KR20070108245A

KR20070108245A - 약제 조합을 이용한 치료 방법 및 이에 적합한 약제 조합

Info

Publication number: KR20070108245A
Application number: KR1020077020986A
Authority: KR
Inventors: 토마스 힐레; 베르너 베슬링
Original assignee: 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
Priority date: 2005-02-21
Filing date: 2006-02-14
Publication date: 2007-11-08
Also published as: AU2006215805B2; DE102005007859A1; ZA200706640B; ES2459203T3; CA2598406C; KR101267771B1; RU2007133435A; RU2376984C2; EP1850836B1; MX2007009968A; IL185377A0; JP5134973B2; EP1850836A1; WO2006087160A1; CN101155578B; BRPI0607172A2; JP2008530158A; AU2006215805A1; US20080160068A1; CA2598406A1

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 약제를, 상기 약제 또는 약제들의 투여에 의존하는 환자에게 투여하기 위한 방법에 관한 것으로서,

(a) 소정 기간 동안에 상기 약제를 경피 투여하기 위한, 제 1 약제를 함유하는 적어도 하나의 경피 치료 시스템을 적용하는 것과 (b) 경피 투여 초기 또는 그 기간 동안에, 제 1 약제와 동일한 약제 또는 제 1 약제와 동일한 징후에 적합한 제 2 또는 추가의 약제를 함유하는 웨이퍼를 적어도 하나 적용하는 것을 포함한다.

Description

약제 조합을 이용한 치료 방법 및 이에 적합한 약제 조합 {METHOD FOR A TREATMENT WITH A MEDICAMENT COMBINATION AND MEDICAMENT COMBINATIONS SUITABLE FOR THE SAME}

본 발명은 의약치료의 목적을 위하여, 활성물질들의 투여에 의존하는 환자에게 약학적 활성물질의 투여를 위한 방법에 관한 것으로서, 특히 장기치료를 수행하기 위한 방법에 관한 것이다. 더욱이 본 발명은 이와 같은 방법에 적합한 약제 조합과, 상기 치료 방법으로의 약학적 활성물질의 사용에 관한 것이다.

본 발명은 특히 경피 치료 시스템(transdermal therapeutic systems)과 구강에서의 활성물질(들)의 점막 방출을 위한 하나 또는 그 이상의 웨이퍼의 동시 투여에 의한 조합 치료에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조합치료는 연장된 기간 동안 지속되는 약학적 활성물질을 이용하여 장기치료 또는 기본투약을 필요로 하는 환자를 치료하는 경우, 그리고, 그것에 추가로, 장기치료의 초기 또는 그 기간 동안, 투약작용의 신속 또는 급속한 개시가 필요한 경우, 및/또는 장기치료 동안에 예기치 못하게 발생하는 일시적인, 증가된 활성물질 요구량을 치료할 필요성이 있는 경우에 특히 바람직하게 이용될 수 있다.

이 문제는 특히, 심한 통증 또는 만성 통증(예, 종양환자의 통증치료)의 치료에서 중요한데, 이러한 치료에서는, 통증의 지속적인 완화를 구현하기 위하여, 진통제(예, 아편유사제(opioids))를 이용한 장기 또는 기본치료가 수행되고 여기서 투여되는 투여량은 환자가 지각하는 통증의 강도에 따라 조절된다. 이와 같은 치료의 목적은 과량 투여를 피함과 동시에 통증을 충분히 줄이는 것이다.

그러나, 각각의 조절된 활성물질 투여량을 이용하는 이와 같은 장기 또는 기본치료 중에는, 소위 돌발성 통증(breakthrough pain)이 발생할 수 있다. “돌발성 통증”이라는 용어는 시간 계획표(장기 투약)에 따른 진통제의 지속적인 섭취 동안 또는 이에도 불구하고 일시적으로 발생하는 통증을 말하고, 이는 장기치료에 의해 치료하는 통증보다 강하다. 종종, 돌발성 통증은 예를 들어 수의운동(voluntary movements), 특정 체위, 접촉 또는, 위창자 부위(gastro-intestinal region)의 장기 통증의 경우에는 특정음식과 같이, 식별할 수 있고 따라서 피할 수 있는 요소에, 의해 유발된다. 이들 돌발성 통증들을 치료하기 위하여, 환자들은, 기본치료의 골격 내에서 투여된 진통제에 추가하여, 그 이상의 처방된 진통제를 먹어야만 하는데, 전자의 진통제는 일반적으로 제어된 방출 약제이다.

의약물질(약학적 활성물질)의, 특히 경피 치료 시스템들(TTSs)에 의한, 경피 투여는 수많은 이점이 있는데, 그 이점들은 일반적으로 알려져 있고, 예를 들면 활성물질의 전달이 제어되고 오래 지속되는 점과 “1차 통과 효과(first pass effect)”가 회피되는 점 등이다. 그러나, 이들 이점들에 비하여, 피부를 통한 의약물질의 흡수가 질과 양에 대해 모두 제한되고, 피부를 통한 활성물질의 흡수가 피부 상의 TTS의 투여 후 시간이 오래 지연된 후에서야 겨우 시작되는 단점이 있다.

당업자들에게 있어서, 피부가 흡수기관이 아니고, 오히려 이물질들의 침입을 방지하고 이로써 의약물질의 침입을 막는 기능을 어느 정도 갖는다는 것은 알려져 있다. 피부의 이와 같은 특징으로 인하여 상기에서 언급된 작용 개시가 지연된다. 이 현상은, “지연 시간(lag time)”을 만들어 낸다. 이 용어는 경피 적용 가능한 약제, 예를 들면 TTS의 제 1차 적용과, 측정 가능한 혈장농도의 제 1차 발생 또는 예상되는 약제의 생리적 효과의 제 1차 발생 사이의 시간을 의미한다고 이해된다.

