KR20050016985A - 조합 치료법 및 이 치료법을 수행하기 위한 수단 - Google Patents

Abstract

본 발명은 경피 투여 시스템(TTS) 치료법에서 관찰되는 지체 시간을 단축시키게 하는, 환자에게 약학적 제제의 기본적인 공급을 제공하기 위해 TTS의 영구 투여와 스프레이에 의한 동일한 약학적 제제의 초기 투여를 포함하는 조합 치료법을 개시하고 있다. 또한, 본 발명의 조합 치료법을 위한 TTS 및 스프레이를 포함하는 세트를 개시하고 있다.

Description

조합 치료법 및 이 치료법을 수행하기 위한 수단{COMBINATION THERAPY AND MEANS FOR CARRYING OUT SAID THERAPY}

본 발명은 약물 투여에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 TTS에 의한 치료와 에어로졸(스프레이, 계량 에어로졸, 약학적 계량 에어로졸)에 의한 동시 치료로 이루어진 조합 치료법에 관한 것으로, 이때 상기 약제의 작용은 약간의 시간 지연 없이 또는 약간의 시간 지연만을 갖고 개시된다. 상기 조합은 특히 심한 통증 또는 만성 통증의 치료에 유리하고, 약물(이 경우에는 진통제)의 급속한 투여가 필요한 "급진전 통증(breakthrough pain)"이 일어날 수 있는 기본적인 치료시에도 유리하다. 따라서, 상기 조합 치료법은 환자에게로의 약학적 활성 화합물의 기본적인 공급을 위한 경피 치료 시스템(TTS)의 연속 투여 및 에어로졸에 의한 상기 동일한 약학적 활성 화합물의 초기 투여를 포함한다. 이 수단에 의해, TTS로 치료하는 경우 관찰되었던 지체-시간을 단축시킬 수 있다. 또한, 이러한 조합 치료법을 위한 TTS 및 에어로졸을 포함하는 세트가 개시되어 있다.

약물(약학적 활성 화합물)의 경피 투여가 갖고 있는 확실하게 큰 잇점이 직면하고 있는 단점은 종종 스킨에 의해 흡수될 수 있는 약물의 정성 및 정량적 제한 뿐만 아니라 스킨에 의한 흡수가 긴 시간 지연을 갖고 개시된다는 사실이다. 스킨은 흡수 기관이 아니라 약물일 수도 있는 이물질이 신체로 침투하는 것을 방지하는 목적을 갖는 것임을 당해 기술분야의 숙련자는 알고 있다. 이러한 사실은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있기 때문에, "지체-시간"이라는 아이디어도 만들어내었다. 이는 경피적으로 투여가능한 약제, 예를 들어 경피 치료 시스템(TTS)의 제 1 투여와 측정가능한 플라스마 농도의 제 1 발생 또는 약제의 예측되는 생리적 작용의 제 1 발생 사이의 시간을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 지체 시간은 약물이 연속 사용을 위해 장시간, 즉 비교적 긴 시간의 기간에 걸쳐 투여되는 경우 뿐만 아니라 약물의 작용이 약제의 제 1 투여 후 가능한 즉시 개시되어야 함이 동시에 요구되는 경우, 예를 들어 중추 활성 진통제가 투여되는 경우에 특히 중요하다. 일반적으로, 불리한 지체-시간은, 처음에 TTS를 투여하는 경우나 급진전 통증의 경우에 활성 화합물을 신속하게 방출시킬 수 있는 약제, 예를 들어 경구 용액 또는 정맥내 주사를 추가 투여하여 피하거나 줄일 수 있다. 그러나, 이러한 조합된 투여는 문제의 소지가 있는데, 정맥내 주사는 의사에 의해 강제로 수행되어야 하기 때문이다. TTS의 동시 투여와 조합된 정제의 투여도 도움이 되지 않는데, 아편제의 경구 흡수도 지연된 후에만 개시되기 때문이다. 대안책으로 용액의 투여가 있을 수 있지만, 여기에서는 환자에게 투여량이 맡겨지는 것이 불리한데, 아편제의 경우에 문제가 되기 때문이다(아편제의 중독 가능성).

