药膜的聚合物应优选为水溶性的，使得如所预计的，该药膜在口腔唾液中可在几秒(例如最大5～30s)中内快速、合乎需要地溶解。 

用于制造药膜的合适的聚合物，具体为来自聚乙二醇、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇和聚丙烯酸(例如 

)，或聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，例如 )的组的聚合物。此外，所述的药膜可包含一种或多种辅助物质，如软化剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、填充剂、崩解剂、着色剂、调味物质和增甜剂、防腐剂；这些辅助物质对本领域技术人员是已知的。例如在DE10207304A1和US6709671B2中描述了可用于本发明的目的的药膜及其合适的制造方法。 

具体实施方式

实施例

现在通过下述实施例将更详细地解释本发明。 

本实施例涉及疼痛患者的治疗性处理。对于长期治疗或对于基本治疗，如DE3939376C1中所描述的，制造了包含丁丙诺啡的TTS(或数个TTS)(参见下表)。这个TTS敷用于疼痛患者的皮肤上并在那保持敷用的预定时期(例如24、48或72h)。 

使用的TTS包含根据下表的药物物质和辅助物质： 

药物物质或辅助物质	每个TTS的量[mg]
		丁丙诺啡碱(Buprenorphine base)	20
油酸油酯(Oleyl oleate)	30
		乙酰丙酸	20
聚丙烯酸酯粘合剂，用铝交联	680

聚对苯二甲酸乙二酯织物作为背衬层	518
		23μm厚的聚对苯二甲酸乙二酯膜	80
硅化聚对苯二甲酸乙二酯膜作为保护层	919

这种TTS的释放速度为35μg/h(相对于从各单独的TTS的丁丙诺啡的释放)。 

同时，向该患者经口施用药膜。这个药膜在65重量百分数 

和25重量百分数淀粉的聚合物混合物中包含10重量百分数的盐酸丁丙诺啡。单个药膜基本由1mg盐酸丁丙诺啡、6.5mgCarbopol和2.5mg淀粉组成。 

由于药膜在口中约5～10s分解并且其释放的丁丙诺啡(以水溶性盐形式)通过口腔粘膜直接吸收，使得在几分钟内达到治疗有效血浆浓度，所以药膜中高浓度的药物使患者在长期治疗开始时立即体验了疼痛的减轻。 

如果在经皮活性物质施用时期期间发生突发性疼痛，在患者的口腔尽可能早地(即感觉到疼痛强度增加的第一征兆就)应用一个或多个含有丁丙诺啡-HCL的药膜。由于通过口腔粘膜水溶性盐快速吸收，因此患者在急性疼痛状况下立即体验疼痛减轻。 

图1示出了向n＝5名健康志愿者施用含有丁丙诺啡的TTS所确定的介质血浆浓度。可清楚地看到，在最初的12小时疼痛患者没有得到充分治疗；达到的血浆浓度低于30ng/ml(“迟延时间”)。只是在24h后由血浆平台(丁丙诺啡浓度大约80-100ng/ml)安全实现了基本治疗。在应用TTS后，这个平台浓度维持最长约96h的时期。 

当发生突发性疼痛，以及在施用TTS后的最初12小时中，根据本发明通过经口施用的药膜的附加给药，实现丁丙诺啡较早开始作用并且避免了“首过效应”，从而实现快速和有效地减轻突发性疼痛。 

Claims (15)

1.一种组合药物，其包括至少一种经皮治疗系统TTS以及至少一种含有活性物质的药膜，其中所述的TTS包含第一药学活性物质，以及所述的药膜包含相同的第一活性物质或适合用于与所述的第一活性物质相同适应症的第二或另外的活性物质，并且其中，所述的第一活性物质选自包括镇痛剂、支气管分解剂、抗糖尿病药、血管扩张剂、脱瘾剂和抗帕金森剂的组，且所述药膜中包含的活性物质的量相当于0.1～0.7倍的经皮施用的每日剂量。

2.根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于，所述药膜中包含的活性物质的量相当于0.2～0.5倍的经皮施用的每日剂量。

3.根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于，所述第二或另外的活性物质选自包括镇痛剂、支气管分解剂、抗糖尿病药、血管扩张剂、脱瘾剂和抗帕金森剂的组。

4.根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于，在至少24h的时期内，所述的经皮治疗系统能够全身性经皮给予其中所包含的活性物质。

5.根据权利要求4所述的组合药物，其特征在于，在至少48h的时期内，所述的经皮治疗系统能够全身性经皮给予其中所包含的活性物质。

6.根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于，所述药膜适合于经口给药，以及在经口施用药膜后最晚15min开始治疗作用。

7.根据权利要求6所述的组合药物，其特征在于，所述药膜适合于经口给药，以及在经口施用药膜后最晚5min开始治疗作用。

8.根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于，所述的药膜在水性介质中是可分解的或/和所述的药膜是粘膜粘附性的。

9.至少一种药学活性物质用于制造组合药物的用途，其包括：

a)至少一种包含来自包括镇痛剂、支气管分解剂、抗糖尿病药、血管扩张剂、脱瘾剂和抗帕金森剂的组的第一药学活性物质的经皮治疗系统TTS；以及

b)至少一种包含相同活性物质或适合用于相同适应症的第二或另外的活性物质的药膜，

其中所述药膜中包含的活性物质的量相当于0.1～0.7倍的经皮施用的每日剂量，

用于治疗依赖于所述活性物质给药的患者，以完成长期治疗或基本治疗。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述药膜中包含的活性物质的量相当于0.2～0.5倍的经皮施用的每日剂量。

11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述组合药物适合用于如下情况的患者治疗中：

-在长期治疗时期开始或期间，需要治疗作用快速或加速起效；或

-在所述长期治疗或基本治疗期间，发生短暂性增加活性物质的需求。

12.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，通过施用所述经皮治疗系统来实现长期治疗或基本治疗，以及通过药膜给药来治疗所述的短暂性增加活性物质的需求。

13.根据权利要求9或10所述的用途，其特征在于，当药物长期治疗开始或维持时，进行一种或多种所述药膜给药，从而使药物作用快速或加速起效。

14.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述依赖于所述活性物质给药的患者患有选自包括慢性痛、哮喘、糖尿病、心肌梗塞危险、尼古丁戒断和帕金森病的组的一种或多种疾病或症状。

15.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述活性物质，或至少一种所述活性物质，选自包括镇痛剂、支气管分解剂、抗糖尿病药、血管扩张剂、脱瘾剂和抗帕金森剂的组。

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