“지연 시간”은 의약물질이 기본 또는 장기치료의 목적, 즉, 연장된 기간 동안의 적용을 위해 적용되는 경우뿐 아니라, 추가로, 약제의 제 1차 적용 직후, 예를 들어 중추 활성 진통제가 주입되었을 때, 가능한 한 즉시, 의약 물질의 작용이 발생될 것이 요구되어 약제가 적용되는 경우에 특히 결정적이다.

TTS가 처음에 적용됐을 때 또는 돌발성 통증이 일어날 때, 활성물질의 신속한 전달을 개시하는 약제, 예를 들어 정맥 내 주사를 추가적으로 투입하는 것에 의해, 단점인 “지연 시간”을 피하거나 줄이는 것이 가능하다는 것이 사실이다. 그러나, 이와 같은 조합 투여는 정맥 내 주사가 항상 의사에 의해 수행되어야 하기 때문에 문제가 있다. 정제의 투여와 TTS의 동시 적용은 어느 쪽에도 도움이 되지 않는데, 이는 아편제의 위창자 흡수도 약간의 지연 후에만 일어나기 때문이다.

추가로, 정제의 투여는 활성물질이, 위창자의 통과 후에, 간을 통과하고, 신진대사되어, 즉, 불활성이 되도록 한다. 당업자들에게 이 현상은 소위 말하는 “1차 통과 효과”로 알려져 있다. 특히 모르핀 골격 구조(예, 모르핀 및 하이드로몰폰)의 방향족 고리 상에 프리 하이드록시기를 함유하는 아편제에서, 화학 상 Ⅱ 변환(chemical Phase Ⅱ conversion), 즉, 글루쿠론산화(glucuronidation)(글루쿠론산의 결합)이, 초기에 시작된다.

상기에 기술한 단점(지연된 작용개시) 때문에 경피 투여는 갑자기 발생하는 통증, 예를 들어 돌발성 통증의 치료에 적합하지 않다. 진피 또는 경피 투여에 의한 치료의 개발을 시작했을 때, “지연 시간”을 감소시키는 것과 작용 개시를 가속화시키는 방법을 찾는 시도를 동시에 했었다.

경피 활성물질 흡수를 가속화시키는 하나의 가능성은 TTS를, 피부에 적용하고, 초음파를 이용하거나 열 개발의 수단에 의해, 치료하는 것이다. 이들 방법의 결점은 실용화가 어렵다는 것이다; 그러므로 실제로 널리 이용되지 못했다.

경피 투여에서 의약물질의 흡수율이 증가하기 위한 다른 방법은 레이저 치료 또는 반복적인 찌르기와 접착제 스트립을 벗겨내는 것(소위 “스트립핑”)에 의해 피부의 각질층을 제거하거나 부분적으로 손상시키는 것을 기초로 한다. 비록 이들 두 가지 치료방법이 똑같이 “지연시간”을 줄일지라도, 이들 방법은 의약물질의 원하는 통과를 용이하게 할 뿐만 아니라, 약제의 다른 구성성분과, 인간의 몸 속에, 박테리아 또는 곰팡이 포자와 같은, 미생물의 원하지 않는 침입도 용이하게 하는 단점이 있다. 더욱이 상기 방법은 피부 “스트립”을 위하여, TTS를 제거해야만 하는, 단점이 있다. 하지만, 의학 전문가들에게, 피부의 최외층이, TTS와 함께 제거되는, 접착제와 접촉하기 때문에 TTS을 벗기는 것이 접착력의 손실을 가져오는 것이 알려져 있다.

진피 흡수율을 개선시키는 또 다른 방법은 전류를 이용하는 것이다. 의학전문가에게 알려진 바와 같이, 이 방법은, “이온삼투요법(iontophoresis)” 이라는 용어로 알려져 있고, 통증을 일으키지 않고는 적용될 수 없다. 동일한 것은 소위 스파이크 패치(spiked patch)이다; 진피 약제의 이러한 형태는 피부를 통과하는 캐뉼러(cannulae)에 의해 몸에 고정된다. 활성물질전달은 상기 캐뉼러에 의해 일어나고, 캐뉼러는 동시에 고정 보조 기구로서 역할을 수행한다. 진피 또는 경피 적용에 대해 단어의 전형적인 의미로서 더 이상 부를 수 없고 공지된 단점(살균 캐뉼러의 필요성, 지연된 방출 없음, 등)을 모두 가지는 바, 사실상 의약물질의 피하주사라는 것이 자명하다.,

그러므로 본 발명의 목적은, 기본 또는 장기치료를 수행하기 위하여, 즉 연장된 기간에 걸쳐 환자에게 의약물질의 투여를 가능하게 하고, 전술한 단점(특히 “지연 시간”과 “1차 통과”효과)을 줄이거나 피하는 치료방법을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 상기 목적은 기본 또는 장기치료의 개시 및 유지를 가능하게 하는 의약치료 방법을 제공하고, 치료적 작용은 가능한 한 제 1차 투여 직후에 시작된다. 다시 말하면: “지연 시간”이 최소화되는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 장기치료 동안에 발생하고 각각의 환자의 증가된 의약물질 요구량에 의해 특징지어지는 기간에, 가능한 짧은“지연 시간”을 갖는 의약물질의 적어도 하나의 추가 용량을 투여할 수 있게 됨에 의해 치료 방법을 나타내는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 상기 언급된 방법을 수행하기에 적합한 수단을 제공하는 것이다.