따라서, 진피 또는 경피 투여에 의한 치료법의 개발을 시작함과 동시에, 초음파를 사용하거나 열 현상에 의한 치료에 의해 급진전 통증을 치료하는 방법을 모색하였다. 이러한 방법은 간단하지 않은 단점을 갖고 있다. 따라서, 이들은 실제로 호평을 얻지 못하였는데, 지금까지는 초음파 보조 TTS나 가열 소자가 장착된 TTS가 없었기 때문이다.

약물의 흡수율을 증가시키기 위한 다른 방법은 레이저 치료나 접착성 스트립에의 반복적인 붙임 및 벗김 또는 "스트립핑"에 의해 피부각질층을 제거하는 것으로 이루어진다. 이러한 두가지 치료 방법은 또한 확실히 지체-시간을 단축시켰지만 이 방법으로는 인체로의 약물의 목적하는 침투 뿐만 아니라 약제의 다른 성분 및 미생물(예: 세균, 곰팡이 포자 등)의 목적하지 않은 침투를 용이하게 하는 단점이 있다. 상기 방법은 또한 스킨을 "스트립"하기 위해 TTS를 제거해야 하는 단점을 갖는다. 그러나, TTS의 접착력에 의존하는 스킨의 최외층도 또한 제거되기 때문에 TTS의 박리가 접착력의 손실을 가져온다는 사실은 숙련자들 사이에 공지되어 있다.

진피 흡수율을 개선시키는 추가의 방법은 전류를 사용하는 것이다. 종래 기술분야의 개업의에게도 공지되어 있는, 이온삽투요법이란 용어로 공지된 이 방법은 통증없이 사용될 수 없다. "가시가 있는 패치(prickly patch)"도 마찬가지로 통증없이 사용될 수 없다. 이러한 형태의 진피 약제는 스킨을 침투하는 바늘에 의해 신체에 고정된다. 활성 화합물의 방출은 바늘을 통해 일어나고, 상기 바늘은 동시에 고정 보조 기구로서 작용한다. 본원에서는 진피 또는 경피 투여에 대해 단어의 전형적인 의미로서 더 이상 논의될 수 없지만 약물의 피하 주사에 대해서는 그의 모든 공지된 단점(살균 바늘의 필요성, 지연된 방출 없음, 등)과 함께 논의될 수 있음이 자명하다.

첫번째로 관심있는 대안책으로는 "음성영동법" 또는 "음파영동법(sonophoresis)"이 있다. 이들은 초음파에 의해 약물을 리빙 스킨에서 피하 조직으로 채널링하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 정형외과학 및 스포츠 의학에 관한 수많은 상이한 연구 이외에, 일상적인 치료 용도는 공지되어 있지 않다.

따라서, 본 발명의 목적은 연속 사용을 위해, 즉 약물이 비교적 긴 시간의 기간에 걸쳐 환자에게 투여될 수 있고, 제 1 투여 후 가능한 즉시 작용이 동시에 개시될 수 있는 치료 방법 및 이 방법을 수행하기 위한 수단을 제공하는 것이다. 한편, 지체-시간은 최소화되어야 한다. 또한, 연속 사용 동안에 발생하고 증가된 약학적 필요성에 의해 특징지워지는 시간 기간에 있어서 약물의 추가 투여가 최소한의 지체-시간을 야기해야 한다.

상기 목적은 제 1 약물을 포함한 경피 치료 시스템(TTS)과 TTS에서와 동일한 약물이나 동일한 징후에 적어도 적합한 제 2 약물을 함유한 스프레이(에어로졸)의 동시 투여를 포함하는 방법에 의해 본 발명에 따라 달성된다. 계속해서 TTS는 연속 사용을 위해(기본적인 필요를 보상하기 위해) 약물이 비교적 긴 시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있지만, 에어로졸은 치료 시작에 일단 덩어리 투여를 위해 이용되고 선택적으로는 추가로 연속 사용 동안에 발생하고 증가된 약물 필요성에 의해 특징지워지는 시간 기간에도 이용된다.