이들 목적은 본 발명에 따라 청구항 1에 기재된 방법뿐만 아니라, 나머지 청구항들에서 정의된 생성물 및 치료목적의 사용에 의해, 달성된다.

이와 같이, 본원발명은 활성물질의 투여 또는 활성물질에 의존하는 환자에게 적어도 하나의 약학적 활성물질을 투여하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 이 방법은 장기치료을 수행하기 위한 방법이다. 본 발명의 따른 치료 방법은

a) 소정 기간 동안 상기 활성물질의 경피 투여를 위해, 제 1 약학적 물질을 함유하는, 적어도 하나의 경피 치료 시스템(TTS)의 적용하는 것; 및

b) 경피 투여 초기 또는 경피 투여 기간 동안 적어도 하나의 웨이퍼를 적용하는 것을 포함하고, 이 때, 상기 웨이퍼는 제 1 활성물질과 동일한 활성물질 또는 제1 활성물질과 동일한 징후에 적합한 제 2 또는 추가의 활성물질을 함유한다.

TTS를 적용함으로써, 장기치료를 개시 또는 유지하기 위하여 요구되는 활성물질 투여량이 제공되고, 환자의 피부에, 지연되고, 제어된 방출을 이용하여 전달되어, 전신에 이용 가능하게 된다. 경피 투여 기간은 각각의 TTS 내에 함유되는 활성물질의 총량, 함유된 활성물질의 형태, TTS의 전달 표면 면적과, 방출률에 본질적으로 의존된다. 일반적으로, 환자의 피부에 적용된 TTS의 방출 기간은 대략 6 내지 72 시간, 특히 12 내지 24 또는 48 시간 범위이다. 소정 시간 후에, 사용된 TTS는 제거되고, 필요하다면 새로운 TTS로 대체된다. 장기치료의 전체 지속기간은, 그 징후가 계속되는 한, 하루 또는 며칠일 수 있거나, 한정되지 않는 기간 동안 연장될 수 있다.

(b)에서 언급된 웨이퍼는, 바람직하게는 경구로 적용되고 구강 내에서 그것에 함유된 활성물질(들)이 방출되는 웨이퍼 형태의 얇고 휘어지기 쉬운 투여 형태이고, 활성물질 흡수가 구강점막(예, 경점막)을 통해 주로 일어난다. 웨이퍼들의 얇은 두께 (바람직하게 0.05 내지 1㎜, 특히 0.1 내지 0.5㎜)와, 짧은 확산 경로 때문에, 활성물질의 방출은 웨이퍼가 구강 내에 도입된 후에 즉시 시작된다. 점막 관통의 흡수 때문에, 치료적으로 유효한 혈장 농도가 웨이퍼의 경구 투여 후 몇 분(대략 5 내지 15분) 내에 구현된다. 이는 작용의 신속한 개시를 가능하게 한다. 바람직하게는, 웨이퍼들은 점막접착성(mucoadhesive) 또는/및 수성물질(체액, 특히 침)내에서 붕해(disintegratable)되는 것이 사용된다.

(b)에 따른 웨이퍼는 경피 투여 초기 또는 그 기간 동안에 적용된다. 이는 웨이퍼가 경피 투여 초기(예, 피부에 TTS를 적용할 때)에 적용되거나, 웨이퍼가 후반, 즉 TTS가 이미 환자의 피부 상에 있고 활성물질의 경피 전달이 이미 시작된 때, 환자에게 투여된다는 것을 의미한다.

가장 간단한 경우에는, 경피 투여 초기 또는 그 기간 동안에 적용되는 웨이퍼가, 경피 투여가 구현되기 위한 TTS와 동일한 활성물질 또는 동일한 활성물질의 조합을 함유한다. 선택적으로, 또는 그것에 추가적으로, 이와 같은 웨이퍼는, 또는 TTS를 함유하는 (제 1)활성물질과 동일하지 않으나, 상기 제1 활성물질과 동일한 징후에 적당한 제 2의, 또는 추가의 활성물질(들)을 함유할 수 있다. 이 활성물질은 동일한 약학적 작용을 갖는 의약물질이 될 수 있다; 진통제의 경우에, 예를 들어, 또 다른 아편유사제가 될 수 있다. 만일 TTS가 둘 이상의 활성물질의 조합이면, (B)에 따라 TTS에 추가로 투입된 웨이퍼는, 경우에 따라, 상기 활성물질 조합의 활성물질 중 어느 하나만을 함유할 수 있다.

본 발명에 따라, 경피 투여를 하나 또는 여러 개의 웨이퍼 투여와 조합함으로써,

작용의 신속한 개시를 특징으로 하고

장기치료 동안, 활성물질 요구량이 일시적으로 증가하는 발병 단계(phase of illness)에서 신속한 투여량 조절을 가능케 하는 장기치료, 특히 장기 통증 치료법에서 돌발성 통증을 치료하기 위한 장기치료의 수행이 가능하게 된다.

이와 같이, 본원발명을 따른 방법은, 장기치료의 초기 또는 그 기간 동안 중 어느 하나에, 치료 작용의 신속 또는 가속화된 개시가 요구되는 환자에게, 또는, 상기 장기치료 또는 기본투약 동안에 활성물질 요구량이 일시적으로 증가하는 환자의 치료에 우선적으로 적합하다.