상기 방법의 특정 실시태양에서, 이는 통증의 치료를 위해 사용된다. 이러한 통증은 만성 및/또는 급성 상태의 통증일 수 있다.

이하에서는 사용된 기술적 용어를 보다 상세히 설명할 것이다. 약제란 용어는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 이는 인간 의학용 또는 수의학용 물질 또는 물질의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다. 이들은 약학적 활성 화합물(들) 및 이러한 활성 화합물을 약학적으로 이용가능하게 만드는 추가의 전형적인 성분으로 구성되어 있다. 본 발명에 따라 이용될 수 있는 약학적 활성 화합물은 경피 투여될 수 있는 것들이고, 이는 또한 입, 폐 또는 코점막의 점액을 통해 급속히 흡수되는 것들로 예측될 수 있다. 이를 위한 필요조건은 활성 화합물, 바람직하게는 아편유사제가 매우 활성일 것, 즉 1일 투여량이 밀리그램 범위이고, 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 용이하게 수용성(바람직하게는 10% 초과)일 것이다.

본 발명의 의미내에서 진통제란, 치료시 투여에 의해 통증의 감각이 줄어들거나 억제되는 약물을 의도한다. 이들은 특히 중추신경계에 작용하는 강한 활성 진통제, 즉 "아편유사제"를 포함한다. 이러한 약학적 활성 화합물 그룹은 특히 모르핀, 헤로인 및 모르핀의 추가의 유도체, 다이하이드로모로핀 유도체, 예를 들어 하이드로모르폰, 옥시코돈, 모르피난 유도체, 예를 들어 레보르파놀, 뷰프레노르핀, 페티딘 그룹의 진통제, 예를 들어 페티딘, 케토베미돈, 케타돈 및 유도체, 예를 들어 레보메타돈, 덱스트로모라마이트, 펜타닐 및 이의 유도체, 벤조모르판 유도체, 예를 들어 펜타조진 및 페닐아미노사이클로헥시닐 유도체, 예를 들어 틸리딘을 포함한다.

본 발명의 실제 용도는 진통제의 투여용으로 특히 중요함이 자명한데, 급성 상태의 통증에서는 약제의 작용이 개시될 때까지 환자가 지체-시간의 마지막을 기다린다는 것이 터무리없기 때문이다. 이러한 경우, 가능한 허용가능한 지체-시간은 몇분 이내의 시간 기간이다.

경피 치료를 위한 본 발명에 따른 장치는 낮은 스킨 침투율을 갖는 제 1 활성 화합물을 포함하는 경피 치료 시스템(TTS), 및 바람직하게는 용이한 수용성 염의 형태로 동일한 징후에 적어도 적합한 임의의 또다른 활성 화합물이나 상기 제 1 활성 화합물을 함유한 스프레이(에어로졸)를 포함한다. 상기 장치는 바람직하게는 하나 이상의 TTS 및 하나 이상의 에어로졸을 함유한 세트로서 존재한다. 다른 실시태양에서, TTS는 층 형태의 구조를 갖고, 감압 접착 접착제의 층, 다공성 층 또는 하이드로겔 층을 함유할 수 있다. 낮은 스킨 침투율을 갖는 약학적 활성 화합물로서 상기 장치는 진통제를 함유할 수 있다.

에어로졸은 본 발명을 제한하지 않으면서 경구 투여용 스프레이 또는 코 스프레이일 수 있다. 임의로 사용된 다른 활성 화합물은 진통제, 예를 들어 다른 아편유사제의 경우에 약리학적으로 동등한 약제일 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. DE 39 39 376에 기재된 바와 같이 뷰프레노르핀을 함유한 TTS는 통증이 있는 환자에게 투여된다. 동시에, 상기 환자는 뷰프레노르핀 탈트레이트의 10% 수용액 및 증점제(콜리돈)을 함유한 코 또는 경구 투여용 스프레이를 받고 있다. 스프레이 중 약물의 고농도는 수용성 염의 신속한 흡수의 결과로서 환자가 급진전 통증의 경우에 하나 이상의 계량된 퍼프의 인두 또는 코로의 투여에 의해 급성 상태의 통증의 즉시 완화를 경험할 수 있게 한다.

Claims (10)

1. 비교적 긴 시간의 기간에 걸쳐 약학적 활성 화합물의 투여에 의존하는 환자에게 상기 활성 화합물을 투여하는 방법으로서,

   a) 비교적 긴 시간의 기간의 초기에 상기 활성 화합물을 포함하는 경피 투여 시스템(TTS)을 투여하고,

   b) 에어로졸의 형태로 한번에 상기 활성 화합물이나 동일한 징후에 적합한 다른 활성 화합물을 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서,

   비교적 긴 시간의 기간 동안에 추가의 경피 치료 시스템이 활성 화합물의 기본적인 공급을 유지하도록 규칙적인 간격으로 투여되는 방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   비교적 긴 시간의 기간 동안에 환자의 활성 화합물에 대한 증가된 필요성에 의해 1번 이상의 구간이 생기고, 이 1번 이상의 구간 동안에 덩어리 투여로서 에어로졸의 형태로 상기 활성 화합물이나 동일한 직후에 적합한 다른 활성 화합물의 1번 이상의 추가 투여가 실시되는 방법.
4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,

   비교적 긴 시간의 기간에 걸쳐 활성 화합물의 투여에 의존하는 환자가 통증, 천식, 당뇨병, 심근경색의 위험, 과다 니코틴 중독 또는 파킨슨(Parkinson) 병의 증상을 앓고 있는 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,

   활성 화합물이 진통제, 기관지약(broncholytic), 당뇨병약, 혈관확장제, 과다 중독증에 사용되는 약품 또는 파킨슨병약인 방법.
6. 제 1 활성 화합물을 함유한 경피 치료 시스템(TTS), 및 제 1 활성 화합물 또는 동일한 징후에 적합한 다른 활성 화합물을 함유한 에어로졸을 포함하는 세트.
7. 제 7 항에 있어서,

   제 1 활성 화합물이 진통제, 기관지약, 당뇨병약, 혈관확장제, 과다 중독증에 사용되는 약품 및 파킨슨병약을 포함하는 군중에서 선택되는 세트.
8. 비교적 긴 시간의 기간에 걸쳐 약학적 활성 화합물의 투여에 의존하는 환자를 치료하기 위한, a) 상기 활성 화합물을 포함하는 하나 이상의 경피 투여 시스템(TTS), 및 b) 상기와 동일한 활성 화합물이나 동일한 징후에 적합한 다른 활성 화합물을 함유한 하나 이상의 에어로졸로 구성되는 세트를 제조하는데 있어서의 약학적 활성 화합물의 용도로서,

   이때, 상기 경피 치료 시스템(TTS)과 상기 활성 화합물 또는 동일한 징후에 적합한 다른 활성 화합물이 동시에 에어로졸의 형태로 비교적 긴 시간의 기간의 초기에 투여되는 용도.
9. 제 8 항에 있어서,

   비교적 긴 시간의 기간에 걸쳐 활성 화합물의 투여에 의존하는 환자가 통증, 천식, 당뇨병, 심근경색의 위험, 과다 니코틴 중독 또는 파킨슨병의 증상을 앓고 있는 용도.
10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,

    활성 화합물이 진통제, 기관지약, 당뇨병약, 혈관확장제, 과다 중독증에 사용되는 약품 또는 파킨슨병약인 용도.