그러므로, 본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 치료 방법의 제 1 단계에서, 제 1 활성물질을 함유하는 TTS를 적용하고, 그것에 추가로, 동일한 활성물질 또는 동일한 징후에 적합한 제 2 또는 추가의 활성물질을 함유하는 웨이퍼를 적용한다. 바람직하게는, TTS와 웨이퍼는 거의 동시에, 즉, 15분 미만의 기간 내에, 바람직하게는 5분 내에 적용된다. 피부에 적용된 TTS는 기본치료를 제공하기 위하여 소정 기간(예, 12 내지 72 시간) 동안 피부 상에 남겨진다. 웨이퍼의 추가적인 투여는, 상기에 기술한 바와 같이, 바람직하게는 한번, 기본치료를 시작할 때, 수행된다. 필요하다면, 한번 또는 그 이상의 웨이퍼가 장기치료의 추가 코스 동안에 적용될 수 있다.

연장된 기간 동안 요구량에 따른 기본치료를 유지하기 위하여, 활성물질을 함유하는 추가의 경피 치료 시스템이 규칙적인 간격(예, 6, 12, 24 또는 72시간 후)으로 환자에게 투여되고, 매시간 개별적으로 이전에 적용되고, 사용된, TTS를 피부로부터 제거한다. 이러한 방식으로 연장된 기간 동안, 바람직하게는 적어도 12시간 동안에, 장기치료 또는 기본치료를 지속하는 것이 가능하다. 장기치료는, 질병의 상황에 따라 필요하다면, 며칠, 수주, 수개월 또는 수년의 기간 동안 지속될 수 있다.

본 발명의 추가의, 바람직한 실시예에 따르면, 치료 방법은, 경피 치료 시스템이, 상기에 기술한 것과 같이, 웨이퍼와 함께 투여되는 적어도 하나의 단계를 포함한다. 이러한 조합 적용은 바람직하게는 치료의 초기(특히 장기 또는 기본치료의 초기에)에 일어날 수 있다. 선택적으로, 추가 TTS를 각각 연속적으로 적용하면서, 웨이퍼를 동시에 적용하는 것이 가능하다.본 발명의 또 다른, 특히 바람직한 실시예가 제공되고, 여기서 상기에서 언급한 경피 투여 기간 동안 또는 상기 장기치료 동안에 적어도 한번 상기 활성물질 또는 동일한 징후에 적합한 또 다른 활성물질이 웨이퍼 형태로 추가 투여된다. 웨이퍼에 의해 투여된 활성물질 투여양은 상기 기간 동안에 일시적으로 발생하는 환자의 증가된 활성물질 요구량의 치료를 가능하게 한다. 특히, 그것에 의해 돌발성 통증의 치료 또는 장기 통증 치료 동안에 발생하는 통증의 정점을 치료하는 것을 가능하게 한다. 웨이퍼에 의해 경점막적으로 투여된 활성물질은 신속하게 전신에 이용될 수 있으므로 통증의 빠른 경감을 초래한다. 본 발명에 따라 사용된 웨이퍼의 적용은 환자 자신에 의해 간단한 방식으로 수행된다. 필요할 때에- 예를 들면 특히 강한 돌발성 통증이 발생했을 때, 두 개 또는 그 이상의 웨이퍼가 동시에 또는 짧은 시간 간격으로 투여될 수 있다.

본원 발명에 따른 웨이퍼에 함유된 활성물질의 양(“급성 투여양(acute dose)” 또는 “볼루스 투여양(bolus dose)”)은, 예를 들면, 장기치료의 개시된 상태 또는 돌발성 통증이 치료되는 동안에, 경피적으로 투여되는 일일 투여양에 대해 바람직하게는 0.1 내지 0.7배, 특히 바람직하게는 0.2 내지 0.5배에 대응된다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 다음의 질병, 상태, 징후 중 어느 하나 또는 그 이상을 겪는 환자들을 치료하기 위하여 적용된다; 만성 통증, 천식(asthma), 당뇨병, 심근경색증(cardiac infarction)의 위험, 니코틴 금단증후군(nicotine withdrawl) 및 파킨슨 병. 상기 방법 중 특히 바람직한 실시예는, 상기 방법이 통증의 치료에 이용되는 것이다. 이 통증은, 예를 들어, 종양환자에게, 발생하는, 만성 및/또는 급성 상태의 통증일 수 있다.

전술한 질병, 상태 또는 징후의 치료에 적합한 의약물질이 당업자에게 알려져 있다. 진통제, 기관지약(broncholytics), 당뇨병약, 혈관확장제(vasodilators), 금단약제(withdrawl agents) 및 항파킨슨병 약제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 활성물질은 특히 이 목적에 적합하다.

일반적으로, 경피적으로 적용될 수 있는, 모든 약학적 활성물질이 본원 발명의 목적에 이용될 수 있을 것이다. 그 이유는 이러한 활성물질들을 또한 입의 점막층을 통하여도 빨리 흡수된다고 추측되기 때문이다. 경피 투여를 위해 선택된 활성물질이 불충분한 점막 흡수율을 갖는다면, 이 활성물질은, 상기에서 언급한 바와 같이, 경피 투여된 활성물질과 동일한 징후에 적합한, 그러나 더 나은 점막 흡수를 나타내는 또 다른 활성물질에 의해 대체될 수 있다.

바람직하게는, 경피 투여의 경우, 지연을 의도하고 장기간 작용이 지속되도록 하기 위하여, 낮은 피부 통과율을 가지는 약학적 활성물질이 선택된다. 선택적으로, 경피 치료 시스템으로부터 활성물질의 방출율은 당업자에게 공지된 방식으로 제어될 수 있고 -필요하다면- 예를 들면, 목적에 적합한 보조물질 또는 활성물질의 방출을 지연시키는 제어막(control membranes)에 의해, 줄일 수 있다.

특히 그 중에서도 본원발명의 목적에 적합한 것은, 고효율적이고, 즉, 일일 투여량이 밀리그램 범위(예, 1 내지 500㎎)이고 그 활성물질들의 약학적으로 허용 가능한 염이 신속하게 물에 녹는(질량에 대하여, 바람직하게는 10% 초과) 활성물질이다. 특히, 아편유사제와 그들의 염인 경우 그러하고, 따라서, 이들의 사용이 특히 바람직하다.

통증 치료에 경우에는, 진통제, 바람직하게는 아편유사제의 그룹의 것들이, 특히 본 발명에 따른 방법과 관련되어 특히 적합하다. “진통제”는, 본 발명의 목적에 있어서, 치료 투여량에서, 통증의 감각이 줄어들거나 억제되도록 하는 데 적합한 의약물질을 의미하는 것으로 이해된다. 이는, 특히, 중추적으로 활성적인, 고효율의 진통제, 소위 말하는 아편유사제를 포함한다. 약학적 활성물질의 그룹은, 특히, 모르핀, 헤로인 및 모르핀의 다른 유도체; 하이드로모르폰(다이하이드로코데인), 옥시코돈과 같은 다이하이드로모르핀; 레보르파놀, 뷰프레노르핀과 같은 모르피난 유도체; 페티딘 그룹의 진통제, 예를 들어 페테딘, 케토베미돈, 로페라미드, 디페녹시레이트; 레보메타돈, 덱스트로모라마이드, 덱스트로프로폭시펜과 같은 메타돈 및 유도체; 펜타닐과 이의 유도체(예, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐), 펜타조신과 같은 벤조모르판 유도체 및 틸리딘과 같은 페닐아미노사이클로헥시닐 유도체; 트라마돌을 포함한다. 돌발성 통증의 치료를 위해, 모르핀, 트라마돌, 틸리딘, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 부프레놀핀, 펜타닐 및 레보메타돈과 같은, 신속하고 빠른 작용을 갖는 아편유사제가, 특히 바람직하다.

경피 투여를 목적으로, 낮은 피부 침투율을 개시하는 진통제가 더 선호된다. 이들의 예는 부프레노르핀이다.

더욱이, 진통제 그룹으로부터의 다음의 예도 적합하다; 메타미졸, 페나존, 프로피페나존, 플루피르틴, 네포팜; 카르바마제핀, 가바펜틴, 클로나제팜과 같은 항간질제; 아미트립틸린과 같은 항우울제.

본 발명은 또한 둘 또는 그 이상의 의약 물질, 특히 상기 진통제 조합으로 이루어진 활성물질 조합의 사용을 포함한다.

본원 발명의 실제 적용이 급성 통증 상태에서, 약제의 작용이 시작되기 위한 “지연 시간”을 끝까지 기다리는 것이 허용되지 않는 환자에게 진통제의 투여하는 데 특히 중요하다는 것은 자명하다. 이런 경우에, 허용 가능한 “지연 시간”은 몇 분(5 내지 10분)까지의 기간이 될 것이다. 이 조건은 본 발명에 따라, 점막 활성물질 투여를 위해 경구적으로 적용할 수 있는 웨이퍼를 사용함으로써 실현된다.

본원 발명은 더욱이 적어도 하나의 경피 치료 시스템과 적어도 하나의 활성물질 함유 웨이퍼를 포함하는 약제 조합을 포함하고, 이때, TTS(들)는 제 1 약학적 활성물질을 함유하고, 웨이퍼(들)는 동일한 제 1 활성물질 또는 제 1 활성물질과 같은 동일한 징후에 적합한 제 2 또는 추가의 활성물질을 함유한다.

“약제(medicament)”라는 용어는 일반적으로 인체용 물질 또는 물질 혼합물 또는 약학적 활성물질뿐만 아니라 활성물질을 약학적으로 이용 가능하게 하는 추가의 유용한 구성성분(비활성 보조 물질)을 말한다. 본 발명에서 약제의 조합은 다른 투여 형태로 존재하는 약제, 다시 말해서, 한편으로는, TTS의 형태와, 다른 편으로는, 웨이퍼 형태인 약제를 포함한다.

본 발명에 따른 약제 조합에서, 동일한 약학적 활성물질을 함유하고 바람직하게는 다른 측면에서 동일한 조성의 특성 개수의 경피 치료 시스템(TTSs)이 소정의 개수의 웨이퍼에 할당된다. 이들 웨이퍼는 바람직하게는 TTS(들)로서 동일한 활성물질, 또는 TTS(들)내에 함유된 활성물질로서 동일한 징후에 적합한 다른 활성물질을 함유한다. 웨이퍼의 경우 역시, 하나의 조합에 속하는 모든 웨이퍼가 본질적으로 동일한 조성인 것이 바람직하다.

전술한 바와 같이 일정 개수의 TTS들이 일정 개수의 웨이퍼에 할당하는 것은, 이들 TTS들과 웨이퍼들은 공동의 포장되고 “세트(set)”나 “키트(kit)”로서 존재함으로써, 바람직하게 실현된다.

본 발명에 따른 약제 조합은 적어도 하나의 TTS와 적어도 하나의 웨이퍼를 함유한다. 조합 내의 다수의 TTS들과 웨이퍼들은 선택적으로 동일하거나 다를 수 있다. 특히 통증 치료에 사용하기 위하여, 웨이퍼가 경피 치료 시스템보다 많은 양으로 조합 내에 함유된다. 특정 약제 조합 내에 함유된 웨이퍼는 일반적으로 동일한 용량을 갖는다. 게다가, 이와 같은 조합이 그들의 활성물질 투여량에 대하여 서로 상이하고 이와 대응되게 나타나는 둘 또는 그 이상의 웨이퍼 그룹을 함유한다면, 바람직할 수 있다. 경피 치료 시스템 내에 함유된 활성물질과 약제 조합의 웨이퍼는 바람직하게는 상기에서 언급한 활성물질 및 활성물질 그룹으로부터 선택된다. 약제 조합 내에 함유된 경피 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게는 적어도 48시간의 기간에 걸쳐 거기에 함유된 활성물질의 전신, 경피 투여를 가능하게 한다. 약제 조합 내에 함유된 웨이퍼는 바람직하게는 경구 투여용 웨이퍼이고, 상기 치료의 작용은 경구 투여 후 늦어도 15분, 바람직하게는 적어도 5분에 개시된다. 웨이퍼가 점막 점착성 또는/및 수용성 물질에 붕해(disintegratable)될 수 있는 것이 더욱 바람직하다.

또한 본 발명은 약학적으로 활성물질, 특히 장기치료 또는 기본치료를 구현하기 위하여 이와 같은 활성물질의 투여에 의존하는 환자를 치료하기 위한 본 발명에 따른 상기에 기술된 약제 조합의 제조용으로서, 특히 상기에 언급된 활성물질과 활성물질 그룹으로부터 선택되는 활성물질의 사용을 포함한다. 이들 약제 조합은 바람직하게는 상기에 기재한 치료적 치료 방법에 이용되고 상기에 기술한 치료 목적을 위하여 이용된다.

본 발명에 따른 TTSs와 웨이퍼는 공지된 약학적 방법을 이용하여 제조될 수 있다; 이들 제제와 보조제의 조성물은 마찬가지로 당업자에게 알려져 있다. 본 발명의 목적을 위하여 이용되는 TTSs는, 예를 들어 DE 39 39 376 C1, DE 199 23 551 A1 및 DE 198 34 005 A1에 기술되어 있다.

본 발명에 따라 사용되는 TTSs는 바람직하게는 층구조를 갖고, 즉, 둘, 셋 또는 다중층이다. 더욱 상세하게는, TTSs의 층구조는 다음으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 층을 포함한다:

- 감압 접착제 층

- 다공성 층 및

- 하이드로겔 층;

TTS의 적어도 하나의 층은, 상기에서 기술한, 활성물질 또는 활성물질 조합을 함유한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 TTS들은 환자의 피부 상에 붙이는데 도움이 되고 바람직하게는 활성물질을 함유하는 TTS 감압 접착제 층을 제공한다.

TTS의 활성물질 함유층(또는 매트릭스)은 바람직하게는, 감압 접착제, 수불용성 폴리머, 예를 들어 부분적으로 에스테르화된 폴리아크릴레이트, 폴리이소부틸렌 또는 실리콘, 또는 이와 같은 물질의 혼합물로 이루어진다; 추가로, 공지된 보조 물질(auxiliary substance)이 추가혼합될 수 있다(예, 용해화제, 유화제, 투과 강화제, 보존제).

본 발명에 따라 사용되는 웨이퍼는, 본 발명에서 제한되지 않고, 활성물질의 경구 투여를 위한 시트-형 일 수 있다. 이런 경우에는, 활성물질은 폴리머 또는 폴리머 혼합물 또는 폴리머에 용해되거나 폴리머 매트릭스 내에 분산된다. 웨이퍼가, 의도한대로, 구강의 침에서 몇 초(예, 최고 5 내지 30초) 내에 신속하고 완전히 녹을 수 있게 하기 위해서, 웨이퍼 제조용으로 사용되는 폴리머는 수용성인 것이 바람직하다.

웨이퍼의 제조에 적합한 폴리머는, 특히, 폴리에틸렌 글리콜, 전분 및 전분 유도체, 폴리비닐 알코올 및 폴리아크릴산(예, Carbopol^®,또는 폴리비닐 피롤리돈(폴리비돈, 예, Collidon^®이다. 또한, 웨이퍼는 경화제, 유화제, 표면활성제, 가용화제(solubiliser), 부형제(fillers), 붕해제(distntegrants), 착색제, 항료물질 및 감미료, 보존제와 같은 하나 또는 그 이상의 보조 물질을 함유한다; 이와 같은 보조 물질은 당업자에게 알려져 있다. 본원 발명의 목적과 그것의 제조용으로 적합한 방법을 위해 사용될 수 있는 웨이퍼는, 예를 들어, DE 102 07 304 A1과 US 6 709 671 B2에 기술되어 있다.

도 1은 건강한 지원자에게 TTS를 함유하는 부프레놀핀을 적용함으로 결정된 중간 정도의 혈장수준을 나타낸다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이다.

실시예는 통증 환자의 치료적 치료에 관한 것이다. 장기치료 또는 기본치료용으로, 부프레놀핀을 함유하는 TTS(또는 여러 개의 TTSs)가, DE 39 39 376 C1(다음의 표 참조)에 기술된 바와 같이 제조되었다. 이 TTS는 통증 환자의 피부에 적용되어, 의도된 적용 기간(예, 24, 48 또는 72시간) 동안에 거기에 잔류하였다.

이용된 TTS는 다음의 표에 따라 의약물질과 보조물질을 함유한다:

의약물질 또는 보조물질	TTS 당 함량(㎎)
부프레놀핀 기재	20
올레인산올레일	30
레블린산	20
알루미늄으로 가교된, 폴리아크릴레이트 접착제	680
백킹층으로서 폴리에틸렌 테레프탈레이트 섬유	518
23㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름	80
보호층으로서 실리콘화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름	919

이와 같은 TTS의 방출율은 35㎍/h이다(각각의 단일 TTS로부터 부프레놀핀의 방출과 관련됨).

동시에, 웨이퍼는 환자에게 경구 투입된다. 이 웨이퍼는 카보폴(Carbopol^®)65중량%와 녹말 25중량%의 폴리머 혼합물 내에 부프레놀핀 하이드로클로라이드 10중량%를 함유한다. 단일 웨이퍼는 부프레놀핀 하이드로클로라이드 1㎎, 카보폴 6.5㎎과 녹말 2.5㎎로 본질적으로 이루어진다.

웨이퍼 내의 고농도의 약제는 웨이퍼가 구강에서 약 5 내지 10초 내에 분해되기 때문에 장기치료 초기에 환자가 즉시 통증 경감을 경험할 수 있도록 허용되고 방출된 부프레놀핀(수용성 염으로서)이 구강 점막을 통해 직접 흡수되므로 치료학적으로 유효한 혈장농도가 몇 분 내에 구현될 수 있게 된다.

경피 활성물질 흡수 기간 동안에 돌발성 통증이 발생하면, 하나 또는 그 이상의 부프레놀핀-HCl-가 함유된 웨이퍼를, 가능하면 일찍 환자의 구강 내에 적용한다(즉, 통증 강도 증가의 첫번째 신호가 지각되자마자). 구강점막을 통한 수용성 염의 신속한 흡수 때문에, 환자는 급성 상태의 통증에서 즉시 경감을 경험한다.

도 1은 n=5 건강한 지원자에게 부프레놀핀을 함유하는 TTS를 적용함으로써 결정된 중간 정도의 혈장수준을 나타낸다. 명확하게 나타난 바와 같이, 초기 12시간에 통증 환자는 충분히 치료되지 않았다: 달성된 혈장 농도는 30ng/㎖(“지연 시간”)미만이다. 12시간 후에서야, 기본치료가 혈장 정점 지속에 의해 안전하게 달성된다(부프레놀핀 농도 대략 80 내지 100 ng/㎖). 정점 지속 농도는 TTTS의 적용 후 약 96 시간까지의 기간 동안 지속된다.

돌발성 통증이 발생했을 때, 뿐만 아니라 TTS 적용 후 초기 12시간 내에, 구강용 웨이퍼의, 본 발명에 따라 제공된, 추가 투여를 함으로써, 부프레놀핀의 작 용이 일찍 개시되고 “1차 통과 효과”이 억제되며, 이로써, 돌발성 통증이 신속하고 효율적으로 경감되게 된다.

본 발명은 의약치료의 목적으로, 활성물질 투여에 의존하는 환자에게 약학적 활성물질 투여하는 방법, 특히 장기치료를 수행하기 위한 방법에 관한 것이다. 더욱이 본 발명은 이와 같은 방법에 적합한 약제 조합과, 상기 치료 방법에서 약학적 활성물질의 사용에 관한 것이다.

Claims

적어도 하나의 약학적 활성물질을, 상기 활성물질 또는 활성물질들의 투여에 의존하는 환자에게 투여하기 위한 방법으로서, 특히 장기치료를 수행하기 위하여,

(a) 소정 기간 동안 활성물질의 경피 투여를 위하여 제 1 약학적 활성물질을 함유하는 적어도 하나의 경피 치료 시스템의 적용하는 것; 및

(b) 경피 투여 초기 또는 경피 투여 기간 동안 적어도 하나의 웨이퍼를 적용하는 것으로서, 상기 웨이퍼는 동일한 활성물질 또는 상기 제 1 활성물질과 동일한 징후에 적합한 제 2 또는 추가의 활성물질들을 함유하는 것을;

포함하는 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 환자는

- 장기치료의 초기 또는 그 기간 동안에, 치료 작용의 신속 또는 가속화된 개시를 요구하거나; 또는

- 상기 장기치료 또는 기본치료 동안에 일시적으로 증가된 활성물질 요구량이 발생하는

환자인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 방법의 제 1 단계에서 상기 제 1 활성물질을 함유하는 경피 치료 시스템이 적용되고, 그것에 추가로, 동일한 활성물질 또는 동일한 징후에 적합한 제 2 또는 추가의 활성물질들을 함유하는 웨이퍼가 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 치료 시스템을 적용하는 단계가, 상기 기간 후 적어도 한번 반복되어, 상기 활성물질 경피 투여에 의한 환자의 장기치료 또는 기본투약의 효과가 연장된 기간 발휘되도록 하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 4에 있어서, 상기 활성물질을 함유하는 추가의 경피 치료 시스템이, 연장된 기간 동안, 바람직하게는 적어도 24시간 동안 장기치료 또는 기본치료를 유지하기 위하여, 규칙적인 간격, 바람직하게는 6, 12, 24, 48 또는 72시간 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 4 또는 청구항 5에 있어서, 청구항 1에서 정의된 경피 치료 시스템 이 청구항 1에서 정의된 웨이퍼와 동시에, 바람직하게는 치료 초기에 투입되는, 적어도 하나의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 투여 기간 동안 또는 상기 장기치료 동안에,

상기 활성물질 또는 동일한 징후에 적합한 또 다른 활성물질의 추가 투여가 웨이퍼 형태로 적어도 한번 수행되고,

웨이퍼에 의해 투여되는 활성물질 투여량은, 상기 경피 투여 기간 동안 또는 상기 장기치료 동안에 일시적으로 발생하는 환자의 증가된 활성물질 요구를 치료하는데 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 웨이퍼는, 경피적으로 투여되는 일일 투여량에 대하여, 0.1 내지 0.7배, 바람직하게는 0.2 내지 0.5 배에 대응되는 활성물질의 양을, 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 청구항 8 중 하나 또는 그 이상의 청구항에 있어서, 상기 활성물질(들)의 투여에 의존하는 환자는 만성 통증, 천식(asthma), 당뇨병, 심근경 색증(cardiac infarction)의 위험, 니코틴 금단증후군 및 파킨슨 병을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 질병 또는 증후군를 겪는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 청구항 9 중 하나 또는 그 이상의 청구항에 있어서, 상기 일시적으로 발생하는 증가된 활성물질 요구량은 증가된 통증 강도 또는 돌발성 통증에 의해 야기되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 10 중 하나 또는 그 이상의 청구항에 있어서, 상기 활성물질은, 또는 상기 활성물질들 중 적어도 하나는, 진통제(analgesics), 기관지약(broncholytics), 당뇨병약, 혈관확장제(vasodilators), 금단약(withdrawal agents) 및 항파킨슨병 약제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 11에 있어서, 상기 활성물질, 또는 상기 활성물질들 중 적어도 하나는, 아편유사제(opioids) 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
적어도 하나의 활성물질 함유 웨이퍼 및 적어도 하나의 경피 치료 시스템(TTS)을 포함하는 약제 조합으로서,

상기 TTS(들)는 제 1 약학적 활성물질을 함유하고,

상기 웨이퍼(들)은 동일한 제1 활성물질 또는 상기 제1 활성물질과 동일한 징후에 적합한 제 2 또는 추가의 활성물질들을 함유하는 약제 조합.
청구항 13에 있어서, 제1 활성물질은 진통제, 기관지약(broncholytics), 당뇨병약, 혈관확장제, 금단약제 및 항파킨슨병 약제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 조합.
청구항 13 또는 청구항 14에 있어서, 상기 경피 치료 시스템(들)은, 적어도 24 시간 동안, 바람직하게는 적어도 48 시간 동안, 그 내부에 함유된 활성물질의 전신(systemic), 경피 투여를 가능하게 하는 것을 특징으로 하는 약제 조합.
청구항 13 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 웨이퍼(들)은 구강 투여에 적합하고, 상기 치료작용은 웨이퍼의 경구 투여 후, 늦어도 15분, 바람 직하게는 늦어도 5분에 시작되는 것을 특징으로 하는 약제 조합.
청구항 13 내지 청구항 17의 어느 한 항에 있어서, 상기 웨이퍼(들)은 수성 매질 내에서 붕해성(disintegratable), 또는/및 점막접착성(mucoadhesive)인 것을 특징으로 하는 약제 조합.
장기치료 또는 기본치료를 달성하기 위하여 상술한 활성물질의 투여에 의존하는 환자를 치료하기 위하여,

a) 제1 약학적 활성물질을 함유하는 적어도 하나의 경피 치료 시스템(TTS); 및

b) 동일한 활성물질 또는 동일한 징후에 적합한 제 2 또는 추가의 활성물질들을 함유하는 적어도 하나의 웨이퍼;

를 포함하는 약제 조합을 제조하기 위한, 적어도 하나의 약학적 활성물질의 사용.
청구항 18에 있어서, 상기 조합은

- 장기치료의 초기 또는 그 기간 동안, 치료작용의 신속 또는 가속화된 개시 를 요구하는 환자; 또는

- 장기치료 또는 기본치료 동안에 일시적으로 증가된 활성물질 요구량이 발생하는 환자의 치료에 적합한 것을 특징으로 하는 사용.
청구항 18 또는 청구항 19에 있어서, 상기 장기치료 또는 기본투약은 상기 경피 치료 시스템(들)의 적용에 의해 이루어지고, 상기 일시적으로 증가되는 활성물질의 요구는 웨이퍼의 투여에 의해 치료되는 것을 특징으로 하는 사용.
청구항 18 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 상기 웨이퍼들의 투여는, 의약적 장기치료를 개시하거나 유지할 때 수행되고, 이에 의해 신속 또는 가속화된 작용이 개시되는 것을 특징으로 하는 사용.
청구항 18 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성물질(들)의 투여에 의존하는 환자는 만성 통증, 천식, 당뇨병, 심근경색증의 위험, 니코틴 금단증후군 및 파킨슨 병을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 질병 또는 증후군을 겪는 것을 특징으로 하는 사용.
청구항 18 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성물질, 또는 상기 활성물질들의 적어도 하나는, 진통제, 기관지약(broncholytic), 당뇨병약, 혈관확장제, 금단약제 및 항파킨슨병 약제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.